中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)

主 編：

李 強(qiáng)，姜小清

副主編：

彭承宏，劉穎斌，戴朝六，韓 風(fēng)，胡 冰，羅 明，劉厚寶，李 斌

編 委（按姓名筆劃為序）：

鄧俠興（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院）

王劍明（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院）

王 魯（復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）

左朝暉（湖南省腫瘤醫(yī)院）

李升平（中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）

劉厚寶（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院）

李 強(qiáng)（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院）

劉景豐（福建省腫瘤醫(yī)院）

李 斌（海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院）

劉穎斌（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院）

吳孝雄（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海第七人民醫(yī)院）

吳 泓（四川大學(xué)華西醫(yī)院）

羅 明（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海第七人民醫(yī)院）

張 倜（復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）

周家華（東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院）

羅祥基（海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院）

易 濱（海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院）

姜小清（海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院）

胡 冰（海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院）

殷曉煜（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院）

洪德飛（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院）

高 鵬（甘肅省人民醫(yī)院）

崔云甫（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院）

曹 宏（吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院）

黃建釗（貴州省人民醫(yī)院）

韓 風(fēng)（河南省腫瘤醫(yī)院）

彭承宏（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院）

曾 勇（四川大學(xué)華西醫(yī)院）

戴朝六（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院）

1 前言

膽囊癌（gallbladder cancer，GBC）可起源于膽囊底部、體部和頸部或膽囊管等多個(gè)部位，是嚴(yán)重威脅人類健康的惡性腫瘤。美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）/國(guó)際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）對(duì)美國(guó)1989—1996 年10 705 例GBC 患者進(jìn)行隨訪研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著腫瘤的進(jìn)展，患者的總生存（overall survival，OS）呈顯著下降趨勢(shì)，5 年生存率由AJCC/UICC TNM 分期（第7 版）Ⅰ期患者的50%，下降至Ⅳa 期患者的4%以及Ⅳb 期患者的2%[1]。對(duì)中國(guó)10 個(gè)省市共15 家醫(yī)院2010 年1 月—2017 年12 月共3 528 例GBC 患者的治療結(jié)果進(jìn)行匯總分析，結(jié)果顯示總的5 年生存率僅為23.0%，可切除腫瘤占39.6%，晚期腫瘤未手術(shù)占5.4%，姑息性手術(shù)占4.7%[2]。隨著整合醫(yī)學(xué)理念的深入，對(duì)GBC 的診治提出了更高的要求，不僅要從臨床研究進(jìn)展的角度進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)GBC 診治的規(guī)范性，更要從整合腫瘤學(xué)的視角強(qiáng)調(diào)預(yù)防GBC 的重要性和迫切性，以及審視各種臨床治療措施對(duì)患者身心健康潛在的系統(tǒng)性影響[3]。

2 GBC 流行病學(xué)

GBC 約占膽道腫瘤的80%～95%，是最常見(jiàn)的膽道惡性腫瘤，其發(fā)病率存在顯著的地域、人種和民族差異，全球范圍內(nèi)女性患者普遍多于男性患者[4-5]。

膽囊結(jié)石、膽囊腺瘤性息肉、膽管囊腫、膽管-胰管異常匯合、黃色肉芽腫性膽囊炎、瓷化膽囊和膽囊萎縮等膽囊慢性炎癥[6-11]是已明確的GBC 危險(xiǎn)因素。其他可能的危險(xiǎn)因素還包括膽囊腺肌癥、吸煙和代謝紊亂綜合征（如糖尿病、高血脂和肥胖等）[12-14]。

祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對(duì)GBC 的病因及發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)尚缺乏統(tǒng)一而完整的理論體系。癌邪理論認(rèn)為惡性腫瘤存在特異性的獨(dú)立致病因子的觀點(diǎn)為認(rèn)識(shí)惡性腫瘤的中醫(yī)病因病機(jī)提供了新的視角，也為中醫(yī)藥治療GBC 提供了理論依據(jù)[15]。

GBC 大體病理可見(jiàn)膽囊壁局部或全層增厚和硬化，局部腺瘤樣占位病灶，或膽囊腔內(nèi)有實(shí)性占位病變[16]。GBC 可起源于膽囊底部、體部和頸部或膽囊管等不同部位，并且不同起源部位和不同生長(zhǎng)區(qū)域的GBC 顯示出差異化的生物學(xué)特性[17-18]。腫瘤侵犯膽囊床肝組織，表現(xiàn)為肝組織內(nèi)實(shí)性腫瘤灶。膽囊腺瘤性息肉及炎性疾病等良性疾病發(fā)生惡變時(shí)，膽囊良性及惡性病灶可共存于同一組織標(biāo)本中，因此應(yīng)盡可能多部位取材以免漏診。顯微鏡下可見(jiàn)GBC 病灶主要起源于膽囊黏膜基底層[16]，腺癌為其主要的組織學(xué)類型[16-18]，包括非特指型腺癌、腸型腺癌、非特指型透明細(xì)胞腺癌和黏液腺癌[16]，而其他組織學(xué)類型較少見(jiàn)，包括腺鱗癌、非特指型鱗狀細(xì)胞癌、非特指型未分化癌、非特指型神經(jīng)內(nèi)分泌癌（大細(xì)胞性、小細(xì)胞性）、黏合性癌、黏液囊性腫瘤伴侵襲性癌和囊內(nèi)乳頭狀瘤伴侵襲性癌[16]。細(xì)胞分化程度、侵犯層次以及周圍組織和（或）淋巴侵犯和轉(zhuǎn)移是影響GBC 患者預(yù)后的主要顯微鏡下因素[18-21]。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腫瘤侵及肌層周圍結(jié)締組織而尚未侵透漿膜或進(jìn)入肝臟時(shí)，腫瘤位于膽囊肝側(cè)或腹膜側(cè)在血管侵犯、神經(jīng)侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等方面存在顯著差異[22]；膽囊頸和膽囊管的腫瘤與膽囊底和膽囊體的腫瘤的侵犯深度以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也存在差異[23]。

隨著GBC 基因組學(xué)研究的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)HER2 等基因有望成為分子分型及精準(zhǔn)治療的靶分子[24-32]，但是由于GBC 具有顯著的異質(zhì)性[33]，分子分型尚難確立，因此仍需從染色體、基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白表達(dá)和表觀遺傳學(xué)等多個(gè)層面及多個(gè)維度探索其發(fā)生和發(fā)展的機(jī)制以及其內(nèi)在特性，從而區(qū)分不同亞型的特征，并且建立和完善GBC 的分子分型體系。近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的腫瘤單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)[34]和蛋白質(zhì)基因組學(xué)[35]有望在揭示GBC 細(xì)胞異質(zhì)性、腫瘤微環(huán)境以及基因型和表型間差異機(jī)制等方面提供更多的技術(shù)支持[36-37]。

