張琛啟，孫紅斌

癲癇是一種最常見(jiàn)的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一。據(jù)2019年LancetNeurol發(fā)表的研究[1]報(bào)道，全球目前有接近四千六百萬(wàn)活動(dòng)性癲癇患者，其發(fā)病率呈雙峰分布，主要在5～9歲和80歲以上的人群。目前癲癇的一線治療仍是以抗癲癇藥物(AEDs)為主，然而在充分治療后，僅可使70%的患者無(wú)癲癇發(fā)作。近年來(lái)有大量研究[2]表明，通過(guò)自我管理策略，如體育活動(dòng)或體育鍛煉(PE)，有利于降低癲癇患者的發(fā)作頻率、增強(qiáng)患者自尊心和社交以及改善其長(zhǎng)期健康狀況，進(jìn)而幫助癲癇患者減輕疾病負(fù)擔(dān)并優(yōu)化其身心健康。根據(jù)WTO統(tǒng)計(jì)[3]，在年齡≥15歲的人群中，約31%的人有身體不活動(dòng)和久坐習(xí)慣，而每年約有三百二十萬(wàn)人死于這種不健康的生活方式。對(duì)于老年人而言，每多坐1 h，其醫(yī)療費(fèi)用就會(huì)增加126美元[4]。而癲癇患者更傾向于久坐不動(dòng)的生活方式，導(dǎo)致其生活質(zhì)量大大地降低。在Green等[5]的研究中，報(bào)告了約84%的癲癇患者存在久坐等低運(yùn)動(dòng)水平現(xiàn)象。目前受到COVID-19大流行的影響，癲癇患者的低水平體育活動(dòng)會(huì)進(jìn)一步減少[6]。在過(guò)去，癲癇患者常因?qū)κ軅目謶?、恥辱感、被過(guò)度無(wú)知保護(hù)以及因運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的癲癇(如運(yùn)動(dòng)過(guò)熱或高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)水平)而被建議不要參加PE，運(yùn)動(dòng)作為改善癲癇患者生活質(zhì)量的干預(yù)措施仍存在一定爭(zhēng)議[7]。根據(jù)國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)的研究，所有癲癇患者，無(wú)論年齡，在進(jìn)行了適當(dāng)和個(gè)性化的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后，都應(yīng)該建議其增加體育活動(dòng)水平[8]。

1 PE對(duì)癲癇患者產(chǎn)生影響的相關(guān)機(jī)制

雖然體育活動(dòng)是指任何消耗身體能量的運(yùn)動(dòng)[9]，但鍛煉卻是“有計(jì)劃、有結(jié)構(gòu)、重復(fù)的、有目的性的身體活動(dòng)，其目的是為了改善或維持身體一個(gè)或多個(gè)組成部分”。PE對(duì)癲癇發(fā)作的影響機(jī)制目前尚不清楚，可能與神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)控代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌和生長(zhǎng)因子的變化有關(guān)[10]。動(dòng)物研究[11]顯示，癲癇發(fā)作主要通過(guò)神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)退行性病變來(lái)減少其神經(jīng)元總數(shù)，這兩個(gè)過(guò)程均與腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)有關(guān)。BDNF與其受體原肌球蛋白受體激酶B(TrkB)結(jié)合后，激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的磷脂C-γ、磷脂酰肌醇3-激酶和絲裂原激活蛋白激酶，以介導(dǎo)神經(jīng)元增殖和存活。de Almeida等[12]研究發(fā)現(xiàn)，PE能誘發(fā)高水平的BDNF，并增加其受體TrkB的表達(dá)。近期的一項(xiàng)薈萃分析[13]也指出，定期的有氧運(yùn)動(dòng)可提高BDNF水平使海馬體積增大，同時(shí)其齒狀回(海馬神經(jīng)發(fā)生區(qū))中新生顆粒細(xì)胞的生成數(shù)量也顯著增加。亦有研究[14]報(bào)告，在跑步6 h后，海馬BDNF mRNA水平增加可長(zhǎng)達(dá)2個(gè)月。Lin等[15]指出癲癇發(fā)作可導(dǎo)致異常的突觸可塑性，而有規(guī)律的PE可誘導(dǎo)海馬突觸可塑性正常化，BDNF已被證明在這些誘導(dǎo)機(jī)制中起著核心作用[16]。

