鄭佳惠 武向向 潘昌杰 石海峰

終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）是慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）的終末階段，此階段腎小球濾過率低于15 mL/（min·1.73 m2）-1，需要腎臟替代治療以維持基礎生存，如維持性血液及腹膜透析或腎移植［1］。不同程度認知功能障礙（cognitive impairment，CI）在ESRD患者中普遍存在，發(fā)生率高達30%～60%，涉及整體認知、記憶能力、執(zhí)行能力、注意能力等多維度認知領域功能異常。CI作為ESRD患者的常見并發(fā)癥，導致患者日常生活獨立性降低及自殺概率增高，進一步增加了醫(yī)療服務資源的負擔。伴隨醫(yī)療技術水平的提高，ESRD患者基本生命要求得到相應保障，但如何提高患者的預后與生活質量已成為關注熱點。目前ESRD患者認知功能障礙發(fā)生的病因及潛在病理生理學機制尚未明了，可能與多項危險因素相互作用有關，包括腦血管危險因素、炎癥反應、氧化應激、營養(yǎng)不良、高同型半胱氨酸水平、貧血及蛋白尿等［2］。多模態(tài)磁共振成像技術的深入應用可從腦結構及功能改變的角度提供客觀的神經(jīng)影像學線索，其避免了神經(jīng)心理學量表評估的主觀性，可為ESRD伴認知功能障礙患者的臨床早期診斷及干預治療提供新的視角。國內外學者已聯(lián)合應用多模態(tài)磁共振成像技術對ESRD患者腦結構及功能改變進行了眾多試驗性定量研究，本文擬對此方面研究進展進行綜述。

ESRD認知障礙患者的腦結構改變研究

1. 基于體素的形態(tài)學測量（voxel-based morphometry，VBM）

VBM是一種能基于體素水平對全腦或局部結構改變（包括腦灰質、腦白質、腦脊液）進行精確定量檢測的MRI分析方法，可以客觀反映腦部結構相關特征，克服了常規(guī)MRI在微觀腦形態(tài)學改變檢測方面的局限性。已有部分學者［3］采用VBM分析方法對ESRD認知障礙患者腦結構改變進行探究，發(fā)現(xiàn)ESRD認知障礙患者有部分重要腦區(qū)顯示灰質體積的顯著減少，且與部分臨床實驗室指標具有一定相關性，如血清尿素氮和血清肌酐。同時，Qiu等［4］的研究結果表明，ESRD認知障礙患者腦灰質體積改變與部分腦區(qū)功能完整性破壞關系密切，主要累及額-小腦環(huán)路和前額葉環(huán)路，這可能提示大腦結構與功能的內在相互作用對ESRD患者認知狀態(tài)改變具有一定影響。VBM技術的應用對評價及監(jiān)測腦形態(tài)學早期改變及后期進展具有一定幫助。

2. 彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）

DTI以水分子彌散呈高斯分布為理論基礎，獲取可反映水分子在組織中彌散方向與彌散程度的定量參數(shù)，從而非侵入性探測腦組織白質結構完整性。各向異性分數(shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）主要度量水分子彌散方向性，其與腦白質的纖維束完整性有關；平均彌散系數(shù)（mean diffusivity，MD）主要代表水分子隨機彌散運動的程度；軸向彌散系數(shù)（axial diffusivity，AD）及徑向彌散系數(shù)（radial diffusivity，RD）可能與軸突神經(jīng)元數(shù)量及髓鞘完整性有關［5］。近年來，基于DTI技術的相關研究結果顯示，ESRD認知障礙患者廣泛腦區(qū)存在多參數(shù)值異常，如FA值的降低，MD及RD值的升高，以及纖維密度的改變，這些參數(shù)值的變化直觀反映了腦微觀結構的異常。值得關注的是，部分參數(shù)值與神經(jīng)心理學量表評分結果及臨床生物化學指標間具有顯著相關性，這提示易損腦區(qū)微觀結構的改變可能是ESRD患者認知功能障礙發(fā)生發(fā)展的結構基礎。同時Zhang等［6］研究發(fā)現(xiàn)，MD、RD 值的異常改變與ESRD患者的血液透析時長呈線性正相關，這提示透析引起的腦水腫和腦白質脫髓鞘改變可導致腦白質結構完整性破壞，進一步佐證ESRD患者腦微觀結構異常改變與認知狀態(tài)異常改變的內在關聯(lián)性。DTI技術的應用對探測腦白質微觀結構改變具有一定敏感度，同時對從病理生理角度去探索認知功能障礙的發(fā)生機制具有一定幫助。

