高盼盼，馬燦燦，朱琳，殷夢媚，呂翔，崔營營，段立暉

自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)是以認知功能下降、精神障礙及癲癇發(fā)作等臨床癥狀為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病[1-3]，分為神經(jīng)元膜抗原抗體和神經(jīng)元內(nèi)抗原抗體2種。富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1(leucine-rich-glioma-inactivated protein 1，LGI1)抗體屬于自身抗體介導的抗細胞膜抗原抗體?？筁GI1抗體相關(guān)腦炎由IRANI團隊于2010年首次報道，2013年國內(nèi)有首例報道，其包括癲癇發(fā)作、認知障礙、睡眠障礙、自主神經(jīng)紊亂及低鈉血癥等多種臨床表現(xiàn)[4-5]，最特異性癥狀為面-臂肌張力障礙(faciobrachial dystonic seizure，F(xiàn)BDS)，表現(xiàn)為單側(cè)面部、手臂及下肢的短暫及頻繁的不自主動作。但有部分患者臨床癥狀不典型，可能導致診斷困難及漏診。本研究回顧性分析揚州大學附屬蘇北人民醫(yī)院收治的10例抗LGI1抗體相關(guān)腦炎患者的臨床表現(xiàn)、腦電圖、影像學特點、治療及預后等方面的病例資料，旨為提升臨床工作者對此病的認識及診治水平，改善患者預后。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取揚州大學附屬蘇北人民醫(yī)院2020年6月至2022年4月期間收治的10例抗LGI1抗體相關(guān)腦炎患者。所有患者均符合2017年《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》中抗LGI1抗體相關(guān)腦炎的診斷要點[2]：(1)急性或亞急性起?。?2)臨床表現(xiàn)為近記憶障礙及精神行為異常等邊緣性腦炎癥狀，以及癲癇發(fā)作、FBDS等發(fā)作性癥狀；(3)頭顱MRI 示雙側(cè)或單側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)異常信號，或無明顯異常；(4)腦電圖示癲癇樣發(fā)作及慢波活動，或正常；(5)腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)白細胞數(shù)呈輕度炎性反應(yīng)或正常，血清和(或)CSF抗LGI1抗體陽性；(6)排除外傷、感染、腫瘤、中毒及代謝等疾病。所有患者癲癇發(fā)作均符合2017年國際抗癲癇聯(lián)盟分類方案[6]。

本研究經(jīng)揚州大學附屬蘇北人民醫(yī)院道德倫理委員會審核批準(批號：2022ky194)，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、病程、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查(血清、CSF)、腦電圖、影像學檢查結(jié)果、治療及預后等，并進行回顧性分析。

腦電圖：所有患者均采用日本光電或美國凱威數(shù)字腦電圖儀進行腦電圖檢查，按國際標準10-20系統(tǒng)放置電極。腦電圖記錄采用參考導聯(lián)及雙極導聯(lián)進行描記。參數(shù)設(shè)置：靈敏度為70～200 μV/cm，高頻濾波為70 Hz，低頻濾波為0.5 Hz，陷波濾波為50 Hz。腦電圖分析由2位具有豐富經(jīng)驗的醫(yī)師和技師完成。

1.3 AE抗體檢測

所有患者均采用基于細胞底物的實驗(cell based assay，CBA)方法進行血清及CSF抗體檢測，包括抗LGI1抗體、抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)抗體、抗接觸蛋白相關(guān)蛋白2(contain-associated protein 2，CASPR2)抗體、抗γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)抗體、抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4異惡唑丙酸受體1(anti-α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolipropionic acid receptor，AMPAR1)抗體及抗AMPAR2抗體等。

1.4 隨訪

所有患者出院后通過門診或電話隨訪 3～22 個月，并采用改良 Rankin 量表(modified-rankin-scale，mRS)評估患者的神經(jīng)功能狀態(tài)及臨床預后。mRS評分標準：0～2分為臨床預后良好，3～6分為預后不良或死亡。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床特征