3 GBC 的預(yù)防及篩查

各種原因?qū)е履懩业穆匝装Y狀態(tài)是GBC發(fā)生的明確原因和首要的風(fēng)險(xiǎn)因素。因此，避免、防范或根除膽囊慢性炎癥是有效阻斷膽囊炎-癌轉(zhuǎn)化、預(yù)防GBC 發(fā)生最有效的措施。根據(jù)GBC發(fā)病機(jī)制和相關(guān)流行病學(xué)危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展，應(yīng)對(duì)以下人群開(kāi)展GBC 的影像學(xué)篩查以及開(kāi)展積極的干預(yù)治療。

3.1 膽囊結(jié)石

超聲檢查是膽囊結(jié)石最有效且最經(jīng)濟(jì)的影像學(xué)篩查手段。有研究揭示，中國(guó)城市20 歲以上人群膽囊結(jié)石篩查陽(yáng)性率為4.6%，其中南方地區(qū)的膽囊結(jié)石篩查陽(yáng)性率明顯高于北方地區(qū)（6.1%vs3.8%）[38]。

對(duì)有癥狀的膽囊結(jié)石，無(wú)論是單發(fā)或多發(fā)膽囊結(jié)石，均建議行膽囊切除術(shù)。需要明確的是，部分膽囊結(jié)石或慢性膽囊炎患者的臨床癥狀并非典型的“右上腹痛及（或）合并肩背部放射痛”，而往往主訴為“消化不良、定位不明的上腹不適”等。在排除可致此類癥狀的其他消化系統(tǒng)疾病之后，此種情況是膽囊切除術(shù)的適應(yīng)證。

對(duì)無(wú)癥狀的膽囊結(jié)石，如果存在以下情況之一，建議進(jìn)行膽囊切除。（1）單發(fā)結(jié)石直徑超過(guò)3 cm；直徑小于3 cm 的單發(fā)結(jié)石，影像學(xué)檢查雖未見(jiàn)膽囊壁顯著增厚（＜3 mm），但是有膽囊結(jié)石家族史、年齡超過(guò)50 歲或合并多年的糖尿病，亦建議進(jìn)行膽囊切除。（2）多發(fā)結(jié)石，具有結(jié)石脫落入膽總管下段引發(fā)膽源性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)。（3）合并瓷化膽囊。（4）合并糖尿病。（5）影像學(xué)檢查提示膽囊壁顯著增厚，需要開(kāi)展病理學(xué)檢查以排除膽囊癌變，但基于腫瘤外科原則及穿刺活檢的局限性，不宜進(jìn)行術(shù)前膽囊穿刺活檢，而需手術(shù)切除并行術(shù)中快速病理學(xué)檢查以排除膽囊癌變。（6）影像學(xué)提示合并黃色肉芽腫性膽囊炎，雖無(wú)癥狀，但仍應(yīng)立即進(jìn)行手術(shù)切除和病理學(xué)檢查以排除膽囊癌變。

基于以下原因，本指南不建議開(kāi)展“保膽取石”術(shù)式。（1）膽囊結(jié)石的發(fā)病機(jī)制目前仍未明確。臨床實(shí)踐和薈萃分析的結(jié)果均表明“保膽取石”術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)率較高[39-41]，藥物治療亦無(wú)法避免結(jié)石復(fù)發(fā)，因此目前不建議開(kāi)展。（2）結(jié)石復(fù)發(fā)以及反復(fù)進(jìn)行“保膽取石”會(huì)增加患者痛苦以及醫(yī)療費(fèi)用。（3）在膽囊結(jié)石的病因及疾病發(fā)展結(jié)局中，膽囊慢性炎癥始終貫穿于疾病全過(guò)程，目前尚無(wú)證據(jù)表明“保膽取石”能夠逆轉(zhuǎn)術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)以及膽囊慢性炎癥病程。然而，“炎-癌轉(zhuǎn)化”已被明確視為包括GBC 在內(nèi)的多種腫瘤發(fā)生的重要機(jī)制。（4）膽囊結(jié)石是GBC 的首要危險(xiǎn)因素[16,42-48]。鑒于GBC 的惡性程度極高、早期診斷困難、疾病進(jìn)展迅速、輔助治療手段匱乏以及預(yù)后極差的現(xiàn)實(shí)，微創(chuàng)切除患有結(jié)石的膽囊以避免癌變具有切實(shí)可行的現(xiàn)實(shí)意義和臨床價(jià)值。

3.2 膽囊息肉樣病變

超聲檢查也是膽囊息肉樣病變的有效篩查手段，對(duì)部分超聲檢查難以明確息肉性質(zhì)的人群，薄層增強(qiáng)CT 或MRI 檢查能夠提供更準(zhǔn)確的診斷信息。

對(duì)有進(jìn)食后右上腹飽脹不適和隱痛等臨床癥狀的膽囊息肉樣病變患者，通過(guò)有效的影像學(xué)檢查排除息肉樣病變?yōu)槟懩夷懝檀冀Y(jié)晶，或經(jīng)利膽治療后癥狀無(wú)明顯緩解，則無(wú)論息肉樣病變的大小，均建議行膽囊切除。

對(duì)于尚無(wú)癥狀的膽囊息肉樣病變，如果存在以下情況，建議進(jìn)行膽囊切除。（1）合并膽囊結(jié)石；（2）膽囊息肉樣病變最大徑超過(guò)10 mm（CT、MRI、超聲內(nèi)鏡或超聲造影檢查）[49]；（3）膽囊息肉樣病變基底部寬大；（4）膽囊息肉樣病變呈細(xì)蒂狀囊內(nèi)生長(zhǎng)，血供較好，增強(qiáng)CT 檢查可見(jiàn)息肉明顯強(qiáng)化；（5）息肉樣病變位于膽囊頸部或臨近膽囊管開(kāi)口。

此外，對(duì)尚不具備手術(shù)指征的無(wú)癥狀膽囊息肉樣病變?nèi)巳?，?yīng)定期隨訪和復(fù)查。當(dāng)存在以下情況時(shí)，建議進(jìn)行膽囊切除。（1）年齡超過(guò)50 歲；（2）膽囊息肉樣病變最大徑小于8 mm，但對(duì)比1年內(nèi)的影像學(xué)（CT 或MRI）復(fù)查結(jié)果，提示病變生長(zhǎng)明顯；（3）膽囊息肉樣病變直徑達(dá)6 mm，并且增強(qiáng)CT 檢查可見(jiàn)明顯強(qiáng)化，提示血供較好。