癲癇發(fā)作也被認(rèn)為與異常神經(jīng)遞質(zhì)水平有關(guān)，尤其是GABA能系統(tǒng)功能障礙，有規(guī)律的PE能補(bǔ)償GABA能神經(jīng)元的丟失，從而恢復(fù)或增加腦電抑制。體育運(yùn)動(dòng)(包括定期的鍛煉或者一次適度的有氧運(yùn)動(dòng))可增加多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素(NA)的合成和釋放，在降低癲癇發(fā)作易感性的同時(shí)改善患者的情緒障礙[17]。此外，癲癇患者在運(yùn)動(dòng)期間和運(yùn)動(dòng)后，會(huì)產(chǎn)生大量B-內(nèi)啡肽和類(lèi)固醇，其可以改變異常的神經(jīng)元活動(dòng)而降低癲癇的發(fā)作頻率[7]。其他神經(jīng)調(diào)節(jié)劑如甘丙肽是一種與NA共存的神經(jīng)肽，已知可降低癲癇易感性，PE能上調(diào)藍(lán)斑中甘丙肽mRNA水平來(lái)減少癲癇發(fā)作[18]。腺苷亦被確定為內(nèi)源性抗驚厥劑和癲癇發(fā)作終止劑[19]，但其機(jī)制在PE中尚未被探索。

氧化應(yīng)激也是其影響機(jī)制之一。氧化應(yīng)激實(shí)為一種代謝紊亂，其特征表現(xiàn)為促氧化劑和抗氧化劑之間的不平衡。由于癲癇患者腦內(nèi)的抗氧化劑水平往往較低，尤其是在海馬體中，因此大腦容易受到氧化應(yīng)激的影響，同時(shí)癲癇發(fā)作又可誘導(dǎo)活性氧和活性氮等促氧化劑的產(chǎn)生，進(jìn)而引起神經(jīng)元的損傷[20]。高強(qiáng)度的PE會(huì)導(dǎo)致強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng)，然而長(zhǎng)期慢性PE則會(huì)減弱腦和腎組織中活性氧的產(chǎn)生[21]。 Feter等[22]發(fā)現(xiàn)中等強(qiáng)度的持續(xù)有氧訓(xùn)練可以降低小鼠海馬區(qū)的氧化應(yīng)激反應(yīng)并增加其抗氧化活性，這可能是低中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)更適合癲癇患者的原因之一。Memme等[23]指出，PE還能通過(guò)誘導(dǎo)骨骼肌線粒體生物發(fā)生增加過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α(PGC-1α)的表達(dá)來(lái)抑制活性氧。

癲癇發(fā)生過(guò)程亦被證實(shí)與細(xì)胞炎性因子的表達(dá)增加有關(guān)[24]，如IL-1b、IL-1Ra、IL-6、IL-8、干擾素-c、IL-17a,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3(STAT3), TNF-a,轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-b、IL-12、IL-18、趨化因子MIP，前列腺素D2、E2、F2a，核轉(zhuǎn)錄因子，以及環(huán)氧化酶-2等[25]。在細(xì)胞和分子水平，這些因子會(huì)影響離子通道功能、神經(jīng)遞質(zhì)及其受體功能以及micro RNA的表達(dá)[24]。PE不僅能通過(guò)調(diào)節(jié)micro RNA的表達(dá)來(lái)改變癲癇患者的腦內(nèi)信號(hào)通路[26]，同時(shí)還能減輕炎癥過(guò)程所引起的應(yīng)激反應(yīng)，降低癲癇發(fā)病率[27]。

據(jù)H?fele等[28]的研究，PE對(duì)癲癇患者的積極作用可能還與患者耐力和力量改善有關(guān)，運(yùn)動(dòng)能提高身體素質(zhì)以及腦血流量，有助于GABA能系統(tǒng)和神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞，而提高突觸可塑性[15]。此外，壓力和睡眠質(zhì)量的高低是控制癲癇發(fā)作的基礎(chǔ)，進(jìn)行PE的癲癇患者，其壓力水平往往明顯降低且同時(shí)睡眠質(zhì)量顯著提高[28]。這些機(jī)制都表明PE對(duì)癲癇患者具有大腦保護(hù)作用。