3. 彌散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）

DKI作為DTI技術的延伸，考慮了生物組織內部結構的復雜性及部分纖維走向的交叉性，可通過定量地分析神經(jīng)組織中水分子的非高斯彌散運動，從而敏感地探測腦白質及灰質微觀結構的異常變化。平均峰度（mean kurtosis，MK）是水分子非高斯彌散峰度在所有方向上的平均值，可反映組織微觀結構的復雜程度；軸向峰度（axial kurtosis，AK）主要代表沿軸突方向彌散的峰度信息，可能與軸突周圍內環(huán)境變化有關；徑向峰度（radial kurtosis，RK）主要代表垂直于軸突方向彌散的峰度信息，可能與髓鞘膜破裂和突觸丟失有關［7］。目前國內已有學者［8］將DKI技術應用于ESRD認知障礙患者腦結構改變的研究中，結果顯示與正常對照組比較，ESRD患者部分腦區(qū)存在DKI參數(shù)值異常，主要包括相應MK及AK值的減低，同時與神經(jīng)心理學量表評分顯著相關，如蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment scale，MoCA）、數(shù)字連線測試 A（trail making test A，TMT-A）、數(shù)字連線測試 B（trail making test B，TMT-B）。此研究結果進一步揭示ESRD患者易損腦區(qū)微觀結構完整性的受損與整體認知功能障礙的發(fā)生及進展密切相關，提示基于DKI技術的多種特征性彌散峰度參數(shù)或許可以作為預測早期認知功能損害的神經(jīng)影像學標志物。

4. 腦結構網(wǎng)絡（基于DTI構建）

目前，DTI已被多數(shù)學者用于探測ESRD患者腦白質細微改變，微觀腦結構改變可導致結構網(wǎng)絡完整性的破壞和認知能力的下降，而結構網(wǎng)絡的構建可有助于對整體結構連接網(wǎng)絡改變的進一步探測。基于圖論的腦網(wǎng)絡分析方法，將神經(jīng)影像學與數(shù)學及計算機算法相結合，用節(jié)點和邊的集合將人腦建模，并以圖形的方式表征大腦的復雜網(wǎng)絡結構。圖論探究了腦網(wǎng)絡拓撲屬性的改變，在全局及局部方面對大腦信息整合及處理的能力進行了定量分析，其網(wǎng)絡拓撲屬性指標包括小世界屬性、聚類系數(shù)、全局效率、局部效率、節(jié)點度、節(jié)點效率等。已有學者通過基于DTI的確定性纖維束追蹤或概率性纖維束追蹤方法進行結構網(wǎng)絡的構建，并進一步使用圖論分析方法對結構網(wǎng)絡進行分析。目前多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組比較，伴認知障礙的ESRD患者結構網(wǎng)絡節(jié)點強度、節(jié)點度、節(jié)點效率顯著降低，而節(jié)點聚類系數(shù)顯著增加，表明作為功能基礎的結構網(wǎng)絡遭到一定程度破壞，并提示ESRD患者的神經(jīng)并發(fā)癥或許與局部結構網(wǎng)絡的破壞有關。另有學者［9］研究發(fā)現(xiàn)，ESRD患者結構連通性及全局效率顯著低于對照組，更重要的是大腦結構連通性與認知功能之間存在顯著的正相關，特別是語言記憶能力。作為神經(jīng)元間相互作用的基礎，結構網(wǎng)絡的完整性破壞可能與認知狀態(tài)及行為的改變密切相關，結構網(wǎng)絡的構建以及網(wǎng)絡拓撲屬性的計算能更加客觀的展現(xiàn)神經(jīng)元的信息處理模式。

