王慧敏,湯智慧

0 引言

利拉魯肽是一種人胰高糖素樣肽-1受體激動劑(Glucagon-like peptide-1 receptor agonist,GLP-1RA)，通過與廣泛分布于全身的GLP-1受體結(jié)合，以葡萄糖濃度依賴的方式增加胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌而發(fā)揮顯著的降糖效果，同時兼有低血糖風(fēng)險小、減重、降壓、改善血脂譜等心腎獲益優(yōu)勢。近年來，GLP-1RA臨床地位不斷上升，《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[1]推薦合并動脈粥樣硬化性心血管疾病(Atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)或心血管風(fēng)險高危的2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者，不論其糖化血紅蛋白(Glycated hemoglobinA1c，HbA1c)是否達(dá)標(biāo)，只要沒有禁忌證都應(yīng)在二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用具有ASCVD獲益證據(jù)的GLP-1RA。然而利拉魯肽易導(dǎo)致胃腸道不良反應(yīng)，如果處理不當(dāng)會影響患者用藥依從性[2]，不利于血糖控制達(dá)標(biāo)。本文通過1例2型糖尿病患者皮下注射利拉魯肽致嚴(yán)重惡心、嘔吐病例，探討利拉魯肽的合理應(yīng)用以及如何規(guī)范應(yīng)對利拉魯肽引起的胃腸道不良反應(yīng)，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 病例資料

患者，女性，64歲，因“多尿、多飲20年，下肢浮腫5年，加重2周”于2020年4月20日入院?；颊哂?0年前無明顯誘因出現(xiàn)“三多一少”癥狀，曾予消渴丸、二甲雙胍、阿卡波糖治療，用藥不規(guī)律、飲食控制不嚴(yán)格、活動量少，血糖控制情況不詳；5年前開始應(yīng)用生物合成人胰島素聯(lián)合甘精胰島素(劑量不詳)，間斷用藥，未監(jiān)測血糖；1年前，調(diào)整為生物合成人胰島素(早18 U、中12 U、晚16 U,餐前)，甘精胰島素42 U每晚睡前皮下注射聯(lián)合二甲雙胍0.5 g tid、西格列汀100 mg qd口服治療，監(jiān)測空腹血糖在12～15 mmol/L，餐后血糖在14～18 mmol/L，體重近5年增加10 kg?；颊?年前發(fā)現(xiàn)尿蛋白增高，5年前出現(xiàn)右側(cè)下肢水腫，未進行治療，2周前浮腫加重，為進一步診治入院?；颊呔窳己?，體力、食欲、睡眠一般。高血壓病史5年余，口服厄貝沙坦氫氯噻嗪片162.5 mg qd、硝苯地平控釋片30 mg bid，未監(jiān)測血壓。否認(rèn)藥物、食物過敏史。

入院查體：體溫：36.3 ℃，脈搏：92次/min，呼吸：18次/min，血壓：160/83 mmHg，身高：166 cm，體重：90 kg，BMI：32.7 kg/m2。腹圍114 cm，臀圍110 cm。輔助檢查：空腹血糖：12.28 mmol/L，HbA1c9.3%，TC 6.46 mmol/L，TG 5.50 mmol/L，LDL-C 3.59 mmol/L，A/C 260 mg/g。B超示雙下肢動脈粥樣硬化，雙側(cè)大隱靜脈中-大量反流。入院診斷：2型糖尿病，高血壓2級(很高危)。