3.3 黃色肉芽腫性膽囊炎

黃色肉芽腫性膽囊炎本質(zhì)上是一種具有特殊病理表現(xiàn)的膽囊慢性炎癥。CT 檢查可見(jiàn)膽囊壁內(nèi)低密度結(jié)節(jié)影，大多合并膽囊床周圍肝組織炎癥[50]，但常與侵犯肝臟的GBC 難以鑒別。病變位于膽囊壁內(nèi)以及未破壞膽囊黏膜是其區(qū)別于GBC 的相對(duì)特征性影像學(xué)表現(xiàn)[51]。當(dāng)合并高脂血癥或糖尿病且影像學(xué)符合上述表現(xiàn)者，即使血清CA19-9 水平升高，仍不能排除黃色肉芽腫性膽囊炎的可能。如果體檢懷疑黃色肉芽腫性膽囊炎，則應(yīng)盡快實(shí)施膽囊切除，并根據(jù)術(shù)中快速病理學(xué)檢查結(jié)果排除膽囊癌變[52]。由于同一膽囊的不同部位可能分別存在癌變組織和炎性組織，因此術(shù)中需要進(jìn)行多部位取材以避免漏診[53]。

3.4 瓷化膽囊

超聲或CT 檢查等發(fā)現(xiàn)瓷化膽囊時(shí)，即便尚無(wú)明確的臨床爭(zhēng)議，仍建議盡快實(shí)施膽囊切除，并據(jù)術(shù)中快速病理學(xué)檢查結(jié)果以排除膽囊癌變。

3.5 萎縮膽囊

經(jīng)超聲、放射性核素和MRI 檢查等明確膽囊已無(wú)功能，并且非急性炎癥狀態(tài)下膽囊壁增厚＞1.0 cm，則建議實(shí)施膽囊切除，并且根據(jù)術(shù)中快速病理學(xué)檢查結(jié)果以排除膽囊癌變。

3.6 膽胰管匯流異常和（或）先天性肝外膽管囊腫

如果未合并先天性膽管囊狀擴(kuò)張癥，則超聲篩查常難以發(fā)現(xiàn)或確診膽胰管匯流異常，需經(jīng)MRCP 或ERCP 等特殊檢查方可確診[54]。對(duì)確診患者應(yīng)實(shí)施手術(shù)治療，特別是對(duì)合并膽囊腺瘤性息肉、膽囊結(jié)石、厚壁樣慢性膽囊炎和瓷化膽囊等的患者，應(yīng)盡快實(shí)施膽囊切除，并且通過(guò)膽腸端-側(cè)吻合實(shí)現(xiàn)膽胰分流。如果無(wú)上述膽囊病變證據(jù)，則可據(jù)患者的年齡和身體狀況，酌情實(shí)施手術(shù)治療。

對(duì)于經(jīng)影像學(xué)確診的先天性肝外膽管囊腫，建議及早實(shí)施膽管囊腫切除和膽腸吻合，以杜絕膽囊或囊狀擴(kuò)張膽管癌變風(fēng)險(xiǎn)[55-56]。

4 GBC 的診斷

4.1 臨床癥狀

GBC 患者早期多無(wú)明顯的臨床癥狀，合并膽囊結(jié)石或膽囊息肉的患者可有反復(fù)的右上腹飽脹不適等慢性膽囊炎的臨床表現(xiàn)。中期或晚期GBC患者可表現(xiàn)為右上腹痛逐漸加劇。腫瘤轉(zhuǎn)移至骨骼等其他部位時(shí)，可出現(xiàn)相應(yīng)轉(zhuǎn)移部位的疼痛和不適。如果腫瘤侵犯肝門部膽管，則可出現(xiàn)梗阻性黃疸。

4.2 實(shí)驗(yàn)室診斷

推薦開(kāi)展血清CA19-9、CEA、CA125 和CA242 等多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)以提高診斷的特異度[57-59]。合并梗阻性黃疸時(shí)，可出現(xiàn)肝功能異常。

4.3 影像學(xué)診斷

包括超聲、CT、MRI、內(nèi)鏡、PET-CT 和腹腔鏡探查等在內(nèi)的影像學(xué)檢查是目前最有價(jià)值的GBC 臨床診斷手段[60-61]。

超聲檢查作為體檢篩查手段，能夠盡早地發(fā)現(xiàn)膽囊壁增厚以及膽囊腔內(nèi)軟組織占位病灶和結(jié)石等。當(dāng)合并膽管侵犯時(shí)，超聲檢查可顯示膽道梗阻的水平。與肝門部膽管癌的膽囊空虛不同，GBC 侵犯肝外膽管時(shí)，膽囊多呈充盈狀態(tài)，膽總管遠(yuǎn)端無(wú)擴(kuò)張。超聲檢查還可用于評(píng)價(jià)腫瘤侵犯臨近肝臟以及肝臟轉(zhuǎn)移情況。超聲檢查對(duì)明確腫瘤是否合并膽道結(jié)石和膽管囊狀擴(kuò)張等也具有診斷價(jià)值。借助超聲造影和超聲內(nèi)鏡等診斷技術(shù)，能夠有效提高良惡性膽囊疾病的鑒別診斷效能，對(duì)區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也具有一定的診斷價(jià)值[62-64]。

增強(qiáng)CT 可以提供腫瘤的位置和大小、是否合并肝臟侵犯、肝臟侵犯的層次、是否合并轉(zhuǎn)移和血管侵犯、是否有區(qū)域淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移等信息，對(duì)于鑒別膽囊腺瘤性息肉和GBC 具有一定的價(jià)值[65]。合并膽道梗阻時(shí)，CT 可以顯示膽管的梗阻水平及范圍。增強(qiáng)CT 評(píng)價(jià)肝動(dòng)脈和門靜脈侵犯的敏感度和特異度較高，對(duì)判斷是否合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有重要價(jià)值。利用薄層CT 圖像進(jìn)行三維可視化構(gòu)建，對(duì)于了解腫瘤與血管和膽管的毗鄰關(guān)系以及侵犯程度等解剖關(guān)系具有重要的價(jià)值。

相較于CT，MRI 對(duì)軟組織的分辨率更高，并且能夠通過(guò)特殊序列提供功能和代謝等影像學(xué)信息，在明確評(píng)估GBC 侵犯肝實(shí)質(zhì)、轉(zhuǎn)移和血管侵犯等方面等同于CT。當(dāng)GBC 合并肝內(nèi)或肝外膽管侵犯時(shí)，MRCP 對(duì)于了解膽道系統(tǒng)具有獨(dú)特的價(jià)值，在膽道成像方面幾乎可以替代PTC或ERCP，對(duì)于判斷GBC 侵犯膽管系統(tǒng)的部位，進(jìn)而設(shè)計(jì)手術(shù)方案，具有重要價(jià)值[66]。

