易海寧 李耀才 廣東省茂名市人民醫(yī)院感染科 525000

新型冠狀病毒肺炎是一種由新型冠狀病毒引起的急性呼吸道傳染性疾病，2020年2月11日世界衛(wèi)生組織(WHO)將2019新型冠狀病毒肺炎(簡稱新冠肺炎)正式命名為COVID-19。其傳播力強(qiáng)，潛伏期長，部分患者出現(xiàn)病毒核酸較長時間難以轉(zhuǎn)陰的情況。本文回顧性分析1例核酸轉(zhuǎn)陰困難的新型冠狀病毒肺炎患者的發(fā)病、進(jìn)展、治療、結(jié)局等過程，分析并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，以期為醫(yī)護(hù)人員提供新型冠狀病毒肺炎病毒核酸持續(xù)陽性個例的全貌，提高對該疾病的認(rèn)識。

1 病例資料

1.1 一般資料 患者男性，40歲，于2020年1月22日開始出現(xiàn)咳嗽，陣發(fā)性單聲干咳為主，伴有鼻塞、流涕，無發(fā)熱、畏寒，無惡心、嘔吐，無胸悶、氣促，無肌肉酸痛，無腹痛、腹瀉，無尿頻、尿急、尿痛，起初未重視及診治。2020年1月26日晚開始出現(xiàn)發(fā)熱，體溫37.4℃，偶有干咳，遂到我市某院發(fā)熱門診就診，查胸部CT示“雙肺中葉感染性病變”，血常規(guī)示白細(xì)胞4.9×109/L，淋巴細(xì)胞0.95×109/L。按《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第四版)》[1]所示，符合新型冠狀病毒感染疑似病例，醫(yī)院進(jìn)一步采集咽拭子行病毒核酸RT-PCR檢測，結(jié)果呈陽性，擬確診病例于1月28日轉(zhuǎn)送至我市定點救治醫(yī)院進(jìn)一步治療。

體格檢查：T:37.0℃，P:88次/min，R:23次/min，BP:125/68mmHg(1mmHg=0.133kPa)，SpO2:97%，神志清，口唇無發(fā)紺，雙肺呼吸音稍粗，可聞及少量濕啰音。心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音，腹平軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及，墨菲氏征(-)，移動性濁音(-)，腸鳴音5次/min，雙下肢無浮腫。

1.2 輔助檢查 患者于2020年1月28日入院當(dāng)天檢查血常規(guī)示白細(xì)胞(WBC)5.35×109/L，尚屬于正常范圍，淋巴細(xì)胞絕對值(LYM)0.82×109/L，淋巴細(xì)胞絕對值處于臨界值。C反應(yīng)蛋白(CRP)23.05mg/L，數(shù)值稍高并符合病毒性感染表現(xiàn)。凝血功能提示纖維蛋白原輕度升高，咽拭子新型冠狀病毒核酸RT-PCR檢測為陽性，其他檢查未見異常。患者住院1個月期間白細(xì)胞及淋巴細(xì)胞一直處在正常范圍。CRP在2月12日出現(xiàn)明顯升高，考慮合并細(xì)菌感染，加強(qiáng)抗感染治療后2月14日復(fù)查明顯下降，之后CRP逐漸恢復(fù)至正常范圍，降鈣素原一直不高?？偰懠t素從2月12日開始出現(xiàn)輕度異常，血小板計數(shù)偶有升高。轉(zhuǎn)氨酶于2月19日出現(xiàn)升高異常，經(jīng)加強(qiáng)護(hù)肝治療后復(fù)查有所下降。咽拭子新冠病毒核酸檢查從1月28日入院至2月20日一直未能持續(xù)轉(zhuǎn)陰，2月21日始患者咽拭子病毒核酸連續(xù)5d結(jié)果陰性，同時肛拭子卻持續(xù)陽性，2月26日復(fù)查上呼吸道病毒核酸，由咽拭子改鼻拭子行病毒核酸檢測，結(jié)果仍呈陽性。如表1所示，高分辨胸部CT顯示左肺、右下肺新型冠狀病毒肺炎改變。住院期間定期復(fù)查，病灶有較明顯吸收。

