李 丹，董義春，蘇富琴，徐 倩，楊大偉，劉艷華，汪 霞，梁先明

(中國(guó)獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，北京 100081)

生物等效性(Bioequivalence，BE)指含有相同活性物質(zhì)的兩種產(chǎn)品藥學(xué)等效或藥劑學(xué)可替代，在相同條件下以相同摩爾劑量給藥，活性成分的吸收程度和速度無(wú)顯著差異。生物等效性研究的臨床意義在于確定藥品的可處方性和藥品之間的可互換性。為科學(xué)規(guī)范獸用化學(xué)藥品生物等效性研究，保障獸藥安全、有效、質(zhì)量可控，2009年農(nóng)業(yè)部第1247號(hào)公告發(fā)布《獸藥化學(xué)藥品生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》[1]，EMA于2022年1月28日實(shí)施最新的獸藥生物等效性(血藥法)指導(dǎo)原則，為緊跟國(guó)際評(píng)審發(fā)展腳步，守住“研好藥、產(chǎn)好藥、用好藥”的關(guān)鍵一環(huán)，我中心緊緊把握指導(dǎo)原則的“科學(xué)性、前瞻性和可操作性”原則，結(jié)合國(guó)內(nèi)獸藥研究現(xiàn)狀組織修訂發(fā)布《獸用化學(xué)藥品血藥濃度法生物等效性試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，并于2023年1月1日?qǐng)?zhí)行。該指導(dǎo)原則主要修訂了生物等效判定標(biāo)準(zhǔn)、細(xì)化了生物樣品的定量分析方法驗(yàn)證、增加了生物等效性試驗(yàn)評(píng)審中常見(jiàn)問(wèn)題(如半片給藥、嘔吐剔除等)的技術(shù)要求。另外，由于該指導(dǎo)原則僅適用于新獸藥注冊(cè)，因此參比制劑限定為原研制劑這一種情形。再者，該指導(dǎo)原則配套了試驗(yàn)報(bào)告撰寫(xiě)要求，對(duì)研發(fā)和評(píng)審的可參考性更強(qiáng)。該指導(dǎo)原則由概述、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)報(bào)告及附錄四個(gè)部分組成，本文重點(diǎn)針對(duì)獸用化學(xué)藥品血藥濃度法生物等效性試驗(yàn)的適用范圍、試驗(yàn)設(shè)計(jì)涉及的分析方法、普通制劑的生物等效性評(píng)價(jià)、內(nèi)服緩控釋制劑、復(fù)方制劑等內(nèi)容進(jìn)行簡(jiǎn)單闡述，旨在加強(qiáng)研發(fā)單位或相關(guān)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)此指導(dǎo)原則的理解，并對(duì)生物等效性試驗(yàn)的有效開(kāi)展提供指導(dǎo)和幫助。

1 適用范圍

本指導(dǎo)原則的適用范圍僅限于獸用化學(xué)藥品注冊(cè)，獸用中藥根據(jù)產(chǎn)品的具體情況可酌情參考本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則不包含難以取血的物種(如蜂、蠶)，血藥濃度無(wú)法代表作用部位藥物濃度的情形(如局部給藥發(fā)揮局部作用的制劑、乳房注入劑、子宮注入劑、靜脈特殊給藥系統(tǒng)靶位點(diǎn)釋放藥物)，微生物發(fā)酵產(chǎn)品，治療用蛋白或多肽，預(yù)混劑，藥效學(xué)終點(diǎn)的生物等效性試驗(yàn)，臨床終點(diǎn)的生物等效性試驗(yàn)。

下列產(chǎn)品可豁免血藥濃度法生物等效性試驗(yàn)：靜脈、皮下或肌內(nèi)注射給藥的水性溶液；內(nèi)服溶液或其他溶解的劑型；內(nèi)服不吸收的產(chǎn)品(如抗酸劑，透視介質(zhì))；揮發(fā)性吸入麻醉溶液。

2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)