PTC 造影或ERCP 適用于膽囊腫瘤侵犯肝門部或肝外膽管、合并梗阻性黃疸或膽管炎的情況，可酌情實(shí)施，但不建議單純作為診斷手段。對(duì)于合并梗阻性黃疸的患者，可作為術(shù)前引流減黃的措施。由于PTC 導(dǎo)致膽道感染的概率低于ERCP，因此對(duì)于術(shù)前評(píng)估具有R0 切除機(jī)會(huì)的患者，建議優(yōu)先選擇PTC，可實(shí)現(xiàn)膽汁外引流和（或）內(nèi)引流，并可進(jìn)行膽道造影。對(duì)合并有膽管囊腫或膽胰管匯合異常危險(xiǎn)因素的患者，ERCP 有助于明確診斷[67]。

FDG PET-CT 對(duì)于GBC 與膽囊腺瘤性息肉等良性疾病的鑒別診斷以及早期GBC 的確診等，均具有重要價(jià)值[68]。在鑒別黃色肉芽腫性膽囊炎等炎性疾病與GBC 時(shí)，應(yīng)警惕FDG PET-CT可能會(huì)出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果[69-70]。由于GBC 極易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此正常大小的淋巴結(jié)可能已發(fā)生了轉(zhuǎn)移，而增大的淋巴結(jié)也可能只是炎性增生，所以FDG PET-CT 對(duì)于診斷淋巴結(jié)或遠(yuǎn)隔器官的轉(zhuǎn)移具有一定的價(jià)值。

對(duì)于因術(shù)前無(wú)法判斷是否存在GBC 腹腔內(nèi)廣泛轉(zhuǎn)移而無(wú)法確定根治性切除方案的患者，可考慮采用腹腔鏡探查以明確相關(guān)情況。

4.4 術(shù)中病理學(xué)診斷

術(shù)中病理學(xué)診斷對(duì)于鑒別膽囊腺瘤性息肉和黃色肉芽腫性膽囊炎等膽囊良性疾病與GBC 具有重要價(jià)值[71-72]，能夠在術(shù)中明確有無(wú)超出區(qū)域淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移或腹腔遠(yuǎn)隔部位的轉(zhuǎn)移。膽囊頸部癌或膽囊管癌侵犯肝外膽管時(shí)，行腫瘤R0 切除聯(lián)合肝外膽管切除時(shí)，需通過(guò)術(shù)中病理學(xué)診斷以排除膽管切緣陽(yáng)性。

4.5 腫瘤分期

目前臨床上常用的GBC 分期是按照AJCC/UICC TNM 分期[73]，其基于病理組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后評(píng)價(jià)局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。腫瘤TNM 分期對(duì)于預(yù)后判斷具有指導(dǎo)意義[74]。

4.5.1 原發(fā)腫瘤分期

根據(jù)腫瘤數(shù)目、血管侵犯以及腫瘤肝外直接侵犯等3 個(gè)主要因素進(jìn)行腫瘤T 分期。TX：原發(fā)腫瘤無(wú)法評(píng)估；T0：無(wú)原發(fā)腫瘤證據(jù)；Tis：原位癌；T1：腫瘤侵及膽囊固有層或肌層；T1a：腫瘤侵及固有層；T1b：腫瘤侵及肌層；T2：腫瘤侵及肌肉周圍結(jié)締組織，尚未侵透漿膜或進(jìn)入肝臟；T2a：腫瘤侵入膽囊臟腹膜側(cè)肌周結(jié)締組織，尚未侵透漿膜；T2b ：腫瘤侵入膽囊肝側(cè)肌周結(jié)締組織，尚未侵及肝臟；T3 ：腫瘤侵透漿膜（膽囊臟腹膜側(cè)）和（或）直接侵及肝臟和（或）1 個(gè)其他的臨近器官，如胃、十二指腸、結(jié)腸、胰腺、網(wǎng)膜和肝外膽管；T4 ：腫瘤侵犯門靜脈或肝動(dòng)脈，或侵犯2 個(gè)或更多的肝外器官或組織。

4.5.2 淋巴分期

根據(jù)有無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)行腫瘤N 分期。區(qū)域淋巴結(jié)包括：肝門部淋巴結(jié)（包括沿膽囊管、膽總管、門靜脈和肝動(dòng)脈的淋巴結(jié)）、腹腔干旁淋巴結(jié)以及腸系膜上動(dòng)脈旁淋巴結(jié)。NX：區(qū)域淋巴結(jié)無(wú)法評(píng)估；N0：區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性；N1：1～3 枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N2：4 枚及以上的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

4.5.3 M 分期

根據(jù)腫瘤是否發(fā)生除肝臟和十二指腸等鄰近器官以外的遠(yuǎn)隔部位轉(zhuǎn)移，對(duì)腫瘤進(jìn)行M 分期。M0：無(wú)遠(yuǎn)隔器官轉(zhuǎn)移；M1：存在其他遠(yuǎn)隔器官轉(zhuǎn)移。

4.5.4 TNM 分期

結(jié)合T、N 和M 分期，形成CT 的TNM 分期[GBC AJCC/UICC TNM 分期（第8 版）]，見(jiàn)表1。

表1 GBC AJCC/UICC TNM 分期（第8 版）[74]

4.5.5 pTNM 病理學(xué)分期

pT 分期與T 分期對(duì)應(yīng)。pN 分期與N 分期對(duì)應(yīng)：pN0，區(qū)域淋巴結(jié)陰性（切除組織淋巴結(jié)檢查至少需要達(dá)到6 個(gè)以上的淋巴結(jié)），如果區(qū)域淋巴結(jié)檢查陰性，但檢查的淋巴結(jié)數(shù)目沒(méi)有達(dá)到要求，仍可歸類為pN0；pN1，區(qū)域淋巴結(jié)切除標(biāo)本陽(yáng)性。pM 分期：pM1，鏡下證實(shí)顯示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

5 GBC 的治療

5.1 外科治療

5.1.1 術(shù)前特殊準(zhǔn)備

5.1.1.1 膽道引流

當(dāng)GBC 侵犯肝門部或肝外膽管以及合并梗阻性黃疸時(shí)，可行經(jīng)PTBD 或ERCP 膽道引流，引流策略和方式應(yīng)當(dāng)根據(jù)所在醫(yī)療中心的條件進(jìn)行選擇，并且開(kāi)展多學(xué)科整合診治（MDT to HIM）討論，按膽道引流原則共同制定方案。

鑒于GBC 惡性程度高以及易發(fā)生臨近和遠(yuǎn)隔器官的轉(zhuǎn)移，因此對(duì)于術(shù)前評(píng)估無(wú)需聯(lián)合大部肝切除的患者，不建議常規(guī)實(shí)施術(shù)前膽道引流。在評(píng)估身體狀況、營(yíng)養(yǎng)狀況以及肝腎功能等情況下，酌情盡快實(shí)施腫瘤規(guī)范化切除；如果上述狀況不良，則可在膽道引流相關(guān)狀況改善后，盡快實(shí)施腫瘤規(guī)范化切除。

