陶艷紅，黃傳兵，陳君潔，周 娜，王 澤，曹云祥

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一種以關(guān)節(jié)滑膜炎癥為主要臨床表現(xiàn)的慢性、全身性自身免疫性疾病，好發(fā)于手、腕、足等小關(guān)節(jié)，常反復(fù)發(fā)作，臨床上多為對(duì)稱(chēng)分布，可引起關(guān)節(jié)腫痛，繼而出現(xiàn)骨質(zhì)破壞、關(guān)節(jié)腔間隙狹窄，部分患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形，以致終身殘疾，降低了患者的生活質(zhì)量.當(dāng)前醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)A的作用機(jī)制尚不完全明確，非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素作為緩解RA癥狀的重要藥物，無(wú)法延緩疾病的發(fā)生、發(fā)展，抗風(fēng)濕藥物如甲氨蝶呤可以在一定程度上減緩病情進(jìn)展，降低關(guān)節(jié)畸形的發(fā)生率，但服藥持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)、出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)的幾率大，對(duì)于患者積極度和依從性也產(chǎn)生了影響［1］.硫酸羥氯喹作為改善RA病情的重要抗風(fēng)濕藥物（DMARDs），對(duì)于治療RA的臨床效果明確，安全性較高，患者依從性好，但缺乏一定的循證學(xué)理論依據(jù).因而，本研究旨在探討硫酸羥氯喹聯(lián)合甲氨蝶呤在RA患者中的臨床治療效果和不良反應(yīng)，為RA的臨床治療提供更加科學(xué)合理的理論支持.

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源

國(guó)內(nèi)外發(fā)表的所有關(guān)于硫酸羥氯喹聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA的臨床實(shí)驗(yàn)研究，文獻(xiàn)不設(shè)立語(yǔ)言限制.

1.2 檢索策略

通過(guò)計(jì)算機(jī)對(duì)萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（Wanfang data）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、PubMed、Web of Science等中英文數(shù)據(jù)庫(kù)充分檢索，設(shè)置論文檢索截止日期 為2020年9月16日.

中文數(shù)據(jù)庫(kù)以“類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”“類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”“類(lèi)風(fēng)關(guān)”“硫酸羥氯喹”“羥氯喹”“甲氨蝶呤”和“隨機(jī)”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”“對(duì)照試驗(yàn)”“臨床觀察”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索.英文數(shù)據(jù) 庫(kù) 以“rheumatoid arthritis”或“RA”和“hydroxychloroquine sulfate”或”hydroxychloroquine”和“methotrexate”或“MTX”和“random”或“randomized controlled trial”或“controlled trials”或“clinical observation”為主題詞進(jìn)行檢索.

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 研究類(lèi)型

目前已公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于硫酸羥氯喹聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA的臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（Randomized Controlled Trial，RCT）.

1.3.2 受試對(duì)象

受試者均為明確診斷為RA的門(mén)診病人或住院病人，年齡、性別不限.

1.3.3 干預(yù)措施

實(shí)驗(yàn)組采取硫酸羥氯喹和甲氨蝶呤兩種藥物聯(lián)合使用，對(duì)照組單純使用甲氨蝶呤，根據(jù)臨床實(shí)施情況可適當(dāng)加用激素和（或）非甾體抗炎藥.

1.3.4 結(jié)局指標(biāo)

對(duì)文獻(xiàn)中出現(xiàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行整合，得到以下評(píng)價(jià)指標(biāo)：①反映最終治療效果的指標(biāo)：總有效率；②反映患者臨床療效的次要指標(biāo)：晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹個(gè)數(shù)及關(guān)節(jié)壓痛個(gè)數(shù)；③反映客觀評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的指標(biāo)：紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、類(lèi)風(fēng)濕因子（RF）；④反映藥物安全性的指標(biāo)：不良反應(yīng)發(fā)生率及不良事件發(fā)生率.

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

重復(fù)發(fā)表文章；主題和摘要與本次研究不符合；學(xué)位論文；聯(lián)合其他藥物治療；信息記載不全或不完整；缺乏對(duì)照組.