2.1 分析方法 合適、可靠的分析方法是血藥濃度法生物等效性研究的關(guān)鍵。全血、血漿、血清等生物樣品具有取樣量少，藥物濃度低，內(nèi)源性物質(zhì)(如無(wú)機(jī)鹽、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、代謝物以及其他藥物)干擾多，個(gè)體差異大等特點(diǎn)。因此，必須根據(jù)被測(cè)物的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、濃度范圍和樣品介質(zhì)等具體情況，建立適宜的生物樣品定量分析方法，并對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證，相關(guān)要求參見(jiàn)配套發(fā)布的《生物樣本定量分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則》。方法驗(yàn)證項(xiàng)目包括：選擇性、殘留、定量下限、標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)、準(zhǔn)確度、精密度、稀釋可靠性、基質(zhì)效應(yīng)和穩(wěn)定性。在分析方法驗(yàn)證后，應(yīng)根據(jù)已驗(yàn)證的分析方法處理試驗(yàn)樣品、質(zhì)控樣品和校正標(biāo)樣，以保證分析批被接受。值得研發(fā)單位和相關(guān)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)特別注意的是，新版指導(dǎo)原則正式實(shí)施后對(duì)生物等效性試驗(yàn)最主要的變化是明確了對(duì)分析批的具體要求。分析批的操作和處理是注冊(cè)申報(bào)資料中的重點(diǎn)審查內(nèi)容，在此簡(jiǎn)要闡述具體試驗(yàn)過(guò)程中分析批的六個(gè)關(guān)注點(diǎn)：(1)一個(gè)分析批應(yīng)該包括空白樣品和零濃度樣品，包括至少6個(gè)濃度水平的校正標(biāo)樣，至少3個(gè)濃度水平質(zhì)控樣品(低、中、高濃度雙重樣品，或至少試驗(yàn)樣品總數(shù)的5%，兩者中取數(shù)目更多者)，以及被分析的試驗(yàn)樣品。(2)所有樣品(校正標(biāo)樣、質(zhì)控和試驗(yàn)樣品)應(yīng)按照它們將被分析的順序，在同一樣品批中被處理和提取。一個(gè)分析批包括的樣品應(yīng)在同一時(shí)間，由同一分析者使用相同的試劑相繼處理，保持條件的一致性，而且質(zhì)控樣品應(yīng)該分散到整個(gè)批中，以此保證整個(gè)分析批的準(zhǔn)確度和精密度。同時(shí)，應(yīng)該注意，對(duì)于生物等效性試驗(yàn)，建議一個(gè)受試動(dòng)物的全部樣品在同一分析批中分析，減少結(jié)果的變異。(3)在分析試驗(yàn)計(jì)劃或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程中，應(yīng)執(zhí)行下列接受標(biāo)準(zhǔn)：校正標(biāo)樣測(cè)定回收濃度一般應(yīng)在標(biāo)示值的±15%范圍內(nèi)，定量下限應(yīng)在±20%范圍內(nèi)，不少于6個(gè)校正標(biāo)樣，至少75%標(biāo)樣應(yīng)符合這些標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)控樣品的準(zhǔn)確度值應(yīng)該在標(biāo)示值的±15%范圍內(nèi)，至少67%質(zhì)控樣品，且每一濃度水平至少50%樣品符合這一標(biāo)準(zhǔn)。另外，在同時(shí)測(cè)定幾個(gè)分析物的情況下，對(duì)每個(gè)分析物都要有一條標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)。如果一個(gè)分析批對(duì)于一個(gè)分析物可以接受，而對(duì)于另一個(gè)分析物不能接受，則接受的分析物數(shù)據(jù)可以被使用，對(duì)被拒絕的分析物應(yīng)該重新提取和分析。如果使用多重校正標(biāo)樣，其中僅一個(gè)定量下限或定量上限標(biāo)樣不合格，則校正范圍不變。在此需要特別指出的是，所有接受的分析批，每個(gè)濃度質(zhì)控樣品的平均準(zhǔn)確度和精密度均應(yīng)該列表，并在分析報(bào)告中給出。如果總平均準(zhǔn)確度和精密度超過(guò)15%，則需要進(jìn)行額外的考察，并說(shuō)明該偏差的理由。(4)在試驗(yàn)樣品分析開(kāi)始前，如果已知或預(yù)期試驗(yàn)樣品中的分析物濃度范圍窄，則推薦縮窄標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)范圍，調(diào)整質(zhì)控樣品濃度，或者適當(dāng)加入質(zhì)控樣品新的濃度，以充分反映試驗(yàn)樣品的濃度。如果看起來(lái)很多試驗(yàn)樣品的分析物濃度高于定量上限，在可能的情況下，應(yīng)該延伸標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)的范圍，加入額外濃度的質(zhì)控樣品或改變其濃度，至少2個(gè)質(zhì)控樣品濃度應(yīng)該落在試驗(yàn)樣品的濃度范圍內(nèi)。如果標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)范圍被改變，則生物分析方法應(yīng)被重新驗(yàn)證(部分驗(yàn)證)，以確認(rèn)響應(yīng)函數(shù)并保證準(zhǔn)確度和精密度。(5)應(yīng)該在試驗(yàn)計(jì)劃或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程中預(yù)先確定重新分析試驗(yàn)樣品的理由以及選擇報(bào)告值的標(biāo)準(zhǔn)，而且在試驗(yàn)報(bào)告中應(yīng)該提供重新分析的樣品數(shù)目以及所占樣品總數(shù)的比例。特別指出的是，給藥前樣品陽(yáng)性結(jié)果或者由于藥動(dòng)學(xué)原因進(jìn)行重新分析的情況下，資料中應(yīng)該提供重新分析樣品的身份、初始值、重新分析的理由、重新分析獲得值、最終接受值以及接受理由。在儀器故障的情況下，如果已經(jīng)在方法驗(yàn)證時(shí)證明了重新進(jìn)樣的重現(xiàn)性和進(jìn)樣器內(nèi)穩(wěn)定性，則可以將已經(jīng)處理的樣品重新進(jìn)樣。但對(duì)于拒絕的分析批，則需要重新處理樣品。(6)在標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程中應(yīng)描述色譜的積分以及重新積分。任何對(duì)該標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的偏離都應(yīng)在分析報(bào)告中討論。實(shí)驗(yàn)室應(yīng)該記錄色譜積分參數(shù)，在重新積分的情況下，記錄原始和最終的積分?jǐn)?shù)據(jù)。

