彭翠，賀惠琴，佘芹，成志，曾木蘭，溫穗文

子癇前期(preeclampsia，PE)是臨床上常見的妊娠期高血壓疾病之一，發(fā)病率約2%～8%[1]，發(fā)病時間越早其預后越差，對母兒均能造成不良影響，對于胎兒來說，可能出現(xiàn)胎兒生長受限(fetal growth restriction，F(xiàn)GR)、死胎、死產(chǎn)甚至新生兒窒息等[2]。有研究報道PE因子宮螺旋小動脈存在灌注不足，胎盤發(fā)生低灌注，進而發(fā)展為FGR[3-4]。PE若合并FGR可使圍產(chǎn)期母嬰病死率增加，嚴重威脅母體及新生兒的健康。迄今為止對于PE合并FGR的認識及治療仍存在一定的分歧，本研究通過對PE合并FGR人群的臨床資料分析，旨在發(fā)現(xiàn)與其發(fā)生相關聯(lián)的因素，為臨床診治提供更多的客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年7月至2020年12月在廣州醫(yī)科大學附屬第六醫(yī)院(清遠市人民醫(yī)院)產(chǎn)科分娩的PE患者237例作為研究對象，根據(jù)是否合并FGR分為兩組：合并FGR為觀察組(61例)，未合并FGR為對照組(176例)。PE診斷標準參考婦產(chǎn)科學第九版[5]，F(xiàn)GR診斷標準符合2019版FGR專家共識[6]。

1.2 排除及納入標準

納入標準：① 資料完整；② 年齡18～45歲；③ 符合PE及FGR診斷標準[5-6]。排除標準：① 既往合并嚴重心血管疾病、自身免疫系統(tǒng)及內分泌系統(tǒng)疾??；② 妊娠合并慢性腎炎；③ 有精神病史。本研究經(jīng)過我院倫理委員會批準。

1.3 觀察指標

① 一般資料：年齡、孕產(chǎn)次、雙胎、剖宮產(chǎn)史、不良孕產(chǎn)史及合并癥情況；② 血壓、體質量指數(shù)(body mass index，BMI)、孕期增重、發(fā)病及終止妊娠周數(shù)、產(chǎn)前血糖、血常規(guī)檢驗參數(shù)、24 h尿蛋白、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)及血清白蛋白等生化檢驗參數(shù)；③ 母嬰并發(fā)癥情況及新生兒一般情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 兩組一般情況比較

兩組年齡、孕次、合并癥等一般情況比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組一般資料比較例(%)]

2.2 兩組臨床資料分析

兩組連續(xù)變量比較，入院收縮壓及舒張壓、孕期增重、發(fā)病孕周數(shù)、終止妊娠孕周數(shù)、產(chǎn)前血糖、白細胞、中淋比、血小板、血紅蛋白、白蛋白、24小時尿蛋白及LDH組間比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；分類資料比較中，孕期增重≥15 kg、血清白蛋白≤30 g/L、24小時尿蛋白≥2 g、入院舒張壓≥110 mmHg及發(fā)病周數(shù)≤ 30周，組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見下頁表2。

表2 兩組臨床資料比較例(%)]

2.3 子癇前期合并胎兒生長受限的單因素Logistics回歸分析

對兩組間有統(tǒng)計學差異的指標進行單因素Logistics回歸分析，連續(xù)變量中的入院血壓、孕期增重、發(fā)病及終止妊娠孕周、血清白蛋白、24小時尿蛋白、中淋比、血紅蛋白、血小板、LDH及產(chǎn)前血糖以及分類資料中入院舒張壓≥110 mmHg、孕期增重≥15 kg、發(fā)病孕周≤30周、終止孕周≤34周、血清白蛋白濃度≤30 g/L和24 h尿蛋白≥2 g與PE合并FGR發(fā)生均具有相關性(P<0.05)。詳見下頁表3。

表3 子癇合并胎兒生長受限的單因素Logistics回歸分析

2.4 子癇前期合并胎兒生長受限的多因素Logistics回歸分析及ROC

以有統(tǒng)計學差異的為協(xié)變量，進行多因素Logistics回歸分析，此外，由于年齡和血壓因素是PE患者的重要影響因素，因此將年齡、入院收縮壓納入多因素分析，以排除兩者可能對其他指標所產(chǎn)生的影響。相關結果顯示LDH(P=0.007，OR=1.005，95%CI=1.001-1.009)及中淋比偏高(P=0.045，OR=1.182，95%CI=1.004-1.392)是PE合并FGR發(fā)生的危險因素，而孕期增重≥15 kg(P=0.022，OR=0.383，95%CI=0.169-0.872)是其保護因素，LDH聯(lián)合中淋比的AUC大于任意單一指標。詳見下頁表4、73頁表5。