2 PE對(duì)癲癇發(fā)作和AEDs的影響

當(dāng)實(shí)施運(yùn)動(dòng)計(jì)劃時(shí)，臨床醫(yī)生和患者對(duì)一些負(fù)面危險(xiǎn)因素不免有些擔(dān)憂，包括運(yùn)動(dòng)中的過(guò)度換氣，各激素改變以及AEDs水平的改變等。過(guò)度換氣確會(huì)誘發(fā)失神發(fā)作[29]，在PE中雖也會(huì)出現(xiàn)過(guò)度換氣現(xiàn)象，但多數(shù)癲癇發(fā)作卻往往是出現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)后期，主要誘因是體力消耗，而運(yùn)動(dòng)中長(zhǎng)時(shí)間的過(guò)度通氣并未引起癲癇樣放電[30]，活動(dòng)中的過(guò)度換氣是機(jī)體對(duì)代謝需求增加的正常生理反應(yīng)，可預(yù)防體內(nèi)的高碳酸血癥。有研究者[17,31]認(rèn)為這種活動(dòng)性的過(guò)度換氣可以抑制發(fā)作間期異常，但具體機(jī)制仍不明確。

運(yùn)動(dòng)可以激活下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸，刺激腎上腺脫氧皮質(zhì)激素的合成。雖有證據(jù)[32]表明皮質(zhì)醇可誘發(fā)癲癇發(fā)作，但有研究[17,33]發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期進(jìn)行PE的癲癇患者對(duì)HPA軸的負(fù)反饋敏感性明顯降低，進(jìn)而引起下丘腦軸的適應(yīng)性改變。這種改變從理論上可繼發(fā)地降低癲癇發(fā)作頻率。此外，亦有證據(jù)[34]表明PE能促進(jìn)神經(jīng)甾體異四氫脫氧皮質(zhì)激素釋放而激活大腦中的GABAa受體，對(duì)降低癲癇敏感性具有積極作用。

關(guān)于運(yùn)動(dòng)對(duì)AEDs的影響，一部分人認(rèn)為運(yùn)動(dòng)能增強(qiáng)肝酶代謝提高藥物清除率，從而降低AEDs的血清濃度，使患者易發(fā)作癲癇[17]。相反，也有人認(rèn)為PE可通過(guò)改變肝酶的氧化代謝途徑，降低氧化應(yīng)激和AEDs產(chǎn)生的肝毒性，而該途徑主要在有氧活動(dòng)中被激活，使游離脂肪酸釋放到血液中，與白蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)體(也是AEDs的轉(zhuǎn)運(yùn)體)競(jìng)爭(zhēng)，從而導(dǎo)致血液中AEDs濃度升高[24,35]來(lái)控制癲癇。有關(guān)PE對(duì)AEDs血清濃度的影響仍有待進(jìn)一步研究。

雖有個(gè)別的研究[30,36]報(bào)告了由運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的癲癇病例，但實(shí)際上其引發(fā)癲癇發(fā)作的運(yùn)動(dòng)類(lèi)型是具有個(gè)體特異性的。一般來(lái)說(shuō)，癲癇發(fā)作很少因體育運(yùn)動(dòng)而引起[17]。既往研究[37]表明,PE對(duì)癲癇發(fā)作沒(méi)有負(fù)面影響甚至具有積極作用，通過(guò)瑞典的一項(xiàng)隊(duì)列研究[27]分析，滑雪者的癲癇發(fā)病率比沒(méi)有進(jìn)行體育活動(dòng)的癲癇人群低50%，滑雪速度越快的人，其發(fā)病率更低; 癲癇動(dòng)物模型[15]研究表明，PE可以降低癲癇發(fā)作的嚴(yán)重程度和頻率。無(wú)論在運(yùn)動(dòng)期間或運(yùn)動(dòng)后，異常的癲癇電活動(dòng)均受到不同程度抑制，癲癇樣放電明顯減少或消失[7]。

3 PE對(duì)癲癇患者精神障礙的影響

心理和情緒障礙是導(dǎo)致癲癇發(fā)作的已知因素。de Lima[38]等發(fā)現(xiàn)癲癇患者中約31%的抑郁癥狀和26%的焦慮癥狀是由體育活動(dòng)缺失所預(yù)示的。在癲癇患者中，低水平的體育活動(dòng)可引起抑郁和焦慮癥狀，同時(shí)其抑郁和焦慮癥狀又會(huì)影響其對(duì)PE的參與度[39]。PE和情緒改善之間的積極作用已被一些研究[39-40]所證實(shí)，PE可以改善癲癇患者的心理健康，穩(wěn)定患者情緒，從而使其能更好地應(yīng)對(duì)生活中的壓力事件。Dustin等[41]通過(guò)貝克抑郁量表-Ⅱ來(lái)評(píng)價(jià)患者的抑郁改善情況,經(jīng)過(guò)12周的PE后，癲癇患者抑郁癥狀改善明顯。