1.5 文獻(xiàn)篩選與資料提取

兩名研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，并進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)與數(shù)據(jù)提取，如果在該過(guò)程中雙方有意見(jiàn)分歧，則經(jīng)由第三方研究者介入討論解決，隨后使用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚工具進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估.

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

1.6.1 異質(zhì)性檢驗(yàn)

可通過(guò)指標(biāo)P值及I2進(jìn)行判定，若各研究之間沒(méi)有異質(zhì)性（P＞0.1）或異質(zhì)性較?。↖2＜50%），采用固定效應(yīng)模式（Fixed Effect Model），若 存 在 顯 著 的 異 質(zhì) 性（P＜0.1）或（50%＜I2＜75%），即選擇隨機(jī)效應(yīng)模式（Random EffectModel）.若是異質(zhì)性過(guò)大（I2＞75%），則不能合并，可通過(guò)亞組回歸、Meta分析以及敏感性分析來(lái)尋找異質(zhì)性來(lái)源，以消除其影響.

1.6.2 Meta分析

采用Review Manager 5.4軟件進(jìn)行綜合分析.總有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率為二分類(lèi)變量，可用比值比（Odds Ratio，OR）或相對(duì)危險(xiǎn)度（Relative Risk，RR）闡明；對(duì)于連續(xù)變量指標(biāo)（ESR、RF、CRP、晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)），采用同樣的測(cè)量方法測(cè)量同一個(gè)指標(biāo)時(shí)可以使用加權(quán)平均差（Weighted Mean Difference，WMD），當(dāng)同一個(gè)治療指標(biāo)使用不同的測(cè)量方法或單位時(shí)，采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（Standardized Mean Difference，SMD）進(jìn)行分析.各個(gè)效應(yīng)量均可用95%CI表示，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為P=0.05.

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

經(jīng)由Wanfang data、CNKI、VIP、CBM、PubMed、Web of Science 6個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)初步檢索到文獻(xiàn)總計(jì)309篇，其 中Wanfang data 157篇、CNKI 51篇、VIP 45篇、CBM 47篇、PubMed 4篇、Web of Science 5篇.按照文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入16篇文獻(xiàn)與上述標(biāo)準(zhǔn)相吻合，具體操作流程如圖1所示.

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)基本情況

經(jīng)上述檢索，初步檢出309篇文獻(xiàn)，經(jīng)篩選后最終納入16篇文獻(xiàn)，包含的總病例數(shù)1 504例，其中 實(shí)驗(yàn) 組754例，對(duì) 照組750例，療程均不低于12周，均明確診斷為RA患者，納入的所有研究中，8篇符合ACR（美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)）1987年診斷標(biāo)準(zhǔn)，1篇符合2005 WHO《類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷與治療標(biāo)準(zhǔn)》，2篇符合2010年ACR/EULAR類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，剩余5篇未提及具體診斷標(biāo)準(zhǔn).實(shí)驗(yàn)組均使用上述兩種藥物聯(lián)合治療，對(duì)照組則以甲氨蝶呤為主.納入文獻(xiàn)的基本情況見(jiàn)表1.

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的16篇文獻(xiàn)中，有12篇提到使用SPSS軟件進(jìn)行隨機(jī)分組，1篇采用了隨機(jī)雙盲雙模擬法，3篇采用了隨機(jī)數(shù)字表法，1篇未提及采用何種方法.全部臨床研究意向分析情況均未提及，結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)均保持完整，失訪病例均未進(jìn)行描述.研究者和患者的雙盲試驗(yàn)中有1篇提及使用了雙盲，15篇未提及是否使用盲法.質(zhì)量評(píng)價(jià)詳見(jiàn)表2.

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

數(shù)據(jù)報(bào)告結(jié)局指標(biāo)、隨機(jī)序列的產(chǎn)生和分配隱藏均較完整，風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，實(shí)施者和參與者的雙盲、結(jié)局評(píng)估的盲法和選擇性報(bào)道結(jié)局所誘發(fā)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)均不明確，其他偏倚方面均存在較大比例不明確的偏倚風(fēng)險(xiǎn)（圖2）.

