龔 瑜，牛 剛，鄭芝欣，李 敏，王耿澤，宋 展*

(南陽市中心醫(yī)院 1 藥學(xué)部，2 普通外科，南陽 473000)

胃癌起病較為隱匿，早期胃癌患者因缺乏特異性臨床癥狀而難以被及時發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患者確診時已經(jīng)處于中晚期階段而失去最佳手術(shù)時機，預(yù)后往往較差[1]。研究顯示[2-3]，早期胃癌患者及時治療后5年生存率超過90%，而中晚期胃癌患者5年生存率不超過30%?；熓侵型砥谖赴┑氖走x治療方案，但化療藥物除了能顯著抑制腫瘤細胞生長外，也會產(chǎn)生一系列毒副作用，影響整體臨床療效[4]。因此，提高胃癌患者對化療藥物的耐受性并降低治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率已經(jīng)成為臨床亟需解決的問題。復(fù)方天仙膠囊是以天花粉為主要成份的復(fù)方中藥制劑。本研究采用復(fù)方天仙膠囊聯(lián)合FOLFOX4雙周標準化療方案治療中晚期胃癌患者，并取得良好效果?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月～2019年6月于本院首次住院治療的98例中晚期胃癌患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法將其分為對照組和觀察組，各49例。兩組患者性別、年齡、病例類型、分期和分化程度等一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過(倫理批號：YXLL2017-0515)，入組患者均知曉本研究內(nèi)容，并自愿簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較 n=49

納入標準：① 符合《胃癌診療規(guī)范(2011年版)》中有關(guān)中晚期胃癌診斷標準者[5]。② TNM分期Ⅲ～Ⅳ期，卡氏功能狀態(tài)評分(Karnofsky functional status score，KPS)>60分者。③ 無化療禁忌癥且對本研究所用藥品無過敏史者。④ 基本信息如性別、年齡、胃鏡和(或)超聲胃鏡檢查結(jié)果(病變起源層次、部位、范圍等)等信息完整者。

排除標準：① 存在嚴重肝腎功能不全等化療禁忌癥者。② 合并自身免疫性疾病或精神類疾病者。③ 預(yù)計存活期不足3個月者。④ 中途退出者。

1.2 治療方法

對照組采用FOLFOX4雙周標準化療方案進行治療。第1天，注射用奧沙利鉑(江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，國藥準字H20064296，規(guī)格50 mg)85 mg/m2，靜脈滴注2 h。第1天和第2天，亞葉酸鈣注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20000584，規(guī)格10 ml∶0.1 g)200 mg/m2，靜脈滴注2 h；同時予以氟尿嘧啶注射液(亞寶藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20057995，規(guī)格10 ml∶0.25 g)400 mg/m2，靜脈推注。第1天和第2天，采用佳士比1200微量注射泵(濟南千司生物技術(shù)有限公司)泵入氟尿嘧啶注射液600 mg/m2，持續(xù)22 h。每2周1次。觀察組在對照組基礎(chǔ)上口服復(fù)方天仙膠囊(通化華夏藥業(yè)有限責任公司，國藥準字Z10880008，規(guī)格0.25 g/袋)，2粒/次，tid。2周為1個療程，兩組均連續(xù)治療2個療程。

1.3 觀察指標

1.3.1主要療效

根據(jù)世界衛(wèi)生組織推薦的實體瘤療效評價標準評估臨床療效，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定和進展[6]。完全緩解：病變完全消失，維持時間超過4周；部分緩解：腫瘤病灶縮小50%以上，無新病灶出現(xiàn)，維持時間超過4周；穩(wěn)定：腫瘤病灶縮小小于50%，或增大小于25%，無新病灶出現(xiàn)；進展：腫瘤病灶增大25%以上或出現(xiàn)新病灶。總有效率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3.2次要療效

生活質(zhì)量評定[7]：采用KPS評分標準評估胃癌患者治療后的生活質(zhì)量，治療后KPS評分提高10分以上、提高或減少小于10分、減少10分以上分別定義為改善、穩(wěn)定、下降。KPS量表評價由本院同一位醫(yī)師進行評估。

疼痛程度評分：采用視覺模擬評分法(visual analogue scale,VAS)評估患者治療前和治療后的疼痛程度，VAS分值為0～10分，分數(shù)越高表明疼痛越明顯。VAS量表評價由本院同一位醫(yī)師進行評估。

血清炎癥指標：于空腹抽取兩組患者治療前和治療后外周靜脈血5 ml，離心后保存血清備用。采用酶聯(lián)免疫吸附(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)試劑盒檢測兩組患者血清中白介素-6(interleukin-6，IL-6)、白介素-17(interleukin-17，IL-17)、白介素-33(interleukin-33，IL-33)表達水平，操作步驟均嚴格按照試劑盒中的說明書進行。

1.3.3不良反應(yīng)

比較兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，如骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)毒性、肝腎功能損傷、口腔黏膜炎等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組總有效率(57.14%)高于對照組(32.65%)，有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較 n=49，n(%)