對(duì)于梗阻性黃疸患者，如果手術(shù)方案擬行GBC 根治性切除聯(lián)合大范圍肝切除（≥4～5 個(gè)肝段）、術(shù)前血清總膽紅素水平超過(guò)128.3～171 μmol/L（7.5～10 mg/dL）或有膽道感染且藥物治療無(wú)效，則建議進(jìn)行術(shù)前膽道引流。根據(jù)血清總膽紅素水平下降速率、肝功能恢復(fù)狀況（各種肝臟代謝酶類、血清總蛋白、血清白蛋白和血清前白蛋白）以及患者是否合并肝炎或肝硬化等情況，進(jìn)行肝儲(chǔ)備功能等的綜合評(píng)估，同時(shí)建議常規(guī)進(jìn)行肝臟體積測(cè)定，了解擬切除肝段及殘余肝體積，個(gè)體化地制訂和實(shí)施肝切除術(shù)方案以及選擇手術(shù)時(shí)機(jī)[75]。當(dāng)血清總膽紅素水平未能降至85 μmol/L（5 mg/dL）以下時(shí)，暫不建議實(shí)施手術(shù)。

采用PTBD 膽道引流方案時(shí)，如果GBC 侵犯肝總管或膽總管，可行肝左葉或肝右葉膽管穿刺置管引流，首選肝左葉膽管置管引流。如果GBC 侵犯右肝管，需要聯(lián)合右半肝切除，而術(shù)前評(píng)估黃疸程度較嚴(yán)重且右肝體積較大，則直接行右半肝切除術(shù)后肝功能衰竭風(fēng)險(xiǎn)較高，術(shù)前僅進(jìn)行選擇性肝左葉膽管單側(cè)膽道引流，肝功能恢復(fù)可能較為緩慢，應(yīng)盡可能實(shí)施多根膽道穿刺引流以縮短減黃進(jìn)程，盡快實(shí)施腫瘤根治性手術(shù)，以防止腫瘤轉(zhuǎn)移。存在肝內(nèi)多肝葉膽管炎時(shí)，應(yīng)盡快實(shí)施多根膽道穿刺引流以緩解炎癥，以期盡快實(shí)施腫瘤根治性手術(shù)以防止腫瘤轉(zhuǎn)移。

盡管采用ERCP 進(jìn)行膽道內(nèi)引流[76]在舒適性以及恢復(fù)膽汁腸肝循環(huán)方面顯示出優(yōu)勢(shì)，但是當(dāng)GBC 侵犯肝門部膽管導(dǎo)致高位膽管梗阻時(shí)，進(jìn)行ERCP 引起肝內(nèi)膽道逆行感染的風(fēng)險(xiǎn)較高，并且在膽道內(nèi)置管后難以評(píng)估受侵膽管段的范圍，同時(shí)也因更易發(fā)生肝十二指腸韌帶炎癥，從而不利于術(shù)中開(kāi)展區(qū)域淋巴結(jié)清掃，因此應(yīng)根據(jù)所在醫(yī)療中心的技術(shù)實(shí)力，審慎決策。經(jīng)內(nèi)鏡下肝內(nèi)二級(jí)以上膽管分支的多根鼻膽管外引流能夠降低高位膽管梗阻時(shí)ERCP 所致膽道逆行感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但是由于其對(duì)操作者的技術(shù)要求較高，因此建議根據(jù)所在醫(yī)療中心的技術(shù)實(shí)力，酌情實(shí)施。

5.1.1.2 營(yíng)養(yǎng)支持治療

當(dāng)營(yíng)養(yǎng)評(píng)估[77]GBC 患者存在明顯的中至重度營(yíng)養(yǎng)不良或其基礎(chǔ)疾病和營(yíng)養(yǎng)狀況對(duì)重要器官的功能、免疫力、傷口愈合以及生存均存在顯著影響時(shí)，應(yīng)給予營(yíng)養(yǎng)支持治療。

營(yíng)養(yǎng)支持治療應(yīng)以維持機(jī)體營(yíng)養(yǎng)需求的最低量（預(yù)計(jì)為熱卡和蛋白量的75%）為治療目標(biāo)，并根據(jù)營(yíng)養(yǎng)評(píng)估狀態(tài)、是否合并黃疸以及是否處于應(yīng)激狀態(tài)等，動(dòng)態(tài)進(jìn)行代謝狀態(tài)和營(yíng)養(yǎng)狀況的監(jiān)測(cè)評(píng)估，個(gè)體化制訂營(yíng)養(yǎng)治療方案[78]。

5.1.1.3 術(shù)前新輔助治療和轉(zhuǎn)化治療

術(shù)前放療和化療對(duì)于進(jìn)展期GBC 患者并未顯示出顯著的生存獲益，因此需要開(kāi)展多中心的臨床試驗(yàn)以明確GBC 術(shù)前新輔助和轉(zhuǎn)化治療的有效性及臨床價(jià)值。

5.1.2 外科手術(shù)治療

外科手術(shù)治療是目前治療GBC 最積極且最有效的手段，徹底清除癌組織能夠?yàn)榛颊咛峁┪ㄒ恢斡烷L(zhǎng)期生存的機(jī)會(huì)[2,22-23,74]，應(yīng)強(qiáng)調(diào)盡可能實(shí)施切緣陰性的GBC 根治術(shù)。

5.1.2.1 根治性切除的原則

基于膽囊解剖、臨床相關(guān)研究和臨床實(shí)踐的結(jié)果，建議T1b 期以上的GBC 根治性切除應(yīng)包括膽囊、臨近膽囊床肝組織（肝切緣距膽囊2～3 cm 以上）和區(qū)域淋巴結(jié)[79]。對(duì)膽囊床肝側(cè)生長(zhǎng)的T2b 期以上的GBC，建議行肝臟Ⅳb段及Ⅴ段切除[80-90]。如果腫瘤侵犯至膽囊周圍的肝外膽管、橫結(jié)腸或大網(wǎng)膜等1 個(gè)臨近器官，可擴(kuò)大切除范圍，并力求使各器官組織的切緣均為陰性[23,75,91-94]。如果腫瘤侵犯至胃、十二指腸和胰腺等1～2 個(gè)膽囊臨近器官，或13a 組和8 組等轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)已深度侵犯胰腺段膽總管甚或胰頭部，則雖然胰十二指腸等擴(kuò)大切除范圍的手術(shù)方案可能達(dá)到腫瘤R0 切除，但是鑒于GBC 高度惡性、輔助治療效果不良以及預(yù)后極差的臨床特點(diǎn)，擴(kuò)大切除范圍意味著需要承受更高的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)而不能顯著改善預(yù)后，因此不建議常規(guī)實(shí)施[23,80]。血管侵犯不是手術(shù)的絕對(duì)禁忌證，可聯(lián)合受侵的門靜脈/肝動(dòng)脈血管切除和重建。雙側(cè)門靜脈支均被腫瘤侵犯或門靜脈主干廣泛的包繞或梗阻是R0 切除的禁忌證。聯(lián)合受腫瘤侵犯的肝固有動(dòng)脈主干或雙側(cè)肝動(dòng)脈的切除并不是腫瘤切除的絕對(duì)禁忌證，但未重建肝動(dòng)脈血流術(shù)后發(fā)生膽汁瘤和感染的風(fēng)險(xiǎn)較高，并且無(wú)明確證據(jù)顯示可使患者的遠(yuǎn)期預(yù)后獲益，因此建議慎重抉擇。組織學(xué)證實(shí)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（腹腔、肺臟以及肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移等）和超出區(qū)域淋巴結(jié)（腹腔動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈旁以及胰頭后下淋巴結(jié)）的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，應(yīng)視為R0 切除的絕對(duì)禁忌證。