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.5 Meta分析

2.5.1 總有效率

9篇文獻(xiàn)報(bào)道了總有效率，MTX+HCQ組338例，MTX組334例，對(duì)納入的9篇文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.03，I2=52%），表明納入的文獻(xiàn)異質(zhì)性較大，可以采用隨機(jī)效應(yīng)模型，其中RD=0.19，95%CI［0.11，0.27］，Z=4.88（P＜0.000 01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故MTX+HCQ治療RA患者總有效率高于MTX組（P＜0.05），詳見(jiàn)圖3.

圖3 總有效率的Meta分析

2.5.2 血沉

10篇文獻(xiàn)報(bào)道了血沉，MTX+HCQ組482例，MTX組484例，對(duì)納入的10篇文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.000 2，I2=71%），表明各文獻(xiàn)之間存在較高的異質(zhì)性，故采取隨機(jī)效應(yīng)模型，其中MD=-13.61，95%CI［-16.29，-10.93］，Z=9.96（P＜0.000 01），實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見(jiàn)圖4.

圖4 血沉的Meta分析

2.5.3 類(lèi)風(fēng)濕因子

3篇文獻(xiàn)報(bào)道了類(lèi)風(fēng)濕因子，MTX+HCQ組145例，MTX組145例，對(duì)納入的3篇文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.74，I2=0%），說(shuō)明各文獻(xiàn)間異質(zhì)性檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故采用固定效應(yīng)模型，其中MD=-10.02，95%C［I-10.53，-9.50］，P＜0.000 01，故差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見(jiàn)圖5.

圖5 類(lèi)風(fēng)濕因子的Meta分析

2.5.4 VAS疼痛評(píng)分

2篇文獻(xiàn)報(bào)道了VAS疼痛評(píng)分，MTX+HCQ組73例，MTX組73例，對(duì) 納 入 的2篇 文 獻(xiàn) 進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.63，I2=0%），表示各文獻(xiàn)之間異質(zhì)性檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型，其中MD=-1.45，95%CI［-1.63，-1.26］，P＜0.000 01，故差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見(jiàn)圖6.

圖6 VAS疼痛評(píng)分的Meta分析

2.5.5 DAS28評(píng)分

2篇文獻(xiàn)報(bào)道了DAS28評(píng)分，MTX+HCQ組131例，MTX組131例.對(duì)納入的2篇文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（P＜0.020，I2=39%），顯示各文獻(xiàn)之間異質(zhì)性較小，因此，采用固定效應(yīng)模型，其中MD=-0.49，95%CI［-0.75，-0.23］，P=0.000 2，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見(jiàn)圖7.

圖7 DAS28評(píng)分的Meta分析

2.5.6 其他效應(yīng)指標(biāo)

7篇文獻(xiàn)報(bào)道了CRP，MTX+HCQ組272例，MTX組274例，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（P＜0.000 01，I2=83%），說(shuō)明各納入的文獻(xiàn)之間存在顯著異質(zhì)性，不能合并，各個(gè)研究均顯示使用MTX+HCQ組治療RA的患者CRP降低的效果優(yōu)于單獨(dú)使用MTX組（P＜0.05）.3篇文獻(xiàn)報(bào)道 了 晨 僵 時(shí) 間，MTX+HCQ組121例，MTX組121例，對(duì)納入的3篇文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（P＜0.000 01，I2=91%），顯示各文獻(xiàn)之間存在明顯的異質(zhì)性，不能合并，各個(gè)研究均顯示使用MTX+HCQ組治療RA的患者晨僵時(shí)間減少的效果優(yōu)于單獨(dú)使用MTX組（P＜0.05）.4篇文獻(xiàn)報(bào)道了關(guān)節(jié)壓痛數(shù)，MTX+HCQ組141例，MTX組141例，對(duì)納入的4篇文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（P＜0.000 01，I2=99%），各文獻(xiàn)之間異質(zhì)性明顯，不能合并，這4篇文獻(xiàn)結(jié)果均顯示使用MTX+HCQ組治療RA的患者關(guān)節(jié)壓痛數(shù)降低效果優(yōu)于單獨(dú)使用MTX組（P＜0.05）.5篇文獻(xiàn)報(bào)道了關(guān)節(jié)腫脹數(shù)，MTX+HCQ組183例，MTX組183例，對(duì)納入的5篇文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（P＜0.000 01，I2=93%），顯示各文獻(xiàn)之間存在明顯的異質(zhì)性，不能進(jìn)行合并，該5篇文獻(xiàn)結(jié)果均顯示，使用MTX+HCQ組治療RA的患者關(guān)節(jié)腫脹數(shù)降低效果優(yōu)于單獨(dú)使用MTX組（P＜0.05），結(jié)果詳見(jiàn)表3.