2.2 普通制劑的生物等效性評(píng)價(jià)

2.2.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 生物等效性研究一般按自身交叉對(duì)照的方法設(shè)計(jì)。首選2×2交叉設(shè)計(jì)，根據(jù)受試制劑的個(gè)數(shù)還可分別采用3×3交叉、4×4交叉或部分交叉等設(shè)計(jì)。其他設(shè)計(jì)，如序貫設(shè)計(jì)、四處理雙周期設(shè)計(jì)(受試制劑/受試制劑、參比制劑/參比制劑、受試制劑/參比制劑和參比制劑/受試制劑)或多周期設(shè)計(jì)在某些情形下也是合適的，但應(yīng)根據(jù)藥物特點(diǎn)進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

2.2.2 試驗(yàn)制劑 參比制劑和受試制劑含量的差別不能超過(guò)5%。應(yīng)按產(chǎn)品標(biāo)示的而不是檢驗(yàn)的濃度或含量給藥，給藥量不得按檢驗(yàn)的結(jié)果做校正。生物等效性數(shù)據(jù)及其衍生參數(shù)也不應(yīng)按參比制劑和受試制劑含量的差別做校正。

2.2.3 動(dòng)物 采用參比制劑標(biāo)簽規(guī)定的靶動(dòng)物。每種靶動(dòng)物均需單獨(dú)進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)。

2.2.4 給藥方案

2.2.4.1 單次/多次給藥 大多數(shù)情況，采用單次給藥。在下列情況下，可進(jìn)行多次給藥的生物等效性研究：藥物作用取決于血中被測(cè)物的穩(wěn)態(tài)濃度，活性成分是非線(xiàn)性和/或時(shí)間依賴(lài)性動(dòng)力學(xué)，生物利用度個(gè)體差異大，吸收程度相差不大但吸收速度相差大，單次給藥后被測(cè)物濃度過(guò)低、分析方法不能準(zhǔn)確測(cè)得，治療指數(shù)小，吸收延長(zhǎng)或推遲，吸收速度小于消除速度，控、緩釋制劑，分析方法的靈敏度不夠、不能定量測(cè)得峰濃度后3個(gè)消除半衰期以后的濃度等。