4 PE對(duì)癲癇患者認(rèn)知功能的影響

在癲癇患者中，有高達(dá)50%的患者存在認(rèn)知功能障礙，這會(huì)對(duì)他們的教育以及就業(yè)問(wèn)題產(chǎn)生一定的負(fù)面影響。認(rèn)知功能障礙不僅與癲癇發(fā)作有關(guān)，還與AEDs的使用尤其多藥聯(lián)合治療有關(guān)[42]。PE可能是改善癲癇患者認(rèn)知功能障礙的一種潛在的非侵入性方法[43]。PE對(duì)認(rèn)知功能的改善不僅在動(dòng)物模型[15]中得到驗(yàn)證，在臨床研究中同樣得到了證實(shí)。在5周的規(guī)律鍛煉后，癲癇患兒的注意力和執(zhí)行力的神經(jīng)功能認(rèn)知測(cè)試均得到了有效改善[44]; 在成人癲癇患者中進(jìn)行的一項(xiàng)為期6周的鍛煉測(cè)試結(jié)果表示，PE對(duì)語(yǔ)言學(xué)習(xí)以及記憶力均有顯著的積極作用[37]; 最近的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究[45]同樣表明，PE可以改善癲癇患者的整體認(rèn)知功能、注意力和語(yǔ)言功能，應(yīng)鼓勵(lì)癲癇患者進(jìn)行PE，以減輕與該疾病相關(guān)的認(rèn)知功能負(fù)擔(dān)。Popp等[46]的薈萃分析結(jié)果顯示，PE水平與癲癇患者的蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估評(píng)分呈正相關(guān)，表明PE對(duì)整體認(rèn)知功能改善是有益的。

5 PE對(duì)癲癇患者生活質(zhì)量的影響

癲癇患者除了反復(fù)發(fā)作外，還會(huì)存在許多并發(fā)癥，包括抑郁、焦慮、頭痛和認(rèn)知障礙等，這些共病和癲癇本身的發(fā)作大大降低了患者的生活質(zhì)量。盡管意識(shí)到這些共病，但是針對(duì)這些特定并發(fā)癥的潛在療法卻進(jìn)展甚微。在Green等[5]的觀察性研究中，僅有16%的癲癇患者報(bào)告了積極的生活方式(如定期運(yùn)動(dòng)等)，同時(shí)其生活質(zhì)量分?jǐn)?shù)也更高。據(jù)H?fele等[28]的研究，經(jīng)過(guò)12周的PE后，癲癇患者的生活質(zhì)量提高約27.6%;此外，McAuley等[47]通過(guò)癲癇患者生活質(zhì)量評(píng)定量表問(wèn)卷評(píng)估12周綜合運(yùn)動(dòng)(有氧和力量)對(duì)癲癇患者生活質(zhì)量的影響，結(jié)果表明PE在對(duì)癲癇的擔(dān)憂、精力疲勞以及認(rèn)知功能方面具有明顯改善作用。體育活動(dòng)水平越高，自我報(bào)告的情緒癥狀越少，自我生活質(zhì)量越高[5]。

6 癲癇患者應(yīng)如何進(jìn)行體育活動(dòng)

ILAE明確提出，PE有利于提高癲癇患者的生活質(zhì)量、改善身心健康以及認(rèn)知功能[8]。雖PE有明顯的益處，但仍有很大比例的癲癇患者并未進(jìn)行定期的體育活動(dòng)。Vancampfort等[2]對(duì)影響癲癇患者參與PE的因素進(jìn)行了定性研究，結(jié)果表明在兒童和青少年中這主要與較低的母親教育水平有關(guān);而在青少年中，最常見(jiàn)的原因則是抑郁，其次是焦慮癥及焦慮狀態(tài)，AEDs不良反應(yīng)以及恥辱感。而通過(guò)設(shè)計(jì)以群體為基礎(chǔ)的活動(dòng)，同時(shí)對(duì)癲癇患者進(jìn)行有關(guān)PE的個(gè)性化教育咨詢，可以促進(jìn)其參與體育活動(dòng)[39]。