表3 硫酸羥氯喹聯(lián)合甲氨蝶呤治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎其他效應(yīng)指標(biāo)的分析結(jié)果

2.6 藥物的安全性評(píng)價(jià)

6篇文獻(xiàn)報(bào)道了藥物引起的不良反應(yīng)，包括肝腎功能損害、胃腸道反應(yīng)等，MTX+HCQ組226例，MTX組218例.對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.38，I2=6%），表明各文獻(xiàn)之間異質(zhì)性不明顯，可采用固定效應(yīng)模型.其中RR=0.38，95%CI［0.21，0.70］，P=0.002，故差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見(jiàn)圖8.

圖8 不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

3 討論與結(jié)論

3.1 分析與總結(jié)

RA是以關(guān)節(jié)骨破壞為主要表現(xiàn)并可累及多種臟器的自身免疫疾病，與此同時(shí)，RA患者炎癥的嚴(yán)重程度和關(guān)節(jié)功能障礙及臨床表現(xiàn) 關(guān) 系 密 切［18-19］.MTX是 治 療RA的 一 線 藥物，具有療效高、副作用相對(duì)較少的優(yōu)勢(shì).HCQ是治療RA的常用藥物，也是一種常見(jiàn)的抗瘧藥物，能夠通過(guò)人體自身的免疫機(jī)制減少炎癥反應(yīng)，達(dá)到保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨的作用.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究亦發(fā)現(xiàn)，HCQ可緩解CIA大鼠的關(guān)節(jié)炎癥狀，抑制IL-1β等炎癥因子的釋放，表明該藥物對(duì)CIA大鼠具有治療效果［20］.通過(guò)本次實(shí)驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，聯(lián)合使用MTX和HCQ治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，且發(fā)生不良反應(yīng)的機(jī)率顯著低于對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)研究表明，在治療過(guò)程中硫酸羥氯喹與甲氨蝶呤能夠協(xié)同作用，減少藥物副作用，更好地發(fā)揮藥物的療效.此外，在MTX基礎(chǔ)上加用HCQ明顯降低了VAS疼痛評(píng)分和DAS28評(píng)分，從而進(jìn)一步緩解了病患痛苦，亦為風(fēng)濕病的臨床治療提供了參考方向.

3.2 不足與改進(jìn)

本次研究也存在一些局限性：①納入文獻(xiàn)的意向分析情況均未提及；②隨機(jī)分組方法和盲法大多未給予具體描述，可能存在實(shí)施、測(cè)量方面的偏倚；③隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中MTX的劑量不完全一致，會(huì)影響結(jié)果的準(zhǔn)確性；④患者的年齡、身體狀況及療程也存在差異，均會(huì)對(duì)該研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響.另外，納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，樣本量較為局限，高質(zhì)量文獻(xiàn)較少，且研究對(duì)象均為亞洲人群，因而本次研究的設(shè)計(jì)尚有不足之處.

綜上，在治療RA的過(guò)程中，聯(lián)合使用上述兩種藥物能夠提升安全性，提高臨床療效，治愈率更高.但是局限于所采用研究文獻(xiàn)的數(shù)量和質(zhì)量問(wèn)題，上述結(jié)論還需進(jìn)一步驗(yàn)證.