陳凱麗 李海琦 王俏麗 楊樂 何金婷( 吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,吉林 長春 3003; 吉林省人民醫(yī)院)

阿爾茨海默病(AD)與2 型糖尿病(T2DM)是兩種主要的慢性疾病,胰島素抵抗(IR)、氧化應(yīng)激、炎癥、淀粉樣蛋白聚集、tau 蛋白聚集等是二者共同的病理特征,AD 又被稱為腦型糖尿病。鑒于二者之間的聯(lián)系和目前缺乏有效的AD 治療方法,越來越多的研究集中于抗糖尿病藥物用于治療或預(yù)防AD,而新型降糖藥以其獨特的優(yōu)點,引起了許多學(xué)者的注意。本文通過對新型降糖藥應(yīng)用于AD 治療的研究進行分析,總結(jié)新型降糖藥在AD 中作用的研究進展,挖掘其治療AD 的可能機制。

1 AD 與T2DM

癡呆癥是困擾老年人的主要疾病之一,AD 是癡呆癥中最常見的一種,占所有癡呆癥患者的60%～80%〔1〕,是65 歲及以上人群的第五大死亡原因〔2〕。AD 是一種以進行性記憶力障礙和認知功能障礙為主要癥狀的神經(jīng)退行性疾病。AD 最常見的病理學(xué)特征是β 淀粉樣蛋白(Aβ)沉積形成神經(jīng)炎性斑及過度磷酸化的tau 異常聚集形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFTs)〔3〕。體內(nèi)、體外及AD 死亡患者解剖研究發(fā)現(xiàn),AD 還與氧化應(yīng)激,線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常,炎癥反應(yīng)和衰老引起的細胞損傷等有關(guān)〔4〕。

AD 治療一直困擾著國內(nèi)外學(xué)者,目前膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-天門冬胺酸受體拮抗劑是治療AD 最廣泛的藥物,但它們只能改善癥狀,卻不能延緩AD 的進展。盡管最近抗淀粉樣單克隆抗體Aducanumab〔5〕被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于AD 的治療,但加拿大和澳大利亞衛(wèi)生部認為其療效還需繼續(xù)觀察,歐洲藥物管理局(EMA)更是直接拒絕了其在歐洲的上市〔6〕,所以對于抗淀粉樣單克隆抗體類藥物用于AD 的治療還存在爭議〔7,8〕。目前有172 個AD 臨床試驗和143 種藥物被用于AD 的臨床對照治療〔9〕,人們對AD 治療藥物的嘗試也在不斷地開展。

AD 和T2DM 密切相關(guān),并且T2DM 是認知功能障礙的一個明確的危險因素〔10〕。目前,全世界近5 億人患有糖尿病,預(yù)計到2030年將增加25%,到2045年將增加51%〔11〕。又稱AD 為“3 型糖尿病”〔12〕。2013年,Gudala 等〔13〕對28 項前瞻性觀察性研究薈萃分析發(fā)現(xiàn),糖尿病組與非糖尿病對照組相比,癡呆風(fēng)險增加了73%,T2DM 風(fēng)險增加了56%,大量研究發(fā)現(xiàn)T2DM 會增加輕度認知障礙早期向AD 發(fā)展的風(fēng)險〔14,15〕,而血糖控制不佳也會增加AD 的患病風(fēng)險〔16〕。

研究表明AD 的發(fā)生與IR 有關(guān),大約80%的AD 患者受到IR 狀態(tài)的影響或患有T2DM〔17〕。IR是指在糖尿病患者中,細胞對胰島素的敏感性降低,同樣在大腦中細胞也會存在IR〔18〕。在大腦中,胰島素作用減弱可能是由于胰島素受體受損或缺陷導(dǎo)致細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)受損,導(dǎo)致Aβ 斑塊的積聚、Tau蛋白過度磷酸化和胰島素抵抗相關(guān)的炎癥反應(yīng)〔19,20〕。葡萄糖利用異常進一步促發(fā)了線粒體功能異常,神經(jīng)線粒體的新陳代謝受損減緩了三磷酸腺苷(ATP)的產(chǎn)生,誘導(dǎo)了活性氧(ROS)的產(chǎn)生,這又進一步導(dǎo)致的Aβ 和tau 蛋白的沉積〔21〕。

2 新型降糖藥在AD 中的應(yīng)用

2.1 胰高血糖素樣肽(GLP)1 GLP-1 由腸黏膜L細胞分泌,參與糖代謝的調(diào)控。GLP-1 介導(dǎo)的胰島素分泌依賴于其與胰島β 細胞上的G 蛋白耦聯(lián)受體的結(jié)合,通過促進增殖和分化及抑制細胞凋亡來增加β 細胞的數(shù)目以達到降糖的作用〔22〕。AD 的發(fā)病機制中也存在糖代謝異常,目前大量臨床前試驗已經(jīng)證明GLP-1 可以改善AD 的進展〔23〕。