2.2 生活質(zhì)量評定和疼痛程度評分

觀察組生活質(zhì)量改善率(69.39%)高于對照組(44.90%,P<0.05)。治療前，兩組疼痛程度VAS評分比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；治療后，兩組疼痛程度VAS評分低于治療前，且觀察組低于對照組，有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。見表3。

表3 兩組KPS評分和VAS評分比較 n=49

2.3 血清IL-6、IL-17、IL-33表達水平

治療前，兩組血清IL-6、IL-17、IL-33表達水平比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；治療后，兩組血清IL-6、IL-17、IL-33表達水平低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組IL-6、IL-17、IL-33表達水平比較

2.4 不良反應(yīng)

治療期間，兩組肝腎功能損傷、周圍神經(jīng)毒性及口腔黏膜炎等不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；觀察組惡心嘔吐和骨髓抑制發(fā)生率低于對照組,有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較 n=49，n(%)

3 討論

胃癌是源于胃黏膜上皮的一種消化道惡性腫瘤，手術(shù)切除對中晚期胃癌患者效果欠佳，多藥聯(lián)合化療是治療中晚期胃癌的首選治療手段。與生物制劑不同，普通化療藥物常常因缺乏靶向性，對正常細胞和組織亦會造成損傷，常見的不良反應(yīng)如胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、周圍神經(jīng)炎等嚴重降低了患者的治療依從性和生活質(zhì)量，影響預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)[8-9]，采用中藥制劑輔助化療藥物治療胃癌，能增加化療藥物的臨床療效，并降低化療藥物引起的不良反應(yīng)。

復(fù)方天仙膠囊由多味中藥聯(lián)合制成，中藥成份以天花粉、威靈仙、白花蛇舌草、人工牛黃等為主，具有清熱解毒、活血化瘀、散結(jié)止痛等功效，對胃癌具有一定的療效[10]。鄧心燕等[11]研究顯示，復(fù)方天仙膠囊的抗癌機制可能與其主要成份天花粉能活化細胞ERK信號通路、提高磷酸化ERK表達水平、誘導(dǎo)胃癌細胞SGC7901凋亡有關(guān)，且天花粉濃度與SGC7901細胞凋亡率呈現(xiàn)一定的濃度依賴性。張曙等[12]研究顯示，天花粉可能通過下調(diào)凋亡相關(guān)基因Bcl-2的表達從而誘導(dǎo)胃癌細胞凋亡。研究顯示[9]，復(fù)方天仙膠囊輔助治療中晚期胃癌，能使臨床療效提高30%左右。本研究中，與單獨采用FOLFOX4雙周標準化療方案相比，復(fù)方天仙膠囊輔助治療后臨床療效提高，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，均有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。提示采用復(fù)方天仙膠囊輔助治療中晚期胃癌，能提高化療藥物的臨床療效，并降低化療藥物引起的不良反應(yīng)，有效性和安全性均得到提高。進一步采用KPS評分和VAS評分系統(tǒng)分析兩組患者的生活質(zhì)量和疼痛程度發(fā)現(xiàn)，復(fù)方天仙膠囊輔助治療后，KPS評分提高10分以上的比例增加，大多數(shù)患者生活質(zhì)量獲得較大改善。癌痛是影響生活質(zhì)量的重要因素。本研究中，復(fù)方天仙膠囊輔助治療中晚期胃癌，能降低癌癥相關(guān)性疼痛，可能與其主要成份威靈仙有關(guān)。威靈仙具有通經(jīng)絡(luò)、止痹痛之功效[13]。

胃癌發(fā)病機制涉及多方面，是遺傳、環(huán)境、免疫等多方因素所致[14]。研究發(fā)現(xiàn)[15]，免疫炎癥反應(yīng)在胃癌的發(fā)病機制中起到了重要作用。IL-6、IL-17和IL-33是與胃癌病情進展和(或)不良預(yù)后顯著相關(guān)的炎癥因子。周長宏等[16]研究顯示，胃癌患者血清IL-6和IL-17表達水平顯著升高，IL-6和IL-17表達水平與胃癌腫瘤的大小有關(guān)。血清IL-6高表達是胃癌患者不良預(yù)后的一項危險因素[17]。夏兵祥等[18]采用聚合酶鏈式反應(yīng)(PCR)檢測胃癌胃黏膜組織發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中IL-33 mRNA表達水平較高，且IL-33 mRNA水平與腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移等有關(guān)。本研究中，兩組患者治療后血清IL-6、IL-17和IL-33表達水平低于治療前，且復(fù)方天仙膠囊輔助治療后，血清IL-6、IL-17和IL-33表達水平降低更明顯。提示復(fù)方天仙膠囊輔助治療中晚期胃癌的機制可能與抑制機體炎癥因子釋放有關(guān)。

綜上所述，復(fù)方天仙膠囊聯(lián)合FOLFOX4雙周標準化療方案治療中晚期胃癌，能提高臨床療效和患者生活質(zhì)量，降低疼痛程度和血清炎癥因子水平，且安全性較高，值得臨床推廣使用。