對(duì)于運(yùn)動(dòng)方式的選擇，應(yīng)當(dāng)充分進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估，包括癲癇發(fā)作類(lèi)型、嚴(yán)重程度、癲癇發(fā)作前的前驅(qū)癥狀以及癲癇發(fā)作誘因等。動(dòng)物研究[15]表明，無(wú)論通過(guò)游泳等改善心肺功能的運(yùn)動(dòng)或者是力量抗阻運(yùn)動(dòng)，都能夠有效減少癲癇發(fā)作。同時(shí)，有規(guī)律的身體活動(dòng)，不僅能改善心肺健康，降低心血管疾病，還能減少癲癇發(fā)作頻率[5]。ILAE就癲癇患者參與體育活動(dòng)提供了一般性指導(dǎo)意見(jiàn)，該小組根據(jù)癲癇發(fā)作時(shí)受傷或死亡的潛在風(fēng)險(xiǎn)，將運(yùn)動(dòng)分為三類(lèi)[8]：(1)第一類(lèi)(低風(fēng)險(xiǎn))，是指癲癇發(fā)作對(duì)癲癇患者或旁觀者沒(méi)有額外增加意外傷害的運(yùn)動(dòng)，包括集體地面運(yùn)動(dòng)(籃球、足球、棒球等)、舞蹈以及大多數(shù)的接觸運(yùn)動(dòng)(摔跤、柔道等);(2)第二類(lèi)(中風(fēng)險(xiǎn))，是指對(duì)癲癇患者有中等風(fēng)險(xiǎn)對(duì)旁觀者沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)的運(yùn)動(dòng)，包括游泳、體操、騎自行車(chē)、騎馬等;(3)第三類(lèi)(高風(fēng)險(xiǎn))，是指運(yùn)動(dòng)會(huì)給癲癇患者帶來(lái)很高的受傷/死亡風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也會(huì)給旁觀者帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)的運(yùn)動(dòng)，包括潛水、登山、沖浪、跳傘等。此外，ILAE對(duì)運(yùn)動(dòng)的選擇也提出了指導(dǎo)性意見(jiàn)[8]，對(duì)于因暫時(shí)性因素(如中毒、感染和代謝紊亂等)而引起的一次或多次癇性發(fā)作，其再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)通常較低，對(duì)這些患者可以允許進(jìn)行第一類(lèi)運(yùn)動(dòng)，但需根據(jù)神經(jīng)病學(xué)專(zhuān)家判斷是否能參加第二類(lèi)和第三類(lèi)運(yùn)動(dòng)。

遺憾的是，目前對(duì)體育活動(dòng)的持續(xù)時(shí)間、頻率或強(qiáng)度等研究較少。一項(xiàng)針對(duì)老年患者的薈萃分析報(bào)告[48]指出，體育活動(dòng)持續(xù)46～60 min對(duì)患者的認(rèn)知功能最有益;Northey等[49]亦表明，45～60 min中等強(qiáng)度的體育活動(dòng)對(duì)>50歲的成年人認(rèn)知功能改善最大。除了進(jìn)行長(zhǎng)期、有規(guī)律的PE外，一次短暫的體育活動(dòng)也會(huì)影響認(rèn)知功能，其中持續(xù)11～20 min的中等強(qiáng)度體育活動(dòng)顯示出最大的好處，尤其對(duì)兒童和老年患者[50-51]。

值得注意的是，目前正處于COVID-19流行的特殊時(shí)期，在這段必要的社會(huì)隔離和居家隔離期間，癲癇患者本身較低水平的體育活動(dòng)情況會(huì)進(jìn)一步惡化，癲癇患者可能會(huì)同時(shí)面臨三個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素[3]：COVID-19、癲癇和缺乏PE。分別對(duì)應(yīng)短期、中期和長(zhǎng)期因素，會(huì)對(duì)癲癇患者的身體、精神和總體生活質(zhì)量產(chǎn)生更嚴(yán)重的負(fù)面影響。因此，在此期間更有必要制定規(guī)律的體育計(jì)劃來(lái)保持身心健康。Vancini等[6]建議，癲癇患者可進(jìn)行一些輕度的以家庭為基礎(chǔ)的PE，包括有氧鍛煉、肌肉力量以及柔韌性鍛煉等，以最大限度地減少COVID-19造成的隔離對(duì)癲癇患者的負(fù)面影響。

綜上所述，PE不僅與身體健康有關(guān)，還能通過(guò)大腦保護(hù)和神經(jīng)系統(tǒng)作用影響心理健康。對(duì)癲癇患者的發(fā)作頻率、認(rèn)知功能、精神情緒障礙以及總體生活質(zhì)量方面均有積極作用。ILAE鼓勵(lì)癲癇患者在進(jìn)行充分評(píng)估后，增強(qiáng)體育活動(dòng)水平。目前由于COVID-19的大流行影響，居家隔離以及社會(huì)隔離的措施，使得癲癇患者的PE活動(dòng)進(jìn)一步減少，因此建議癲癇患者更應(yīng)積極的進(jìn)行一些以家庭為基礎(chǔ)的PE策略予以輔助治療，以最大限度地提高癲癇患者的預(yù)后以及生活質(zhì)量水平。