表4 子癇合并胎兒生長受限的多因素Logistics回歸分析

表5 ROC曲線分析

2.5 母體不良結局比較

兩組在妊娠并發(fā)癥方面比較，低蛋白血癥、肝腎功能損害、胸腹水及HELLP綜合征的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組新生兒結局比較，新生兒重度窒息率、胎兒或新生兒死亡、代謝性酸中毒、呼吸窘迫綜合征及新生兒住院天數(shù)超過20天等差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，詳見表6。

表6 兩組母嬰不良結局分析[例(%)]

2.6 發(fā)病孕周對分娩孕周及新生兒出生體重的影響

兩組分別按發(fā)病周數(shù)分5個亞組，發(fā)病孕周≥37為第1組，37>發(fā)病孕周≥32為第2組，32>發(fā)病孕周≥28為第3組，28>發(fā)病孕周≥20為第4組，發(fā)病孕周<20周為第5組(本研究納入了慢性高血壓合并PE患者，此類人群發(fā)病往往以妊娠早期的血壓驟升多見)[7]。觀察組各亞組的分娩孕周及新生兒出生體質量均比對照組各亞組低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表7。

表7 發(fā)病孕周對分娩孕周及新生兒出生體重的影響

3 討論

PE定義為發(fā)生于妊娠20周以后，由于胎盤滋養(yǎng)細胞侵襲缺陷致子宮螺旋動脈重塑障礙、微循環(huán)改變等因素，通過產(chǎn)生多種體液因子，最終產(chǎn)生以高血壓、蛋白尿為主的一組臨床綜合征群[8]。PE相關的發(fā)病占妊娠期嚴重孕產(chǎn)婦疾病的1/3，病死率約10%～15%，與胎兒丟失、新生兒近期及遠期并發(fā)癥息息相關[9]。FGR不僅能導致圍產(chǎn)兒患病和死亡，還可以引起不良的遠期預后，兒童期主要表現(xiàn)為認知障礙，成人之后主要表現(xiàn)為肥胖、糖尿病及心血管疾病等發(fā)病風險增加[10]。基于國內外研究現(xiàn)狀，深入認識PE、FGR及兩者之間的發(fā)病相關性顯得尤為迫切。

3.1 子癇前期并發(fā)胎兒生長受限的高危因素分析

本研究通過統(tǒng)計分析，認為LDH及中淋比值偏高是PE合并FGR發(fā)生的高危因素，孕期增重≥15 kg是其保護因素，并繪制ROC曲線及計算AUC判斷其預測效能。

LDH目前認為主要由兩個不同亞基組成，即M亞基和H亞基，主要以不同的四聚體的形式存在[11]。最近甚至有研究認為LDH在腫瘤細胞中存在高表達并可作為腫瘤生長微環(huán)境中的關鍵酶，促進腫瘤細胞進展和轉移[12]。亦有學者認為LDH廣泛存在于正常機體和細胞中是細胞內重要的氧化還原酶，其血清水平可反映組織缺氧損傷情況[13]。本研究認為LDH與PE合并FGR的發(fā)生有一定的關聯(lián)，隨著LDH的升高，PE孕婦更容易合并FGR。國外有研究認為LDH的活性與PE孕婦內皮損傷程度有關系，陳大立等[14]認為LDH升高對于PE并發(fā)癥及病情嚴重程度的判斷有一定的應用價值，均與本研究的結論相似。在PE合并FGR的發(fā)生發(fā)展過程中存在多因素、多階段甚至多基因相互制衡的，其發(fā)病機制及原理仍存在爭議及疑問，需要更多的臨床驗證及拓展。

PE發(fā)病機制的眾多研究中，一個普遍的觀點是由胎盤炎癥刺激所引發(fā)的免疫反應，進而造成局部或者全身性的血管內皮功能異常進而發(fā)病。近年來中淋比成為國內外的熱點研究，均認為中淋比以炎癥為介質，參與多系統(tǒng)、多疾病的發(fā)生及發(fā)展[10]。本研究通過多因素回歸分析得出中淋比值偏高是PE合并FGR發(fā)病的高危因素。既往國內有薈萃分析認為中淋比對PE的診斷有良好的應用價值[15]，此外朱怡恬等[16]認為中淋比的測定在妊娠期糖尿病方面也有較好的應用價值。與本研究有相似之處在于均闡述了中淋比值偏高與PE孕婦妊娠晚期并發(fā)癥的發(fā)生有相關性。但是目前關于中淋比與PE合并FGR的研究并不多，還需要多中心大樣本的臨床數(shù)據(jù)驗證。鑒于中淋比有成本低，可獲得及可重復的特點，將在妊娠初期、妊娠中期對其進行收集并分析，進一步闡述中淋比對于疾病發(fā)生及發(fā)展的價值。