本組10例抗LGI1抗體相關(guān)腦炎患者中，女3例、男7例，年齡26～81歲、平均(57±15.90)歲，病程6～29 d、平均(14.7±7.18)d。患者主要表現(xiàn)為近記憶障礙、精神行為異常、FBDS、局灶性發(fā)作及全面性強直陣攣發(fā)作(generalized tonic-clonic seizures ，GTCS)等多種臨床癥狀的組合。9例出現(xiàn)癲癇發(fā)作，其中GTCS 4例，癲癇持續(xù)狀態(tài)(statusepilepticus，SE)2例，局灶性發(fā)作5例，F(xiàn)BDS 3例。臨床資料詳見表1。

表1 10例抗LGI 1 抗體相關(guān)腦炎患者的臨床資料比較

2.2 實驗室檢查

10例患者均行腰穿檢查，其中1例CSF蛋白輕度升高，1例CSF白細胞數(shù)升高。CSF抗LGI1抗體陽性8例，血清抗LGI1抗體陽性10例，其中1例(例9)合并CSF及血清CASPR2抗體陽性。2例(例4、例7)合并低鈉血癥。10例患者均行甲狀腺功能檢查，4例(例1、例3、例6、例8)合并甲狀腺功能異常，其中抗甲狀腺過氧化物酶抗體升高3例，抗甲狀腺球蛋白抗體升高3例。10例患者腫瘤篩查均為陰性。結(jié)果詳見表2。

表2 10例抗LGI 1 抗體相關(guān)腦炎患者的實驗室檢查結(jié)果比較

2.3 影像學

所有患者均行頭顱MRI檢查，9例行動脈自旋標記(arterial spin labeling，ASL)檢查，結(jié)果顯示MRI異常4例，其中3例示海馬異常信號或略小，均為單側(cè)，1例示右側(cè)基底節(jié)異常信號；ASL示6例灌注增高，其中3例累及單側(cè)或雙側(cè)海馬、顳葉，3例全腦或局部灌注增高(圖1)。結(jié)果詳見表3。

注：A為例1患者的橫斷面T2 flair成像示左側(cè)海馬異常信號(箭頭示)，B為例1患者的橫斷面ASL成像示左側(cè)海馬及顳葉內(nèi)側(cè)區(qū)腦血流量灌注增高(箭頭示)，C為例2患者的橫斷面T2 flair成像未見異常，D為例2患者的橫斷面ASL成像示全腦灌注普遍增高，E為例3患者的橫斷面T2 flair成像未見異常，F(xiàn)為例3患者的橫斷面ASL成像示全腦灌注增強且以兩側(cè)顳頂葉為著(箭頭示)，G為例4患者的橫斷面T2 flair成像示右側(cè)海馬信號增高(箭頭示)，H為例4患者的橫斷面 ASL成像示右側(cè)海馬灌注增高(箭頭示)。I為例6患者的冠狀位T2 flair成像未見異常，J為例6患者的橫斷面 ASL成像示兩側(cè)海馬及顳葉內(nèi)側(cè)區(qū)灌注明顯增高(箭頭示)。圖1 部分抗LGI1抗體相關(guān)腦炎患者的頭顱MRI及ASL