GLP-1 主要通過以下兩條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路影響AD 的發(fā)展。GLP-1 激活GLP-1 受體(GLP-1R),提高細胞內(nèi)環(huán)腺苷酸(cAMP)水平,導(dǎo)致蛋白激酶(PK)A 的激活,這樣GLP-1 就通過GLP-1R/cAMP/PKA 通路,上調(diào)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)和原肌球蛋白相關(guān)激酶B 受體(TrkB)的水平,上調(diào)突觸后蛋白的表達,增強海馬突觸可塑性〔24〕,Bomba等〔25〕研究表明,GLP-1 受體激動劑艾塞那肽通過激活BDNF-TrkB 軸可以使成年小鼠的認知能力改善。同時cAMP 和PKA 的激活也打開電壓門控鈣通道,通過增加細胞內(nèi)鈣水平和促進長時程增強作用(LTP)來促進神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,增強學(xué)習(xí)和記憶能力〔24〕。此外PKA 的激活會增加Aβ 降解酶的釋放,這種信號通路影響細胞核中的基因轉(zhuǎn)錄、神經(jīng)元興奮性、突觸可塑性、細胞生長和存活及Aβ 清除〔26〕。GLP-1 激活GLP-1R/磷脂酰肌醇-3 激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)和GLP-1R/PI3K/PKC 途徑,GLP-1R刺激觸發(fā)PI3K 及其下游靶Akt 和PKC 的磷酸化和激活。PI3K 相關(guān)通路參與細胞生長和分化、預(yù)防神經(jīng)元丟失、抑制病理性NFTs 形成、抑制小膠質(zhì)細胞活化和腫瘤壞死因子在內(nèi)的促炎細胞因子的表達,減少神經(jīng)炎癥的發(fā)生〔27〕。

GLP-1 用于治療AD 現(xiàn)已進入臨床試驗階段,Gejl 等〔28〕對38 例AD 患者進行了為期6 個月的臨床試驗,其中利拉魯肽組(n=18)和安慰劑(n=20),得出了GLP-1 可以改善血腦屏障的葡萄糖轉(zhuǎn)運能力。最近一項關(guān)于GLP-1 受體激動劑利拉魯肽的隨機、對照、雙盲2 期臨床試驗(ELAD 研究〔29〕)的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)利拉魯肽能改善患者認知功能障礙(P＜0.01),在磁共振腦部掃描中,與安慰劑組相比,藥物組大腦顳葉體積縮小得更少(P＜0.01),皮質(zhì)層的總體積在患者中的縮小幅度顯著減小(P＜0.002),這表明利拉魯肽對延緩AD 進展有一定的療效。目前一項為期156 w,隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心、跨國試驗(EVOKE 試驗〔30〕)已經(jīng)進入3 期臨床試驗,分別比較每日口服司美格魯肽14 mg 與安慰劑在104 w 治療后與基線時相比CDR 總分的變化,預(yù)計2024年結(jié)束臨床試驗。

2.2 葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP) GIP 主要由位于十二指腸和近端空腸的K 細胞分泌〔31〕。GIP受體存在于小腸、脂肪組織、腎上腺皮質(zhì)、心臟、肺、睪丸、骨和腦中。GIP 類似物通過促進GLP-1 作用及與GLP-1 相似的通路在各種AD 小鼠模型中顯示出顯著的神經(jīng)保護作用〔32〕,可以減少皮層中的Aβ斑塊形成,刺激神經(jīng)元增殖,保護突觸功能和數(shù)量,減少慢性神經(jīng)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激,調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放和LTP 形成,對學(xué)習(xí)和記憶起到保護作用〔33〕。

GIP 單激動劑目前尚未進行藥理學(xué)開發(fā),但基于GIP 在上調(diào)GLP-1 及其對AD 動物模型和患者的有益作用,GLP-1/GIP 雙激動劑目前正在開發(fā)中,并且在臨床前研究中觀察到其作用優(yōu)于已批準的GLP-1 受體激動劑。Cao 等〔34〕研究發(fā)現(xiàn)新型GLP-1/GIP 雙激動劑DA5-CH 能改善9 個月AD 小鼠的工作記憶和長期空間記憶,并且顯著降低了老年斑形成和NFTs。Salles 等〔35〕證明GLP-1/GIP 雙激動劑DA-JC1 在改善AD 的重要標志物的沉積,尤其在減輕氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥方面效果優(yōu)于GLP-1 受體激動劑利拉魯肽。GLP-1/GIP 雙激動劑目前已作為糖尿病及肥胖的治療藥物投入臨床使用,替西帕肽〔36〕是第一個被批準用于治療T2DM 的GLP-1/GIP 雙激動劑,每周使用5～15 mg 的替西帕肽可以降低糖尿病患者的糖化血紅蛋白和體重,現(xiàn)已被多個國家批準用于糖尿病的治療。目前關(guān)于GLP-1/GIP 雙激動劑治療AD 的臨床前正在進行中,相信不久就會有臨床試驗用于治療AD 的探索。