2 主要治療經(jīng)過

患者為體型肥胖的老年女性，入院第1天調(diào)整降糖方案：地特胰島素注射液20 U，睡前皮下注射，二甲雙胍0.5 g tid口服，利拉魯肽0.6 mg qd，皮下注射；同時口服厄貝沙坦氫氯噻嗪片162.5 mg qd，阿托伐他汀鈣片20 mg qd，阿司匹林腸溶片0.1 g qd，進行降血壓、降三酰甘油、抗血小板治療，患者無不適主訴，血糖明顯降低但仍然不達(dá)標(biāo)；入院第3天，地特胰島素增至36 U，二甲雙胍增至1.0 g bid，利拉魯肽增至1.2 mg qd，于7∶00皮下注射利拉魯肽1.2 mg，1 h后患者出現(xiàn)嚴(yán)重惡心、反酸、非噴射性嘔吐胃內(nèi)容物2次，12∶00癥狀有所緩解；入院第4天，繼續(xù)給予利拉魯肽1.2 mg qd，同時給予注射用奧美拉唑40 mg，靜脈滴注，患者訴惡心癥狀明顯好轉(zhuǎn)，未再發(fā)生嘔吐，無其他不適主訴；入院第7天，加用格列美脲(早2 mg，晚1 mg)，患者空腹血糖波動在7.4～9 mmol/L，血糖控制基本達(dá)標(biāo)，共減體重5.6 kg；入院第11天患者出院。

3 討論

3.1 利拉魯肽引起惡心、嘔吐的關(guān)聯(lián)性評價 患者入院后在原有降糖方案基礎(chǔ)上，給予利拉魯肽(0.6 mg qd)皮下注射治療，無不適主訴，2 d后利拉魯肽劑量增至1.2 mg qd，1 h后患者出現(xiàn)嚴(yán)重惡心、反酸、非噴射性嘔吐胃內(nèi)容物2次。根據(jù)利拉魯肽說明書以及文獻[3-8]，胃腸道不適是其最常見的不良反應(yīng)，主要包括惡心、腹瀉、嘔吐、便秘、腹痛，其中惡心的發(fā)生率最高，可達(dá)10%～25%。該患者未做停藥處理，給予奧美拉唑?qū)ΠY處理后，癥狀好轉(zhuǎn)。按照我國藥品不良反應(yīng)因果判斷評價標(biāo)準(zhǔn)[9],惡心、嘔吐的發(fā)生與利拉魯肽應(yīng)用有合理的時間相關(guān)性，且符合其說明書及文獻提及的常見不良反應(yīng)類型，故考慮關(guān)聯(lián)性評價為“可能”。

3.2 利拉魯肽引起惡心、嘔吐的機制 利拉魯肽引起惡心、嘔吐等胃腸不良反應(yīng)可能與GLP-1作用于胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)。研究證實，GLP-1可以在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)合成，并且GLP-lR在腦內(nèi)有廣泛分布[10]，提示GLP-l可能并不只是一種單純的胃腸道激素，也是一種腦神經(jīng)肽。現(xiàn)有模型提示，攝入食物促進腸道GLP-1的釋放，并與胃腸道內(nèi)GLP-1R相結(jié)合，抑制胃排空，進而激活迷走傳入神經(jīng)，通過孤束核激活可生成GLP-1的細(xì)胞，孤束核中GLP-1的釋放以及GLP-1神經(jīng)元向室旁核的投射進一步加重厭食和飽腹感[11]。另一研究顯示，外周注射GLP-1，即藥理濃度下其對迷走神經(jīng)傳入纖維的作用、直接與血腦屏障自由區(qū)受體結(jié)合以及抑制胃排空等作用與增加飽腹感和惡心副作用相關(guān)[12]。但GLP-1對胃腸道的直接和間接作用的關(guān)系以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道之間的相互作用目前仍有很大爭議。

3.3 利拉魯肽引起惡心、嘔吐的特點及影響因素分析 LEAD系列研究表明，利拉魯肽的胃腸反應(yīng)多為輕度至中度、一過性，且癥狀會隨著治療時間的延長而消失，一般不超過4周，大多可耐受，很少導(dǎo)致停藥[3-8]。這可能由于藥物持續(xù)作用于GLP-1受體，具有快速脫敏作用[13]。LEAD-2研究顯示，0.6、1.2、1.8 mg利拉魯肽治療后，出現(xiàn)惡心的比例分別為11%、16%和19%，說明利拉魯肽致胃腸道反應(yīng)呈劑量依賴性[2]，劑量越高，風(fēng)險越高，因此說明書建議采用小劑量起始、逐漸增加劑量的方法給藥。Bettge等[14]一項系統(tǒng)評價顯示，利拉魯肽聯(lián)合胰島素、二甲雙胍治療組較無基礎(chǔ)用藥的利拉魯肽單藥治療組更容易出現(xiàn)惡心癥狀，提示利拉魯肽引起惡心、嘔吐可能與聯(lián)用基礎(chǔ)降糖藥具有相關(guān)性。一項研究發(fā)現(xiàn)，伴隨消化道疾病是T2DM患者使用利拉魯肽致消化道不良反應(yīng)的獨立危險因素之一[15]，因此，不推薦合并嚴(yán)重胃腸道疾病的患者使用利拉魯肽[16]。臨床藥師綜合分析該患者使用利拉魯肽出現(xiàn)嚴(yán)重惡心、嘔吐與利拉魯肽劑量增加過快、聯(lián)合胰島素和二甲雙胍有關(guān)，建議減低劑量，維持0.6 mg至少1周后，患者無嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)后再增加劑量。