表3 10例抗LGI1抗體相關(guān)腦炎患者的腦電圖及影像學檢查結(jié)果比較

2.4 腦電圖

10例患者中有8例行腦電圖檢查，其中4例見背景活動異常，表現(xiàn)為彌漫性及陣發(fā)性慢波。4例監(jiān)測到臨床發(fā)作，其中例3患者發(fā)作表現(xiàn)為GTCS，主要為四肢強直陣攣伴意識障礙，腦電圖發(fā)作間期示左側(cè)前額、前顳尖波節(jié)律及尖慢波發(fā)放，發(fā)作期各導聯(lián)棘波節(jié)律暴發(fā)，持續(xù)45 s后逐漸演變?yōu)閺V泛性棘慢波節(jié)律。例5患者發(fā)作表現(xiàn)為FBDS，主要呈右手臂屈曲上抬，伴右側(cè)面部抽動，每次持續(xù)1～4 s好轉(zhuǎn)，24 h內(nèi)出現(xiàn)34次。腦電圖發(fā)作間期未見癲癇樣放電，發(fā)作期各導出現(xiàn)以左側(cè)為著的廣泛性電壓下降，隨后有大量肌電干擾。例6為局灶性發(fā)作，表現(xiàn)為一過性愣神，腦電圖發(fā)作間期見陣發(fā)慢波明顯增多；發(fā)作期出現(xiàn)兩種形式的腦電圖演變：包括(1)左側(cè)顳區(qū)θ節(jié)律起始，逐漸演變?yōu)楦鲗?lián)尖慢波節(jié)律；(2)左側(cè)前顳、前額低幅快節(jié)律起始，逐漸演變?yōu)楦鲗Е墓?jié)律并夾雜棘波及尖波，持續(xù)1～1.5 min。例10患者發(fā)作表現(xiàn)為頭腦空白感、頭暈及心慌等發(fā)作性癥狀，每次2～3 s后好轉(zhuǎn)，無肢體抽搐及意識障礙。腦電圖發(fā)作間期見雙側(cè)前中顳區(qū)棘波及棘慢波節(jié)律，右側(cè)著。發(fā)作期見右側(cè)前顳區(qū)低幅θ節(jié)律起始(圖2)。

注：A為例10患者的冠狀位T1WI成像示左側(cè)海馬略小(箭頭示),B為例10患者的腦電圖示發(fā)作期右側(cè)前顳區(qū)低幅θ節(jié)律起始，C為例5患者的冠狀位T2 flair成像未見異常，D為例5患者的腦電圖示發(fā)作起始廣泛性電壓下降。圖2 部分抗LGI1抗體相關(guān)腦炎患者的頭顱MRI及腦電圖

2.5 治療及預后

10例患者均接受一線免疫及對癥治療。其中1例患者給予糖皮質(zhì)激素、血漿置換后再次接受靜脈免疫球蛋白聯(lián)合治療，1例患者僅給予糖皮質(zhì)激素治療，其余8例給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合靜脈免疫球蛋白治療。9例有癲癇發(fā)作的患者給予卡馬西平、丙戊酸鈉或左乙拉西坦等抗癲癇藥物治療，SE則按照癲癇持續(xù)狀態(tài)指南進行治療(靜脈給予地西泮、丙戊酸及咪達唑侖等)。6例給予阿昔洛韋抗病毒治療。除1例(例8)因放棄治療后死亡外，其余患者近記憶障礙、精神行為異常、FBDS、局灶性發(fā)作及GTCS等臨床癥狀均得到改善。

3 討論

有研究報道，抗LGI1抗體相關(guān)腦炎患者的起病年齡多見于50歲以上，平均年齡為60歲，其中男性占比為65%[7]。本研究患者的平均年齡為(57±15.90)歲，男女比例為7∶3，與文獻報道基本相符。

FBDS為抗LGI1抗體相關(guān)腦炎的特征性癥狀之一，臨床表現(xiàn)主要為單側(cè)面部、手臂及下肢頻繁、短暫的不自主肌張力障礙，一般發(fā)作時長<3 s，1 d 內(nèi)發(fā)作10～100次，通常于疾病早期出現(xiàn)，多出現(xiàn)在認知障礙數(shù)周之前[8]。關(guān)于 FBDS 是癲癇發(fā)作還是錐體外系的表現(xiàn)仍有爭議，其目前被認為是一種特殊的癲癇發(fā)作形式。有研究顯示47%的患者有典型FBDS癥狀，40%～71%的患者表現(xiàn)為其他癥狀[9-10]。部分患者因發(fā)作癥狀不典型，可能以感覺及自主神經(jīng)受累為主，故臨床診斷過程較為曲折。本研究中例10患者主要表現(xiàn)為頭腦空白、頭暈及心慌等發(fā)作性癥狀，因發(fā)作有反復、刻板、頻繁及自限等特點，考慮為癲癇發(fā)作(局灶性非運動發(fā)作)，參考2017年ILAE關(guān)于癲癇病因診斷考慮存在免疫性因素可能，完善抗體檢測確診為抗LGI1抗體相關(guān)腦炎。因此臨床醫(yī)生對具有反復發(fā)作及刻板特點的發(fā)作性癥狀，尤其是發(fā)作持續(xù)時間短暫的患者須引起重視，作出正確判斷。