本研究顯示，孕期增重是PE發(fā)生FGR的保護因素，孕期增重數(shù)值越大，PE孕婦發(fā)生FGR的概率越小。既往有研究認為孕期體重增長不足與嚴重的FGR相關，認為孕期增重是影響妊娠結局的重要因素[17]。李艷華等[18]進行的隊列研究結果顯示孕期增重不足是早產(chǎn)及低出生體重的危險因素，與本研究結論有相似之處。眾所周知，妊娠晚期是體重增長的高峰期，因此發(fā)病周數(shù)及終止妊娠周數(shù)是一個很重要的因素。胎齡、終止妊娠周數(shù)及孕期增重三者息息相關，如何更好地客觀評估母體及胎兒情況，在最適合的周數(shù)實現(xiàn)孕婦正常的增重需求，正確判斷終止妊娠時機，仍是此類人群的診療所需要努力的方向。發(fā)病周數(shù)與終止妊娠周數(shù)之間的期待治療時間也是影響胎兒體重偏差的重要因素，臨床治療上目前無統(tǒng)一標準。吳海蓮等[19]認為PE患者中，早發(fā)性PE相對發(fā)生FGR的概率高，孕產(chǎn)婦以及圍患者生兒死亡率更高。因此未來對于早發(fā)性PE的母胎不良結局應該給予更多的關注，如何早期識別此類人群，如何在妊娠初期或在妊娠20周前尋找可能存在的高危因素，是此領域研究的難點及熱點。

3.2 妊娠并發(fā)癥及新生兒結局

PE合并FGR被認為與高血壓血管痙攣、胎盤血管低灌注、滋養(yǎng)細胞淺浸潤及低氧有關，由此產(chǎn)生氧化應激進，影響物質輸送，從而形成FGR[20]。近年來，諸多臨床研究均認為PE若合并FGR，則其不良結局的發(fā)生概率明顯升高[10]。本研究結果顯示PE合并FGR患者發(fā)生母體及新生兒不良結局的風險升高，在母體并發(fā)癥方面，子癇、胎盤早剝、眼底病變及產(chǎn)后出血方面無明顯統(tǒng)計學差異，而在低蛋白血癥、肝腎功能損害、胸腹水及HELLP綜合征方面差異有統(tǒng)計學意義；新生兒不良結局方面：新生兒重度窒息率、胎兒或新生兒死亡、代謝性酸中毒、呼吸窘迫綜合征、新生兒住院天數(shù)超過20天等差異均有統(tǒng)計學意義，而輕度窒息及宮內感染方面無明顯統(tǒng)計學差異。和梅鈴[10]及孔令霞等[21]開展的研究結論一致。不可否認的是，PE合并FGR孕婦更容易發(fā)生母胎不良結局，未來應該給予此類人群更多的關注，以實現(xiàn)早期預防，早期預測及早期干預。

3.3 終止妊娠周數(shù)及體重

本研究以不同的發(fā)病孕周將人群分組后，結果顯示PE合并FGR人群在分娩周數(shù)及新生兒體質量低于PE未合并FGR人群，分娩周數(shù)過小、新生兒體質量過低則影響到新生兒健康。目前對于發(fā)病周數(shù)早的PE孕婦的診療中，期待治療中根據(jù)母體及胎兒的情況選擇終止妊娠時機，其中的決策及判斷均存在地域及主觀差異，目前臨床上對于PE合并FGR孕婦仍未有統(tǒng)一的標準處理方式，如何個體化監(jiān)護母胎情況，盡可能延長孕周，做出合理的期待治療時間及終止妊娠決策，以達到提高圍生兒存活率是對每一位產(chǎn)科醫(yī)生的嚴峻考驗。

最后，本研究在選擇協(xié)變量納入多因素分析的過程中，考慮到部分指標在臨床實踐中難以做到每位孕婦均能采集，因此選擇納入一些臨床上比較常見的指標，比如血清白蛋白及24小時尿蛋白，終止妊娠周數(shù)及發(fā)病周數(shù)等，同時考慮針對某一特定值的結論對于臨床實踐更有意義，因此傾向于選擇了分類資料進行分析，在未來的研究中本課題組將繼續(xù)探索可能影響早發(fā)性PE合并FGR的高危因素并嘗試予以適當?shù)呐R床干預。

綜上所述，LDH及中淋比偏高是PE并發(fā)FGR的獨立危險因素，孕期增重≥15 kg是保護因素，PE合并FGR孕婦普遍分娩孕周偏小、新生兒體質量低并且容易發(fā)生母嬰不良妊娠結局。因此，利用相關指標篩查出對可能發(fā)生FGR的高危孕產(chǎn)婦進行重點關注并制定個體化的診療策略，可能對改善胎兒或新生兒的預后具有重要臨床價值。