1.3 診治結(jié)果 經(jīng)過我市新型冠狀病毒肺炎救治專家組小組討論，患者有起病14d內(nèi)在疫區(qū)武漢居住的流行病學(xué)史，有發(fā)熱、白細(xì)胞正常、肺部CT呈雙肺多發(fā)斑片狀，肺間質(zhì)感染性病變，集中于肺外帶，呈磨玻璃樣改變，部分有實變傾向(表1)，咽拭子新型冠狀病毒核酸RT-PCR檢測為陽性，診斷新型冠狀病毒肺炎明確。根據(jù)臨床表現(xiàn)及實驗室檢查，初步考慮為普通型。入院之初，給予試用α-2b干擾素霧化吸入(500萬U/次，加入滅菌注射用水 2ml，2次/d)；洛匹那韋(200mg/粒)或利托那韋(50mg/粒)2粒/次，2次/d；鹽酸莫西沙星片(0.4g/片)1片/次，1次/d；由于不排除合并流感病毒感染，聯(lián)用磷酸奧司他韋膠囊(75mg/粒)1粒/次，2次/d；同時還配合高流量氧療，止咳祛痰及中醫(yī)辨證施治等治療。2月2日，考慮患者無明顯流感樣癥狀，磷酸奧司他韋膠囊予停用。2月5日，因患者訴有惡心癥狀，考慮到洛匹那韋/利托那韋治療不超10d，遂停用；2月6日，復(fù)查患者咽拭子病毒核酸PCR仍呈陽性，抗病毒方案效果欠佳，遂改換為使用鹽酸阿比多爾片(0.1g/片)2片/次，3次/d，聯(lián)合利巴韋林片(0.1g/片)4片/次，3次/d繼續(xù)抗病毒治療。2月12日，患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，37.3℃，咳嗽加重，復(fù)查炎癥指標(biāo)WBC正常，CRP：98.19mg/L，考慮合并細(xì)菌感染，停用口服鹽酸莫西沙星片，改為靜脈滴注頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(1.5g/支)2支/次，1次/8h，聯(lián)合口服利奈唑胺片(600mg/片)1片，1次/12h，加強(qiáng)抗感染治療。2月14日，復(fù)查炎癥指標(biāo)WBC正常，CRP：14.69mg/L，較前日有明顯下降，未再發(fā)熱，咳嗽癥狀好轉(zhuǎn)，病灶繼續(xù)吸收(表1)。2月14日復(fù)查咽拭子核酸仍呈陽性，加用人免疫球蛋白調(diào)節(jié)免疫治療(2.5g/支)2支/次，1次/d，連用5d。2月19日，考慮α-2b干擾素霧化吸入、利巴韋林及阿比多爾片抗病毒療程足夠長，同時復(fù)查肝功能出現(xiàn)異常，轉(zhuǎn)氨酶升高，為避免副作用，遂停用，并給予靜滴異甘草酸鎂(10ml∶50mg/支)2支/次，1次/d及還原型谷胱甘肽注射液(0.9g/支)3支/次，1次/d加強(qiáng)護(hù)肝治療。此時肛拭子病毒核酸檢測仍呈陽性，考慮免疫功能不足，給予注射液胸腺法新調(diào)節(jié)免疫治療(1.6mg/支)1支/次，1次/d。2月21日復(fù)查胸部CT示雙肺病灶繼續(xù)吸收，較入院時吸收超過50%，患者癥狀改善，遂停用抗生素治療。截至2月21日患者肺部病灶大部分吸收(見表1)，2月28日癥狀已基本消失，但患者咽拭子病毒核酸轉(zhuǎn)陰5d期間肛拭子病毒核酸持續(xù)陽性，盡管國家出院標(biāo)準(zhǔn)沒有包含肛拭子核酸陽性的情況，但作為內(nèi)部共識，亦謹(jǐn)慎地延長觀察時間。在2月26—28日期間，患者上呼吸道病毒核酸檢測標(biāo)本改為鼻拭子采樣后結(jié)果仍呈陽性。此時患者病毒核酸持續(xù)陽性時間超過30d，抗病毒療程已足，肺部病灶吸收，后期治療策略重點轉(zhuǎn)變?yōu)橹形麽t(yī)結(jié)合繼續(xù)行免疫調(diào)節(jié)治療，患者于3月1日和3月3日鼻拭子病毒核酸檢測持續(xù)呈陰性，經(jīng)專家組成員討論認(rèn)定，達(dá)到臨床治愈的出院標(biāo)準(zhǔn)。