2.2.4.2 給藥劑量 一般，沒(méi)有證明線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)的受試制劑應(yīng)采用參比制劑批準(zhǔn)的劑量，劑量是標(biāo)簽的標(biāo)示量，而不是實(shí)測(cè)值，受試制劑和參比制劑的劑量應(yīng)相同。若參比制劑同一靶動(dòng)物中批準(zhǔn)了多個(gè)給藥劑量，則應(yīng)選用批準(zhǔn)的最高劑量。如果能夠證明參比制劑在標(biāo)簽標(biāo)示范圍內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特征(PK)呈線(xiàn)性，也可采用標(biāo)簽低劑量。為達(dá)到有效的可測(cè)藥物濃度，安全指數(shù)大且PK呈線(xiàn)性的藥物，也可選用比批準(zhǔn)劑量高2～3倍的劑量，但需提供劑量選擇支持?jǐn)?shù)據(jù)和靶動(dòng)物的耐受性數(shù)據(jù)。

2.2.4.3 給藥途徑 受試制劑和參比制劑應(yīng)采用相同的給藥途徑和給藥部位。

2.2.4.4 飼喂和禁食 所有種屬動(dòng)物，飼喂應(yīng)符合動(dòng)物福利。犬貓及非反芻動(dòng)物用的內(nèi)服普通制劑，應(yīng)進(jìn)行禁食的生物等效性試驗(yàn)，除非參比制劑標(biāo)簽中明確標(biāo)示僅用于飼喂后動(dòng)物。對(duì)要求與飼料一起給藥的獸藥，動(dòng)物應(yīng)先行飼喂。對(duì)飼喂可能影響吸收的獸藥，受試動(dòng)物應(yīng)禁食。對(duì)于某些藥物如腸溶制劑或內(nèi)服緩釋制劑，由文獻(xiàn)或預(yù)試驗(yàn)得知飼喂條件下藥物的生物利用度有較大變化時(shí)，必須同時(shí)在飼喂和禁食條件下證明生物等效性。

具有線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)產(chǎn)品，應(yīng)選擇合適的給藥方案(劑量、給藥間隔時(shí)間、給藥次數(shù))以獲得穩(wěn)態(tài)濃度。要測(cè)定連續(xù)的3個(gè)峰濃度(Cmax)或谷濃度(Ctrough)，或者通過(guò)在一個(gè)給藥間隔內(nèi)收集大約10份樣品(包括剛好在下次給藥之前采集的樣品)以證明達(dá)穩(wěn)態(tài)。達(dá)穩(wěn)態(tài)后，應(yīng)由末次給藥的藥-時(shí)曲線(xiàn)計(jì)算AUC和需關(guān)注的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。對(duì)于受晝夜節(jié)律影響的藥物，應(yīng)連續(xù)24 h取樣。

對(duì)于內(nèi)源性物質(zhì)，采樣方案應(yīng)該能夠?qū)γ總€(gè)受試動(dòng)物在每個(gè)周期表征內(nèi)源性基線(xiàn)。通常從2～3個(gè)給藥前樣品中測(cè)得基線(xiàn)。在其他情況下，可能需要給藥前1～2 d周期性采樣，以獲得時(shí)辰節(jié)律造成的內(nèi)源性基線(xiàn)波動(dòng)。

2.2.6 檢測(cè)物質(zhì) 一般原則：母體化合物的Cmax通常對(duì)檢測(cè)產(chǎn)品間吸收速率的差異比代謝物的Cmax更敏感，因此，評(píng)價(jià)生物等效性應(yīng)該基于母體化合物的濃度。

非活性前藥：即使是非活性前藥，也推薦證明母體化合物的生物等效性，不必測(cè)量活性代謝物。但是某些前藥可能血漿濃度很低，并且快速清除，導(dǎo)致難于證明母體化合物的生物等效性。在此情形下，可以接受用主要活性代謝物來(lái)證明生物等效性。

使用代謝物替代活性母體化合物：只有在例外情況下，才會(huì)考慮以一個(gè)代謝物代替活性母體化合物。當(dāng)使用代謝物替代活性母體化合物時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)提交任何可得到的數(shù)據(jù)，以支持代謝物的暴露能反映母體化合物吸收，且證明該代謝物的生成在治療劑量下不飽和。

對(duì)映異構(gòu)體：一般可以接受使用非手性生物分析方法評(píng)價(jià)生物等效性。但是當(dāng)滿(mǎn)足以下全部條件或未知時(shí)，則應(yīng)該測(cè)定單一對(duì)映體：對(duì)映異構(gòu)體的藥動(dòng)學(xué)有差異；對(duì)映異構(gòu)體的藥效學(xué)差異顯著；對(duì)映異構(gòu)體的暴露(AUC)比值在不同吸收速率下發(fā)生變化。