ESRD認知障礙患者的腦灌注改變研究

動脈自旋標記（arterial spin labeling，ASL）是一種簡便無創(chuàng)的腦血流灌注成像MR技術，以動脈血內的水分子為內源性示蹤劑，檢測腦血流量（cerebral blood flow，CBF）改變，從而準確反映腦部灌注狀態(tài)［10］。近來，通過采用ASL對ESRD患者腦血流改變進行探測，發(fā)現(xiàn)血液透析期間CBF值減低，并伴隨腦血氧水平的降低，這一觀察結果或許有助于從血流循環(huán)的病理生理學角度去解釋ESRD患者認知功能下降的潛在機制。同時Cheng等［11］的研究表明，ESRD患者腹膜透析前、后CBF值具有動態(tài)變化，并且腹膜透析后患者認知功能狀態(tài)得到一定程度改善。這些研究結果提示腦內血流灌注的波動可能與認知狀態(tài)的改變密切相關。盡管透析期間整體CBF值減低，但部分腦區(qū)CBF值增高，過度的血流灌注可能損傷血管內皮細胞，導致相關區(qū)域神經(jīng)組織完整性受損，從而引起特定認知功能的異常，其中海馬為主要受損腦區(qū)之一。目前透析相關的腦血流灌注改變與認知功能障礙相關性的研究結果不一，尚待進一步開展系統(tǒng)化的多方位研究。ASL對ESRD患者腦血流動力學狀態(tài)的監(jiān)測具有重要價值，可以為探究認知功能障礙發(fā)生機制提供一定補充信息。

ESRD認知障礙患者的腦功能改變研究

靜息態(tài)功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）可以檢測靜息狀態(tài)下0.01～0.08 Hz頻率內的血氧水平信號改變，從而精確反映特定腦區(qū)的異常神經(jīng)元活動［12］。rs-fMRI作為一種無創(chuàng)性腦功能探測技術，目前已廣泛應用于多領域中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，可為探究疾病潛在神經(jīng)機制提供客觀影像學依據(jù)?；趓s-fMRI技術衍生了多種腦功能分析方法，主要包括腦功能連接分析及腦功能網(wǎng)絡分析。其中腦功能連接分析方法主要包括局域一致性（regional homogeneity，ReHo）、低頻振蕩振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）、比率低頻振幅（fractional amplitude of low frequency fluctuation，fALFF）、獨立成分分析（independent components analysis，ICA）、功能連接（functional connectivity，F(xiàn)C）、功 能 連 接 密 度（functional connectivity Density，F(xiàn)CD）、基于體素鏡像同倫連接（voxel-mirrored homotopic connectivity，VMHC）等。而目前腦功能網(wǎng)絡分析主要基于圖論（graph theory）進行探索研究。ReHo通過衡量大腦相鄰區(qū)域的同步性，進而反映大腦特定區(qū)域內神經(jīng)活動的連貫性及中心性。ALFF及fALFF主要反映大腦自發(fā)神經(jīng)元活動的改變，其中fALFF反映灰質信號改變更具特異性。通過聯(lián)合應用ReHo、ALFF及fALFF的分析方法，目前發(fā)現(xiàn)ESRD伴認知狀態(tài)異常的患者存在廣泛腦區(qū)的神經(jīng)活動異常，并且特定區(qū)域的參數(shù)值與認知評分及臨床實驗室生化指標具有顯著相關性，這提示認知異常的ESRD患者大腦信息整合、處理以及對內外環(huán)境的適應能力下降，這些影像學指標或許可以反映早期腦功能受損情況。FC、FCD、VMHC主要檢測大腦半球間或各個腦區(qū)間的功能連接，探測神經(jīng)元之間的信息傳遞狀態(tài)，反映不同腦區(qū)之間功能協(xié)調及信息交流的能力。多數(shù)研究［13］發(fā)現(xiàn)ESRD伴認知障礙患者負責不同功能的腦區(qū)之間存在功能連接的異常，功能連接減低的腦區(qū)可能反映了相應功能整合能力的受損，功能連接增加的腦區(qū)可能反映了大腦代償重塑的能力，這些連接異常的腦區(qū)主要涉及多個腦網(wǎng)絡，包括默認網(wǎng)絡、突顯網(wǎng)絡、執(zhí)行網(wǎng)絡等。目前，大量研究證據(jù)表明，人腦是一個復雜的網(wǎng)絡結構，由不同的重要節(jié)點及通路組成，網(wǎng)絡內任何細枝末節(jié)的改變均會引起相應行為及認知的異常。ICA可以將大腦拆分為多個獨立的功能網(wǎng)絡，在全腦分析的基礎上，提供了網(wǎng)絡水平分析的機會。Lu等［14］針對默認網(wǎng)絡進行研究，結果發(fā)現(xiàn)ESRD患者默認網(wǎng)絡的重要組成腦區(qū)功能連接明顯減低，主要包括扣帶回后部、楔前葉及內側前額葉。ICA分析方法主要探測各個獨立網(wǎng)絡，而多個網(wǎng)絡之間通常具有交通性，其間的相互作用有助于信息的傳遞與整合。因此，對功能網(wǎng)絡進行圖論分析，有助于更全面理解大腦的網(wǎng)絡特征性。ESRD患者腦功能網(wǎng)絡多種拓撲屬性均較對照組明顯減低，提示ESRD患者全腦及局部多層面的信息傳遞、處理及整合能力下降。大腦功能網(wǎng)絡拓撲屬性參數(shù)客觀反映了神經(jīng)元內部的相互作用及信息處理能力，能為探索認知功能障礙的發(fā)生發(fā)展機理提供更多有意義的信息。