5.1.2.2 腹腔區(qū)域淋巴結(jié)清掃

腹腔區(qū)域淋巴結(jié)清掃范圍包括：肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)（12 組），根據(jù)與周圍的關(guān)系可分為膽囊管旁（12c 組）、膽總管旁（12b 組）、門靜脈后（12p 組）和肝固有動(dòng)脈旁（12a 組）[94]；沿肝總動(dòng)脈旁淋巴結(jié)（8 組）[94]和胰腺后上（13a組）[95-96]。非區(qū)域淋巴結(jié)包括：腹主動(dòng)脈（16 組）、腹腔干（9 組）、腸系膜（14 組）或胰前（17 組）和胰腺后下（13b 組）淋巴結(jié)。R0 切除須同時(shí)進(jìn)行徹底的區(qū)域淋巴結(jié)清掃，有助于提供準(zhǔn)確的腫瘤TNM 分期信息以指導(dǎo)后續(xù)治療方案的制定以及預(yù)后的判斷[97-100]。

當(dāng)已確認(rèn)存在非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，進(jìn)一步擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃范圍對(duì)于預(yù)后改善的意義尚存爭(zhēng)議[99-101]，但更大范圍的淋巴結(jié)清掃可提供更準(zhǔn)確的分期信息。當(dāng)實(shí)現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)徹底清掃后，即肝十二指腸韌帶和肝總管旁骨骼化清掃以及胰腺后上（13a 組）淋巴結(jié)切除，對(duì)于淋巴結(jié)的清掃數(shù)目不作強(qiáng)制要求。

進(jìn)展期GBC 易侵犯毗鄰脈管和神經(jīng)并且發(fā)生轉(zhuǎn)移，在進(jìn)行脈管骨骼化區(qū)域淋巴結(jié)清掃時(shí)，聯(lián)合切除動(dòng)脈外鞘有助于減少腫瘤細(xì)胞殘留，但需避免損傷動(dòng)脈外膜，以防增加部分高齡或糖尿病患者術(shù)后發(fā)生假性動(dòng)脈瘤和遲發(fā)性出血的風(fēng)險(xiǎn)。

5.1.2.3 經(jīng)腹腔鏡和機(jī)器人等腔鏡外科GBC 切除術(shù)

由于存在腹膜轉(zhuǎn)移[102-103]和竇道轉(zhuǎn)移[104-106]風(fēng)險(xiǎn)、區(qū)域淋巴結(jié)清掃徹底性不及開(kāi)放手術(shù)[107]以及缺乏前瞻性對(duì)照研究和大樣本回顧性隊(duì)列研究等高級(jí)別證據(jù)，早期階段對(duì)于經(jīng)腹腔鏡和機(jī)器人等腔鏡外科手術(shù)在GBC 治療中的臨床價(jià)值和適應(yīng)證等，仍存在較大爭(zhēng)議[106]。隨著腔鏡外科技術(shù)的發(fā)展，經(jīng)腹腔鏡GBC 切除術(shù)[108-109]和經(jīng)機(jī)器人GBC 切除術(shù)[110-111]的安全性陸續(xù)得到證實(shí)，并且在手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量和術(shù)后住院時(shí)間等方面顯示出優(yōu)勢(shì)[112-113]。此外，單中心小樣本研究報(bào)道，經(jīng)腹腔鏡GBC 手術(shù)的預(yù)后不劣于開(kāi)放手術(shù)[109,114]。NCCN 2019 版將腔鏡外科在GBC治療中的作用僅歸為明確切除前的手術(shù)分期[115]。2019 年，韓國(guó)專家共識(shí)建議對(duì)T1b～T3 GBC[GBC AJCC/UICC TNM 分期（第8 版）]實(shí)施切除應(yīng)包括鄰近肝實(shí)質(zhì)整體切除的經(jīng)腹腔鏡根治性手術(shù)[116]。

雖然近年來(lái)腔鏡外科技術(shù)已取得顯著進(jìn)步，但基于進(jìn)展期GBC 極高的惡性生物學(xué)行為以及GBC 腔鏡外科相關(guān)高級(jí)別證據(jù)尚不充分的現(xiàn)實(shí)，本指南建議經(jīng)腔鏡外科治療GBC 應(yīng)限于下述條件：治療機(jī)構(gòu)和團(tuán)隊(duì)具備較為豐富的經(jīng)腔鏡肝腫瘤和胰腺腫瘤切除的臨床經(jīng)驗(yàn)；腫瘤根治性原則應(yīng)等同于開(kāi)放手術(shù)遵循的原則；病例選擇應(yīng)避免腫瘤分期過(guò)晚的患者，對(duì)腫瘤已侵犯肝門區(qū)域高位膽管的病例尤需審慎；強(qiáng)調(diào)腫瘤整體切除及手術(shù)標(biāo)本自腹腔完整取出原則，以避免術(shù)中氣腹?fàn)顟B(tài)下因膽囊囊腔或瘤體破裂導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞播散和轉(zhuǎn)移。

5.1.2.4 意外GBC 的治療策略

首先需要明確的是，診斷意外GBC 僅限于膽囊切除術(shù)前已行影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查且未獲得GBC 診斷依據(jù)，但術(shù)中或術(shù)后病理證實(shí)為GBC。如果是因?yàn)樾g(shù)前腫瘤漏診或誤診，則不能作出意外GBC 的診斷。對(duì)于意外膽囊底部或體部癌，病理學(xué)檢查腫瘤分期為Tis 或T1a 期，如果術(shù)中未發(fā)生膽囊破裂及膽汁外溢，可定期復(fù)查隨訪；如果病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤已侵犯至膽囊肌層（T1b期）或以上，則應(yīng)再行腫瘤根治性切除術(shù)（臨近膽囊床肝組織切除以及區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)）[106]。由于意外膽囊管癌的切緣往往為陽(yáng)性，因此即便病理學(xué)檢查顯示腫瘤分期為T1a 期，仍具備再次手術(shù)指征。術(shù)中應(yīng)聯(lián)合肝外膽管切除和膽腸再吻合術(shù)。如果肝外膽管受腫瘤侵犯的范圍有限，也可行受侵段肝外膽管切除和膽管對(duì)端吻合術(shù)。上述2 種方案均須行術(shù)中快速病理學(xué)檢查以確保膽管切緣陰性[72,117]。