如果一個(gè)對(duì)映體是藥理活性的，另一個(gè)是非活性的，或?qū)钚缘呢暙I(xiàn)很小，則用活性對(duì)映體就足以證明生物等效性。

內(nèi)源性物質(zhì)：對(duì)于內(nèi)源性藥物的生物等效性試驗(yàn)，可以考慮超治療劑量給藥。

2.2.7 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算 一般用非房室數(shù)學(xué)模型分析方法來(lái)估算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。在生物等效性研究中，其主要測(cè)量參數(shù)Cmax和tmax均以實(shí)測(cè)值表示。AUC0→t以梯形法計(jì)算，故受數(shù)據(jù)處理程序影響不大。

在測(cè)定單劑量給藥后的生物等效性試驗(yàn)中，應(yīng)當(dāng)測(cè)定受試制劑和參比制劑的AUC0→t、AUC0→∞、Cmax和tmax等參數(shù)。

在穩(wěn)態(tài)下測(cè)定普通制劑生物等效性的試驗(yàn)中，提供受試制劑和參比制劑的3次谷濃度數(shù)據(jù)(Ctrough)，達(dá)穩(wěn)態(tài)后的AUCτ、Cmax.ss、Ctrough、tmax.ss、DF 等參數(shù)。

2.2.8 等效判斷標(biāo)準(zhǔn) 在單劑量給藥測(cè)定生物等效性的試驗(yàn)中，參比制劑和受試制劑Cmax和AUC幾何均值比的90%置信區(qū)間應(yīng)該落在可接受范圍80.00%～120.00%(AUC未做對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換)或80.00%～125.00%(AUC做過(guò)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換)范圍內(nèi)。為了落在接受范圍內(nèi)，下限舍入后保留兩位小數(shù)應(yīng)≥80.00%，上限舍入后保留兩位小數(shù)應(yīng)≤125.00%。

AUC0→t至少應(yīng)覆蓋AUC0→∞的80%，如果覆蓋小于80%的受試動(dòng)物超過(guò)總數(shù)的20%，則需要討論該試驗(yàn)的有效性。

2.2.9 數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析

2.2.9.1 數(shù)據(jù)表達(dá) BE研究必須提供所有個(gè)體濃度測(cè)定數(shù)據(jù)和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，并提供匯總數(shù)據(jù)。如所有受試動(dòng)物各個(gè)時(shí)間點(diǎn)受試制劑和參比制劑的藥物濃度測(cè)定數(shù)據(jù)、每一時(shí)間點(diǎn)的平均濃度(Mean)及其標(biāo)準(zhǔn)差(SD)，提供每個(gè)受試動(dòng)物的濃度-時(shí)間曲線(xiàn)(C-T 曲線(xiàn))、平均C-T 曲線(xiàn)以及C-T 曲線(xiàn)各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)差。對(duì)于需進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，應(yīng)提交對(duì)受試制劑和參比制劑比值的點(diǎn)估計(jì)及90%置信區(qū)間。對(duì)于單次給藥研究，應(yīng)報(bào)告每周期每只動(dòng)物的AUC0→t占AUC0→∞的百分比。不能隨意剔除任何數(shù)據(jù)。脫落動(dòng)物的數(shù)據(jù)一般不可用其他數(shù)據(jù)替代。

2.2.9.2 分析中數(shù)據(jù)剔除 應(yīng)該盡量避免剔除數(shù)據(jù)，否則，可評(píng)價(jià)的受試動(dòng)物數(shù)量會(huì)減少，剔除數(shù)據(jù)后試驗(yàn)效力會(huì)下降。試驗(yàn)方案中應(yīng)有剔除標(biāo)準(zhǔn)，如內(nèi)服制劑存在嘔吐風(fēng)險(xiǎn)，因嘔吐導(dǎo)致丟失的部分或全部給藥劑量，因此，試驗(yàn)方案中預(yù)先設(shè)定與嘔吐有關(guān)的數(shù)據(jù)剔除標(biāo)準(zhǔn)。此外，試驗(yàn)中可選擇在動(dòng)物嘔吐后重復(fù)給藥，其標(biāo)準(zhǔn)也應(yīng)在試驗(yàn)方案中預(yù)先說(shuō)明。對(duì)此的例外是，由于受試動(dòng)物未按規(guī)定給藥，或者清洗期不夠，此時(shí)可以質(zhì)疑該試驗(yàn)的有效性。從統(tǒng)計(jì)分析中剔除的受試動(dòng)物樣本仍然需要測(cè)定，并列出結(jié)果。