抗LGI1抗體相關(guān)腦炎患者中95%存在認知功能障礙，主要為近記憶障礙[11]。本組中有4例患者出現(xiàn)近記憶障礙，其中例6、例7為首發(fā)癥狀。例1、例5以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀，在病程中出現(xiàn)不同程度的認知障礙，這與以往報道認為癲癇發(fā)作可以早于認知障礙相符[12]。

本研究中有2例患者合并低鈉血癥，考慮可能與抗利尿激素分泌異常綜合征及LGI1同時表達在腎臟及下丘腦有關(guān)[13]，Iranl等[14]研究認為低鈉血癥在抗LGI1抗體相關(guān)腦炎中占60%～80%。本研究對所有患者均進行了甲狀腺功能檢查，發(fā)現(xiàn)4例合并甲狀腺功能抗體異常。杜靜等[15]研究認為甲狀腺組織和腦組織可能存在一些相似或相同抗原，在機體受到攻擊時，產(chǎn)生免疫應(yīng)答反應(yīng)，從而引起組織受損，但目前缺少大樣本統(tǒng)計分析，在懷疑或確診抗LGI1抗體相關(guān)腦炎時應(yīng)重視甲狀腺相關(guān)抗體的檢測。

本研究中例9患者同時發(fā)現(xiàn)血清中有抗LGI1抗體和抗CASPR2抗體，臨床表現(xiàn)為FBDS和GTCS。神經(jīng)元電壓門控鉀通道(voltage-gated potassium channel，VGKC)復合體自身抗體的主要靶抗原為LGI1及CASPR2，同時存在于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)[16]。LGI1主要表達于中樞神經(jīng)系統(tǒng)海馬和顳葉皮層，為突觸前膜分泌的糖蛋白，其抗體與LGI1 結(jié)合后抑制了LGI蛋白功能，進而使K+通道激活且快速關(guān)閉，Ca2+內(nèi)流，導致突觸前膜去極化及突觸傳遞增多，從而引起癲癇樣發(fā)作[17]。CASPR2主要分布于周圍神經(jīng)和海馬的細胞黏附分子中[4]。抗 LGI1 抗體和抗CASPR2 抗體相關(guān)疾病在臨床表型上相似，存在抗LGI1及抗CASPR2抗體雙陽的疾病。

Irani等[14]的研究中頭顱MRI示60%的抗LGI1抗體相關(guān)腦炎患者出現(xiàn)雙側(cè)顳葉高信號，40%為一側(cè)海馬異常信號或正常。顳葉內(nèi)側(cè)及基底節(jié)也可受累[9]。本研究中有4例患者頭顱MRI示累及單側(cè)海馬、顳葉，1例累及雙側(cè)海馬、顳葉，其中例10出現(xiàn)海馬萎縮，例6頭顱MRI雖未見異常，但其ASL示兩側(cè)海馬及顳葉內(nèi)側(cè)高灌注。Miller等[18]研究發(fā)現(xiàn)抗LGI1抗體相關(guān)腦炎患者在疾病早期頭顱MRI可正常，隨著疾病進展，MRI可能出現(xiàn)海馬萎縮。本研究中例8患者以FBDS起病并伴有頭顱MRI基底節(jié)異常信號，這與報道稱有FBDS表現(xiàn)的抗LGI1抗體相關(guān)腦炎患者可同時存在基底節(jié)病變相一致[19]。有研究認為FBDS的實質(zhì)是起源于皮質(zhì)下基底節(jié)的癲癇發(fā)作[20-21]。此外，應(yīng)注意鑒別抗LGI1抗體相關(guān)腦炎與伴海馬硬化的顳葉內(nèi)側(cè)癲癇，抗LGI1抗體相關(guān)腦炎多急性或亞急性起病，發(fā)作較頻繁，而伴海馬硬化的顳葉內(nèi)側(cè)癲癇則多為慢性病程，發(fā)作頻率較抗LGI1抗體相關(guān)腦炎少[22]，并且抗LGl1抗體相關(guān)腦炎患者在免疫治療后MRI高信號及ASL異常灌注可消失。