ESRD認知障礙患者神經(jīng)血管耦合改變研究

神經(jīng)血管耦合（neurovascular coupling，NVC）：越來越多的研究證據(jù)表明，大腦為了維持正常的神經(jīng)元功能，發(fā)展了一種緊密的時間和空間的耦合，目前被稱為“NVC”機制。此機制表明大腦連通性高的區(qū)域，具有更多的神經(jīng)元活動及能量消耗，從而引起相應區(qū)域腦血流量的增加。NVC的異常改變在神經(jīng)及精神疾病的神經(jīng)病理學機制中起著重要作用。此前的研究已發(fā)現(xiàn)了ESRD患者存在腦灌注改變及神經(jīng)元自發(fā)的異?；顒?，盡管單模態(tài)的研究存在病變區(qū)域空間不一致性的研究阻礙，但至少提示了ESRD患者或許存在NVC的異常。目前有研究將rs-fMRI與ASL相結合去探究多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病大腦NVC的改變，包括ReHo-CBF、ALFF-CBF、fALFF-CBF等 模 式。rs-fMRI的多種指標從神經(jīng)成像的不同方面反映了神經(jīng)元對氧氣的需求，ASL可以探測相應腦區(qū)的血流量，因此這些NVC結合模式可以反映氧氣需求和血液供應之間的協(xié)調。已有學者［15］關注ESRD患者大腦NVC的異常改變，結果發(fā)現(xiàn)與對照組相比，ESRD患者34個腦區(qū)的NVC存在解耦聯(lián)，并且扣帶回的fALFF-CBF耦合系數(shù)與較低的短期記憶分數(shù)呈正相關，而與較高的血清尿素水平呈負相關。此結果表明區(qū)域性NVC異?？赡軐τ洃浌δ艽嬖谝欢ㄓ绊?，揭示了NVC的異常改變可能是ESRD患者認知損害的潛在神經(jīng)機制之一。從多模態(tài)神經(jīng)影像學的角度，NVC作為一種神經(jīng)血管生物標記物或許可用于檢測認知障礙的進展，以提高對認知障礙相關的神經(jīng)血管機制的理解。

小結與展望

綜上所述，神經(jīng)影像學技術的飛速發(fā)展對探究多領域疾病潛在發(fā)病機制具有重大價值。多模態(tài)磁共振技術的深入應用，可以對大腦結構及功能改變進行定量分析，為進一步探測終末期腎病患者認知功能障礙的發(fā)生發(fā)展機制提供多方位和客觀的影像學標志物。未來可進行縱向隊列分析，進一步觀察多影像指標的動態(tài)變化，從而更好地理解影像指標與疾病進程的因果聯(lián)系，為臨床的早期診斷、干預及治療提供有價值的信息。