2.2.9.3 統(tǒng)計(jì)分析 評(píng)價(jià)生物等效性的最合適方法是雙單側(cè)t檢驗(yàn)法和(1-2a)%置信區(qū)間法。該法可用于各參數(shù)如AUC、Cmax，包括做自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換或未做自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的數(shù)據(jù)。

AUC是AUC0→t與AUCt→∞之和。AUCt→∞是最后一次采樣到無(wú)窮時(shí)間藥-時(shí)曲線(xiàn)下面積，按AUCt→∞=Ct/λz計(jì)算。

AUC0→t采用線(xiàn)性曲邊梯形法計(jì)算。如果采樣時(shí)間落在消除相，則需考慮用對(duì)數(shù)曲邊梯形法或其他方法。

AUC、Cmax和tmax一般用實(shí)測(cè)值而不用理論值。AUC和Cmax應(yīng)經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后用多因素方差分析法(ANOVA)進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，然后再用雙單側(cè)t檢驗(yàn)法和90%可信區(qū)間法判斷獸藥的生物等效性。

AUC0→τ是評(píng)價(jià)多次給藥生物等效性的主要參數(shù)，平均穩(wěn)態(tài)濃度(Css)是另一評(píng)價(jià)吸收程度的重要指標(biāo)。

測(cè)定Cmax.ss和tmax.ss，還要測(cè)定藥物濃度在Cmax.ss和Cmin.ss之間的波動(dòng)范圍(DF)，也可用于評(píng)價(jià)多次給藥的生物等效性，但要結(jié)合臨床做具體分析。

3 內(nèi)服緩、控釋制劑

緩、控釋制劑改變了藥物釋放和吸收的過(guò)程，這些制劑的生物等效性試驗(yàn)與普通制劑有所不同。一般要求同時(shí)進(jìn)行單次給藥和多次給藥研究，必要時(shí)還應(yīng)考慮飼喂的影響。

3.1 單次給藥 試驗(yàn)設(shè)計(jì)基本同普通制劑。生物等效性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)同普通制劑。若以緩、控釋制劑為參比制劑，AUC、Cmax、tmax均符合生物等效性統(tǒng)計(jì)學(xué)要求的，可認(rèn)定兩制劑于單次給藥條件下是生物等效的。若以普通制劑為參比制劑，AUC符合生物等效性的一般要求但Cmax明顯降低、tmax明顯延遲，則說(shuō)明該制劑具有緩釋或控釋動(dòng)力學(xué)特征。

3.2 多次給藥 等效性評(píng)價(jià)一般同緩、控釋制劑的單次給藥，但Ctrough是需要考慮的重要參數(shù)。當(dāng)以普通制劑為參比制劑時(shí)，對(duì)于波動(dòng)系數(shù)的評(píng)價(jià)，應(yīng)結(jié)合緩、控釋制劑本身的特點(diǎn)做具體分析。

另外，對(duì)于不同的緩、控釋劑型，還應(yīng)根據(jù)劑型的特殊性進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)，增加相應(yīng)考察指標(biāo)，以體現(xiàn)劑型的特點(diǎn)。

4 復(fù)方制劑

一個(gè)組分的體內(nèi)行為不可能完全代表其它組分的體內(nèi)行為，故原則上應(yīng)證實(shí)每一個(gè)主要有效成分的生物等效性。試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)盡量兼顧各個(gè)成分的特點(diǎn)。

5 結(jié) 語(yǔ)

綜上所述，新修訂的《獸用化學(xué)藥品血藥濃度法生物等效性試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》是在農(nóng)業(yè)部公告第1247號(hào)發(fā)布的《獸用化學(xué)藥品生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》基礎(chǔ)上，結(jié)合國(guó)內(nèi)外獸藥研究現(xiàn)狀修訂的，其基本原則與WHO[2-3]、VICH GL52[4]、FDA[5]、EMA[6]、CFDA[7]的相同，該指導(dǎo)原則的發(fā)布實(shí)施將為進(jìn)一步規(guī)范我國(guó)獸藥生物等效性研究試驗(yàn)提供技術(shù)指導(dǎo)，對(duì)獸藥行業(yè)水平的整體提升也將起到積極地促進(jìn)作用。