有研究報道以FBDS為主要表現(xiàn)的抗LGI1抗體相關(guān)腦炎在發(fā)作期經(jīng)腦電圖監(jiān)測到的癇樣放電異常率僅為20%～30%[2]，發(fā)作前可表現(xiàn)為各導聯(lián)電壓下降[23]。發(fā)作間期可表現(xiàn)為一側(cè)或兩側(cè)顳區(qū)癲癇樣放電、局灶或彌漫性慢波活動，也可正常。本研究中有3例患者首發(fā)癥狀為FBDS，其中1例監(jiān)測到34次臨床發(fā)作，有15次腦電圖發(fā)作起始各導出現(xiàn)以左側(cè)為著的廣泛性電壓下降。1例繼發(fā)局灶性發(fā)作，腦電圖未見癲癇樣放電。非FBDS患者中例10的臨床表現(xiàn)為不典型非運動癥狀，腦電圖監(jiān)測到多次臨床發(fā)作，發(fā)作間期為雙側(cè)前中顳區(qū)棘波及棘慢波節(jié)律，發(fā)作期示右側(cè)前顳區(qū)低幅θ節(jié)律起始，考慮為局灶性癲癇發(fā)作。另外，例3和例6患者監(jiān)測到臨床發(fā)作，其腦電圖提示局灶性發(fā)作，需要考慮發(fā)病可能與自身免疫性機制有關(guān)。因此，腦電圖檢查對于協(xié)助診斷抗LGI1抗體相關(guān)腦炎至關(guān)重要。

Zulian等[24]研究認為抗LGI1抗體相關(guān)腦炎患者的癲癇發(fā)作對抗癲癇發(fā)作藥物反應(yīng)差，但免疫治療效果良好。早期免疫治療能夠有效阻止抗 LGI1抗體相關(guān)腦炎的進展?？筁GI1抗體相關(guān)腦炎的治療方案包括免疫及對癥支持治療。一線免疫治療包括靜脈注射糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白及血漿置換等，其中糖皮質(zhì)激素與丙種球蛋白聯(lián)合治療較單藥治療更能有效防止疾病復發(fā)，改善預后[17]。二線免疫治療包括環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗及長程免疫治療等[2]。針對患者的不同臨床表現(xiàn)，可予以抗癲癇發(fā)作藥物治療、抗精神癥狀及康復等對癥治療，并盡可能詳盡進行免疫疾病及腫瘤等篩查。有研究推薦抗癲癇發(fā)作藥物以單藥治療為首選，對一些難治性癲癇患者則推薦聯(lián)合用藥。恢復期患者一般不推薦長期服用抗癲癇發(fā)作藥物。本研究中除例9患者因放棄治療后死亡，其余9例經(jīng)一線免疫及抗癲癇發(fā)作等治療后效果顯著，隨訪時1例有癲癇發(fā)作，2例有輕度記憶障礙，部分患者已停用免疫及抗癲癇發(fā)作藥物。

因此，對于臨床表現(xiàn)以急性或亞急性起病，年齡大于50歲，不明原因的癲癇發(fā)作、FBDS、認知障礙及多種非運動如感覺及自主神經(jīng)等發(fā)作性癥狀應(yīng)考慮該病可能，結(jié)合影像學及腦電圖特征，通過CSF或血清學抗體檢測，盡早明確抗LGI1抗體相關(guān)腦炎診斷，及時進行免疫及對癥治療以改善患者預后。