單玉潔 楊天宇 王星涵 呂雅蕾

患者女性，45 歲。主因無痛性肉眼血尿7 天就診于外院。體檢：腹部查體未見陽性體征。超聲檢查：膀胱頂部病變。盆腔CT 示：膀胱頂部病變伴鈣化，膀胱上緣有2.5 cm×2.6 cm×4.4 cm 的囊實性密度影（圖1）。2016年9月患者在全麻下行臍尿管癌根治切除術，術后病理為臍尿管腺癌（圖2）。經上級醫(yī)院會診病理診斷為：臍尿管中分化腺癌ⅢA 期根治術后。術后患者于河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院收治入院，給予FP 方案輔助化療3 個周期，之后自行停止治療。2018年8月胸腹CT 示：雙肺轉移，最大直徑1.0 cm，盆腔復發(fā)，子宮左后方囊性占位，大小10.4 cm×8.5 cm，盆腔多發(fā)淋巴結轉移（圖3）。一線治療：XELOX+貝伐單抗治療6 個周期，卡培他濱+貝伐單抗維持治療8 個周期。胸腹CT 示：盆腔囊實性腫物增大，最大直徑9.96 cm（圖4）?；颊呋驒z測結果提示：TP53 突變（突變豐度66.47%），TMB（mutations/mb）為6.976 74。二線治療：奧拉帕利+瑞戈菲尼。2019年9月胸腹CT 示：盆腔內腫物再次復發(fā)，最大直徑為16 cm（圖5）。2019年10月行盆腔腫物姑息切除術，術后病理顯示（雙側盆腔）黏液性囊腺癌，符合臍尿管癌復發(fā)及轉移。免疫組織化學法及FISH 檢測示：HER-2 陽性（擴增）。三線治療：曲妥珠單抗+吡咯替尼治療。2020年4月患者出現(xiàn)肉眼血尿，膀胱鏡檢查顯示，膀胱內可見2 cm×2 cm 菜花狀腫物。2020年4月行腹腔鏡膀胱部分切除+左側盆腔腫物姑息切除術。術后病理示：符合臍尿管腺癌復發(fā)（黏液腺癌）。免疫組織化學法檢測示：HER-2（++），MLH1（-），MSH2（+），MSH6（+），PMS2（-），CK20（+），CK7（灶性+），P53（90%，+），CR（-），Calvetinin（-），CDX-2（弱+），PAX-8（-），Ki-67（40%，+）。術后基因檢測：TP53 基因突變（突變豐度71.88%），TMB 為4.666 7。患者術后病理為dMMR 型，安羅替尼+特瑞普利單抗四線治療至2021年2月。2020年10月胸腹CT 示：臍后膀胱間殘留結節(jié)縮小，右肺結節(jié)消失（圖6）。最佳療效評價為部分緩解（partial response，PR），無進展生存期（progression-free survival，PFS）為8 個月。

圖1 首診盆腔CT

圖2 第1 次手術病理

圖3 第1 次復發(fā)轉移CT

圖4 二線治療前CT

圖5 第2 次手術前CT

圖6 四線治療后CT

小結臍尿管癌屬于罕見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，具有預后差、易復發(fā)和轉移、中位生存46～62 個月的特點。本例患者術后近2年盆腔腫物復發(fā)，目前對于臍尿管癌化療方案無統(tǒng)一標準，靶向治療研究較少，由于臍尿管癌與結直腸癌和尿路上皮癌相似，小樣本研究顯示，可使用貝伐單抗、西妥昔單抗或帕尼單抗[1-2]靶向治療。也有研究表明臍尿管腺癌與結直腸癌具有相同的分子特征，如KRAS 突變，部分病例BRAF 突變[3-4]。因此建議此類患者可行基因檢測指導精準治療。本例患者基因檢測提示TP53 突變，TMB突變負荷＞5。對于TP53 突變，臨床前研究已報道P53 功能缺失，可抑制檢查點激酶1（Chk1）和Wee1等DNA 損傷檢查點，從而增強導致DNA 損傷藥物的活性[5-6]。因此，給予患者二線奧拉帕利聯(lián)合瑞戈非尼治療是臨床治療新的嘗試。本例患者因盆腔內腫物再次增大，行二次盆腔腫物姑息性減瘤術，并且獲得術后病理。第1 次姑息術后檢測到HER2 基因擴增，給予患者雙靶的抗HER2 治療[7]。第2 次姑息術后免疫組織化學法檢測提示為dMMR 型。近年來免疫檢查點抑制劑使高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定的患者獲益明顯[8-9]。因此，在四線治療給予患者小分子TKI 藥物安羅替尼聯(lián)合特瑞普利單抗免疫治療，并使患者PFS獲益時間最長，這也是本例治療方式為臍尿管癌治療提供的新思路。