對(duì)于腹腔鏡膽囊切除意外GBC，雖有報(bào)道指出再次根治術(shù)聯(lián)合Trocar 竇道切除有助于延長(zhǎng)無(wú)病生存期[118]，但是更多的回顧性證據(jù)表明，與未聯(lián)合竇道部位切除的人群相比，聯(lián)合Trocar竇道切除的人群未見(jiàn)總體生存優(yōu)勢(shì)或無(wú)復(fù)發(fā)生存優(yōu)勢(shì)[119-120]。

再次根治術(shù)應(yīng)在病理確診后盡快實(shí)施，以初次術(shù)后1～4 周實(shí)施為宜[72]。術(shù)前應(yīng)盡量獲得前一次術(shù)中的具體信息（膽囊切除術(shù)中膽囊有無(wú)破損；是否保持膽囊完整并置入標(biāo)本袋取出腹腔；腫瘤位于膽囊的位置，是否已侵及漿膜等）。

5.2 系統(tǒng)治療

5.2.1 化療

5.2.1.1 腫瘤R0 及R1 切除術(shù)后輔助性化療方案

腫瘤R0 及R1 切除術(shù)后輔助性化療的必要性和臨床意義可參考BILCAP 研究和日本膽道外科學(xué)會(huì)相關(guān)研究的結(jié)果。

5.2.1.1.1 卡培他濱單藥化療方案

在BILCAP 研究中，對(duì)于腫瘤侵犯深度已達(dá)黏膜肌層及以上范圍[GBC AJCC/UICC TNM分期（第8 版）T1b 期及以上）的R0 和R1 切除GBC 患者，術(shù)后給予卡培他濱單藥化療（1 250 mg/m2口服，2 次/d，第1～14 天，停用7 d；療程間期為21 d，共治療8 個(gè)療程），結(jié)果顯示化療組患者的預(yù)后明顯優(yōu)于術(shù)后觀察組[121]。

5.2.1.1.2 絲裂霉素C 聯(lián)合5-氟尿嘧啶化療方案

日本膽道外科學(xué)會(huì)的Ⅲ期膽管癌臨床研究納入GBC Ⅱ～Ⅳ期[即除T1（腫瘤侵犯深度未突破黏膜肌層）N0M0 之外的所有分期]的患者[122]。手術(shù)當(dāng)日起，給予絲裂霉素C（6 mg/m2靜脈輸注）和5-氟尿嘧啶（310 mg/m2靜脈輸注）化療，連續(xù)化療5 d，第3 周重復(fù)上述化療方案1 次；術(shù)后第5 周開(kāi)始，給予5-氟尿嘧啶口服（100 mg/m2），連續(xù)治療至腫瘤復(fù)發(fā)。結(jié)果顯示，該方案可使實(shí)現(xiàn)R0 和R1 切除的GBC 患者的預(yù)后取得顯著獲益[123]。

5.2.1.2 晚期不可切除腫瘤或復(fù)發(fā)性腫瘤的治療性化療方案

晚期不可切除腫瘤或復(fù)發(fā)性腫瘤的治療性化療方案可參考ABC-02 Ⅲ期和JCOG1113 等研究的結(jié)果。

5.2.1.2.1 吉西他濱聯(lián)合順鉑化療方案（GC 方案）

基于ABC-02 Ⅲ期研究的結(jié)果，可采用吉西他濱（1 000 mg/m2靜脈輸注）聯(lián)合順鉑（25 mg/m2靜脈輸注）化療方案，1 次/周；每21 d為1 個(gè)療程，最多化療8 個(gè)療程[124]。

5.2.1.2.2 吉西他濱聯(lián)合S1 化療方案（GS 方案）

基于JCOG1113 研究結(jié)果的GS 方案：吉西他濱1 000 mg/m2靜脈輸注d 1 和d 8，S-1 口服2 次/d（劑量根據(jù)體表面積確定：＜1.25 m2，60 mg/d；1.25～1.49 m2，80 mg/d；≥1.50 m2，100 mg/d）；每21 d 為1 個(gè)療程，根據(jù)疾病進(jìn)展及其程度或藥物毒性以及患者意愿決定總療程數(shù)[125-126]。

5.2.1.2.3 吉西他濱聯(lián)合順鉑和白蛋白-紫杉醇化療方案（GC+白蛋白-紫杉醇方案）

GC +白蛋白-紫杉醇方案：吉西他濱800～1 000 mg/m2靜脈輸注d 1 和d 8，順鉑25 mg/m2靜脈輸注d 1 和d 8，白蛋白-紫杉醇100～125 mg/m2靜脈輸注d 1 和d 8；療程間期為21 d，直至疾病進(jìn)展[127]。

5.2.1.2.4 伊立替康聯(lián)合奧沙利鉑、亞葉酸和5-氟尿嘧啶化療方案（mFOLFIRINOX 方案）

mFOLFIRINOX 方案：第1 天，伊立替康180～150 mg/m2靜脈輸注，奧沙利鉑85～65 mg/m2靜脈輸注，亞葉酸400 mg/m2靜脈輸注，5-氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈輸注；其中，5-氟尿嘧啶自第1 天開(kāi)始連續(xù)46 h 靜脈輸注，總劑量達(dá)2 400 mg/m2。療程間期為14 d[128]。

5.2.1.3 進(jìn)展期GBC 患者接受GC 方案或GS 方案治療失敗后的化療方案

進(jìn)展期GBC 患者接受GC 方案或GS 方案治療失敗后的化療方案可參考ABC-06 研究的結(jié)果，即5-氟尿嘧啶聯(lián)合亞葉酸鈣和奧沙利鉑化療方案（FOLFOX 方案）。奧沙利鉑85 mg/m2靜脈輸注d 1，L-亞葉酸175 mg 或亞葉酸350 mg 靜脈輸注d 1，5-氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈輸注d 1；其中，5-氟尿嘧啶自第1 天開(kāi)始連續(xù)靜脈輸注，2 d 內(nèi)完成，總劑量達(dá)2 400 mg/m2。療程間期為14 d[129]。

5.2.2 靶向治療和免疫治療

近期，有關(guān)GBC 表觀遺傳學(xué)的研究取得了較大進(jìn)展，已陸續(xù)發(fā)現(xiàn)多個(gè)可能與GBC 靶向治療和免疫治療相關(guān)的靶基因及其信號(hào)通路[25,130-133]。MyPathway 籃子研究（多中心的開(kāi)放2a 期臨床研究）的結(jié)果證實(shí)，帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗對(duì)已發(fā)生轉(zhuǎn)移的HER2 陽(yáng)性晚期GBC 患者有明顯的生存獲益[134]。