3.4 利拉魯肽引起胃腸道反應(yīng)使用奧美拉唑合理性分析 本例患者使用利拉魯肽后出現(xiàn)嚴(yán)重的惡心、嘔吐，臨床藥師建議減量使用，臨床未采納，予以注射用奧美拉唑40 mg靜滴處理。奧美拉唑為質(zhì)子泵抑制劑。一項回顧性分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑并不能改善利拉魯肽導(dǎo)致的胃腸道不良反應(yīng)[15]。Ellero等[17]將120例使用艾塞那肽的健康受試者，隨機分為僅用艾塞那肽(10 μg，qd)組和艾塞那肽聯(lián)合止吐藥組(在艾塞那肽注射前30 min給予甲氧氯普安10 mg和昂丹司瓊8 mg)，結(jié)果顯示，艾塞那肽聯(lián)合止吐藥組出現(xiàn)惡心(16.7%vs.61.7%)、嘔吐(6.7%vs.38.3%)癥狀的發(fā)生率顯著低于艾塞那肽組，提示對于利拉魯肽引起嚴(yán)重惡心、嘔吐患者，在權(quán)衡利弊后，也可考慮使用止吐藥作為短期的應(yīng)對措施。因此，臨床藥師認(rèn)為，奧美拉唑不適宜用于利拉魯肽引起惡心、嘔吐的對癥處理，可選擇止吐藥作為短期的應(yīng)對措施。

3.5 利拉魯肽引起胃腸道反應(yīng)預(yù)防與處理措施

3.5.1 正確充分的用藥教育 ①治療前充分告知患者使用利拉魯肽后可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)；②指導(dǎo)患者辨別藥物治療過程中的有利反應(yīng)(飽腹感)和不良反應(yīng)(惡心)；③鼓勵患者減少食量、緩慢進食、注意力集中，避免因進食過快、過多導(dǎo)致過度飽脹引起惡心、嘔吐的發(fā)生；④小劑量起始，逐漸增加劑量減少胃腸道反應(yīng)的發(fā)生，起始劑量為每天0.6 mg，至少1周后，增加至1.2 mg，再至少1周后，可將劑量增至1.8 mg。

3.5.2 出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)的正確處理 ①不必急于停藥處理，密切觀察患者基本情況，若不能耐受，可減少劑量，待耐受后再適時增加劑量；②可以通過調(diào)整給藥時間，最終確定不良反應(yīng)程度最輕的適宜給藥時間；③對于嚴(yán)重患者可考慮給予止吐藥物處理。

4 小結(jié)

本病例為肥胖的老年2型糖尿病患者，病程中使用胰島素治療，入院后加用利拉魯肽降糖治療，體重減輕，胰島素用量減少?；颊呤褂美旊倪^程中出現(xiàn)了嚴(yán)重的惡心、嘔吐，臨床給予奧美拉唑靜滴處理。臨床藥師認(rèn)為利拉魯肽的胃腸道反應(yīng)可以通過小劑量起始、逐漸加量、改變用藥時間等方式規(guī)避，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)，可采取降低藥物劑量或短程使用止吐藥的方式對癥處理。本病例提示臨床藥師在藥物不良反應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護中應(yīng)發(fā)揮積極作用，協(xié)同并加強臨床醫(yī)師合理使用藥物，提高患者的用藥安全性與依從性。