表1 患者肺部影像學(xué)表現(xiàn)及演變過程

2 討論

該患者為新型冠狀病毒肺炎普通型確診病例，入院施行綜合治療后，其臨床癥狀及體征逐漸消失，肺部CT顯示病灶消退，但患者病毒核酸檢測持續(xù)陽性，2月21日咽拭子病毒核酸檢測持續(xù)“轉(zhuǎn)陰”5d，2月26日改為鼻拭子采樣后核酸檢測結(jié)果“復(fù)陽”。究其原因，一般病毒感染后，康復(fù)者體內(nèi)會產(chǎn)生保護(hù)性抗體，二次感染的概率極小。患者體內(nèi)的病毒一直是陽性水平，問題在于是否能成功檢測出來。有報道指出[2]，痰液是較為理想的檢測新冠病毒核酸的標(biāo)本，鼻拭子其次，而附著在咽部的病毒含量在飲水、進(jìn)食、漱口后可能被稀釋，加上原本趨于康復(fù)的患者體內(nèi)的病毒含量下降，可能導(dǎo)致所謂的“陰性”結(jié)果。

患者在長時間病毒核酸不能轉(zhuǎn)陰情況下，住院時間延長，容易導(dǎo)致并發(fā)癥出現(xiàn)，本患者在診治過程中，于2月12日出現(xiàn)繼發(fā)性細(xì)菌感染，病毒性肺炎繼發(fā)細(xì)菌性肺炎不少見，及時調(diào)整抗生素治療后病情得到很好控制?；颊?月19日出現(xiàn)肝功能異常，轉(zhuǎn)氨酶升高，提醒我們病毒糞口傳播的同時，病毒感染能否直接攻擊肝臟？在最近世界首例COVID-19死亡病例尸體解剖中[3]，王福生院士團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)病毒主要攻擊集中在肺部，外周血中T淋巴細(xì)胞過度活化導(dǎo)致免疫系統(tǒng)損害，沒有發(fā)現(xiàn)病毒直接攻擊肝臟的證據(jù)。肝臟有損傷，但不確定是否病毒感染或藥物誘導(dǎo)所致。有研究表明[4]，COVID-19患者肝損傷主要是由于全身炎癥反應(yīng)、多器官功能障礙、急性呼吸窘迫綜合征、藥物相關(guān)性損傷等非病毒因素導(dǎo)致繼發(fā)性肝損傷。本例患者并不以肝損傷為首發(fā)癥狀，而肝功能異常發(fā)生在入院治療期間，有多種藥物聯(lián)合使用，藥物誘導(dǎo)的肝損傷可能性大。

由于是新發(fā)傳染病，目前對該病毒的認(rèn)知水平仍然有限，仍缺乏有效及特異的治療方法。在患者抗病毒治療方案中，筆者使用了口服洛匹那韋利托那韋片(克力芝)續(xù)貫口服利巴韋林片和鹽酸阿比多爾片，并聯(lián)合α-2b干擾素氣道霧化，患者臨床癥狀逐步好轉(zhuǎn)，雙肺病灶持續(xù)吸收，考慮治療方案有效。在調(diào)節(jié)機(jī)體免疫方面，胸腺法新、胸腺肽類可誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞分化成熟，加強(qiáng)B細(xì)胞抗體應(yīng)答能力；體液免疫方面，輸注人免疫丙種球蛋白可能有利于防止疾病進(jìn)展；其次新冠肺炎患者大多存在焦慮、恐懼心理，此類負(fù)面情緒可對人體的體液免疫產(chǎn)生負(fù)面影響，加強(qiáng)對患者的心理疏導(dǎo)顯得十分必要，比如利用微信溝通，患者隨時隨地可與醫(yī)護(hù)人員取得聯(lián)系，耐心的交流可有效紓解患者的不良情緒，改善免疫功能；有研究顯示[5]甘草酸類藥物能夠明顯抑制血清CRP、IL-4、TNF-α水平，提高CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+，起到抑制炎性及增強(qiáng)免疫力的作用，同時降低肝損傷等不良反應(yīng)。本病例還同時給予中醫(yī)辨證施治、營養(yǎng)支持等促進(jìn)免疫功能恢復(fù)，最終達(dá)到病毒清除的目的，使患者達(dá)到臨床治愈出院標(biāo)準(zhǔn)。

綜上所述，在治療病毒核酸轉(zhuǎn)陰困難的新型冠狀病毒肺炎過程中，應(yīng)及時調(diào)整抗病毒方案，每種抗病毒方案療程不宜超過10d，并密切觀察副作用，及時治療并發(fā)癥。同時關(guān)注患者免疫狀況，及時施予免疫調(diào)節(jié)治療，結(jié)合實際情況給予靜注人免疫球蛋白、甘草酸類藥物、胸腺肽類、中醫(yī)辨證施治、心理干預(yù)、營養(yǎng)支持等綜合治療，可能會加快病毒的清除。恰當(dāng)?shù)墓芾聿呗钥梢赃_(dá)到對新型冠狀病毒肺炎有效診療的目的。