5.2.3 放療

由于缺乏高級(jí)別證據(jù)，對(duì)于GBC 尤其是晚期GBC 患者僅進(jìn)行放療的價(jià)值尚未獲得廣泛共識(shí)，但GBC 和肝外膽管癌患者接受放療聯(lián)合卡培他濱或吉西他濱化療的Ⅱ期臨床研究已取得積極的結(jié)果[135]。對(duì)于存在非區(qū)域淋巴結(jié)、骨、腹壁和肝轉(zhuǎn)移的GBC 患者，可實(shí)施個(gè)體化的姑息性輔助放療。

5.2.4 姑息性介入治療

對(duì)于晚期GBC 侵犯肝門部或肝外膽管的患者以及腫瘤切除術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)伴膽道梗阻的患者，經(jīng)ERCP 或PTC 行膽道支架內(nèi)引流可有效解除黃疸，改善患者的生活質(zhì)量[76,136]。目前大多建議于肝外膽管內(nèi)放置單根或多根金屬覆膜支架以防止腫瘤過(guò)快生長(zhǎng)而堵塞支架。然而，有研究證實(shí)GBC 因具有侵潤(rùn)性強(qiáng)和進(jìn)展迅速的特點(diǎn)，采用金屬支架置入的療效并不優(yōu)于塑料支架[137]。腹腔轉(zhuǎn)移灶熱灌注化療對(duì)于控制腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移以及惡性腹腔積液具有一定的治療效果[138-140]。

5.2.5 中醫(yī)藥治療

GBC 中醫(yī)藥治療的總體原則為改善臨床癥狀，提高機(jī)體抵抗力，減輕放化療不良反應(yīng)，提高生活質(zhì)量。雖有觀點(diǎn)支持中醫(yī)藥具有抗癌和延長(zhǎng)生存期的作用，但是中醫(yī)藥對(duì)于GBC 的抗癌作用僅限于個(gè)案和經(jīng)驗(yàn)報(bào)道，尚缺乏高級(jí)別證據(jù)的支持。

GBC 的中醫(yī)證型復(fù)雜而多變，個(gè)體差異較大。不同的體質(zhì)、階段、并發(fā)癥以及西醫(yī)治療方式均是影響證型及其變化的重要因素?？偨Y(jié)臨證經(jīng)驗(yàn)，實(shí)證以肝郁氣滯、濕熱蘊(yùn)結(jié)為主，虛證則以脾虛居多。

目前尚無(wú)代表性的針對(duì)GBC 的中藥方劑。組方時(shí)，應(yīng)遵循“君、臣、佐、使”原則，結(jié)合癌邪理論的組方思路，包括扶正組分、一般祛邪組分（常規(guī)的行氣、活血、祛痰、化濕和清熱等藥物）和祛癌組分。祛癌藥物根據(jù)不同證型，可選擇白花蛇舌草和半枝蓮等具有清熱解毒、活血化瘀、消痰以及軟堅(jiān)散結(jié)之功的藥物。此外，針灸、中醫(yī)外治和中藥注射液的辨證治療可配合中藥口服方劑進(jìn)行補(bǔ)充或強(qiáng)化治療。如果合并黃疸和肝功能不良時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎使用毒性較為明顯的中藥方劑。

6 康復(fù)治療

GBC 患者在接受外科、介入或內(nèi)鏡等手術(shù)治療后，可能存在與治療方案對(duì)應(yīng)的圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。手術(shù)醫(yī)師應(yīng)在患者出院前對(duì)其進(jìn)行相關(guān)康復(fù)知識(shí)的宣教；對(duì)已出院的患者進(jìn)行密切隨訪和追蹤；對(duì)住院期間已發(fā)生并發(fā)癥或在院外發(fā)生并發(fā)癥的患者，應(yīng)及時(shí)給予專業(yè)性的指導(dǎo)和治療方案建議。

對(duì)于GBC 侵犯肝門部膽管而實(shí)施膽道外引流的患者，應(yīng)進(jìn)行膽汁口服回輸或改為膽道內(nèi)引流，以防在院外因膽道外引流管護(hù)理不良而導(dǎo)致電解質(zhì)丟失過(guò)多、體液紊亂以及肝腎功能障礙。

骨髓抑制和貧血是與幾乎所有的化療藥物和免疫抑制劑相關(guān)的常見(jiàn)不良反應(yīng)，康復(fù)干預(yù)對(duì)其具有重要的意義。化療可導(dǎo)致血細(xì)胞減少、增加感染風(fēng)險(xiǎn)以及損害代謝功能，還會(huì)導(dǎo)致患者因疲乏不適等而放棄規(guī)范性治療。臨床醫(yī)師應(yīng)主動(dòng)對(duì)接受化療的GBC 患者進(jìn)行用藥指導(dǎo)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)判，并且根據(jù)隨訪結(jié)果，及時(shí)給予專業(yè)性的指導(dǎo)。

對(duì)于已接受根治性切除術(shù)的GBC 患者，根據(jù)中醫(yī)“治未病”思想，應(yīng)以預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)為目標(biāo)。在放化療期間，同時(shí)配合中醫(yī)藥治療以減輕放化療的不良反應(yīng)。在靶向治療和（或）免疫治療期間，結(jié)合中醫(yī)藥治療可以達(dá)到減毒增效的目的。在引流退黃期間，采用中醫(yī)藥治療可以促進(jìn)黃疸消退。在腫瘤終末期的對(duì)癥支持治療期間，中醫(yī)藥治療能夠改善患者的生活質(zhì)量。

研究已經(jīng)證實(shí)，低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)有利于血細(xì)胞計(jì)數(shù)的改善，適度運(yùn)動(dòng)不僅不會(huì)增加身體的負(fù)擔(dān)，還能有效緩解腫瘤相關(guān)性疲勞。太極和瑜伽等相對(duì)舒緩的運(yùn)動(dòng)更有助于緩解腫瘤患者的焦慮和抑郁心態(tài)[141]，因此應(yīng)根據(jù)身體狀況，鼓勵(lì)患者盡快進(jìn)行康復(fù)鍛煉。

對(duì)于接受姑息性治療或病程進(jìn)展已至晚期的GBC 患者，采取營(yíng)養(yǎng)支持聯(lián)合運(yùn)動(dòng)（60 min/次，2 次/周）的多模式干預(yù)措施，雖然無(wú)法顯著改善患者總的生活質(zhì)量，但是能夠減少惡心和嘔吐等癥狀，增加蛋白質(zhì)的攝入，從而改善患者的身心健康[142-143]。