2.3 二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-4)抑制劑 DPP-4 抑制劑是一種可以通過抑制DPP-4 對GLP-1 和GIP 的降解來影響血糖的藥物。多種口服類型的DPP-4抑制劑通過間接增加內(nèi)源性GLP-1 水平也被開發(fā)用于T2DM 的治療。目前用于AD 實驗室研究的DPP-4 抑制劑包括沙格列汀、維格列汀和西格列汀等。DPP-4 抑制劑通常具有良好的耐受性,可以口服給藥以降低空腹和餐后血糖,而不會顯著影響體重或胃排空,引起低血糖的風(fēng)險也較低,因此也構(gòu)成了其在AD 治療中可能優(yōu)勢。Kosaraju 等〔37〕研究發(fā)現(xiàn)利格列汀治療8 w 可以減輕AD 小鼠模型中存在的認知缺陷,減弱Aβ 聚集、tau 蛋白磷酸化和神經(jīng)炎癥。丹麥一項病例對照研究發(fā)現(xiàn)使用DPP-4 抑制劑可以降低糖尿病患者AD 的風(fēng)險〔38〕。瑞典一個前瞻性的開放隊列研究發(fā)現(xiàn),使用DPP-4 抑制劑組與對照組相比較,簡易智能精神狀態(tài)檢查(MMSE)量表的下降慢0.7%,提示DPP-4 抑制劑與較低的AD 風(fēng)險相關(guān)〔39〕。Wu 等〔40〕研究發(fā)現(xiàn),在AD 人群中,使用DPP-4 抑制劑可延緩遲發(fā)性記憶下降的速度,并且觀察到與載脂蛋白(APO)E 基因型相關(guān)。這些都表明了DPP-4 抑制劑在治療AD 中的前景,但是還未有大樣本的隨機對照試驗進行驗證。在一項針對T2DM 合并心腎疾病患者的大型國際試驗結(jié)果中,利格列汀在2.5年內(nèi)未能延緩認知能力下降〔41〕,并且目前上市的DPP-4 抑制劑大多不能跨越血腦屏障,它發(fā)揮作用的主要形式不是對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的直接影響,而是通過影響外周的功能來實現(xiàn),例如升高GLP-1 水平。這可能是它在AD的臨床試驗中未被發(fā)展的原因之一。但隨著周制劑奧格列汀〔42〕的研究發(fā)現(xiàn),由于其低分子量和親脂性質(zhì),它可以穿過大鼠的血腦屏障〔43〕,并且研究發(fā)現(xiàn)DPP-4 抑制劑還可以通過直接阻斷大腦中的DPP-4來增強它的神經(jīng)保護功能,這為DPP-4 抑制劑治療AD 帶來了希望。

DPP-4 抑制劑發(fā)揮作用主要通過抑制GLP-1、GIP 的降解來改善AD 癥狀及病理變化,Chen 等〔44〕研究發(fā)現(xiàn)DPP-4 抑制劑通過上調(diào)GLP-1 介導(dǎo)的信號通路包括PI3K-Akt 和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK),來改善受損的空間學(xué)習(xí)和記憶,降低tau蛋白和神經(jīng)原纖維(NFs)聚集,增加Aβ 降解,并能逆轉(zhuǎn)AD 等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展。除此之外,DPP-4 抑制劑還通過減少GLP-2、P 物質(zhì)等的降解來實現(xiàn)。GLP-2 是一種33 個氨基酸的多肽,研究發(fā)現(xiàn)GLP-2 可顯著恢復(fù)神經(jīng)發(fā)生,改善空間記憶,減輕氧化應(yīng)激〔45〕。P 物質(zhì)是一種含11 個氨基酸的神經(jīng)肽,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起著神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)調(diào)質(zhì)和神經(jīng)營養(yǎng)因子的作用,可通過對促進非淀粉樣蛋白形成及對Aβ 沉積的抑制作用來實現(xiàn)對AD 的神經(jīng)保護作用〔46〕。

2.4 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白(SGLT)-2 抑制劑SGLT-2 可重吸收腎小管90%的葡萄糖,SGLT-2 抑制劑通過抑制SGLT-2 可減少葡萄糖在腎臟的重吸收,促進葡萄糖從尿液中排泄以達到降低血糖的作用。研究發(fā)現(xiàn),抑制SGLT2 除有效降糖外,還可以改善AD 的認知功能。許多報道指出哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在SGLT-2,SGLT-2 在大鼠的小腦、海馬、額葉皮質(zhì)、尾狀核、殼核、杏仁核、頂葉皮質(zhì)和下丘腦室旁核等區(qū)域分布〔47,48〕,Chiba 等〔49〕發(fā)現(xiàn)SGLT-2 在人大腦的脈絡(luò)叢上皮細胞和室管膜細胞中也有表達。Hierro-Bujalance 等〔50〕使用10 mg/kg的恩格列凈對AD 和T2D 模型小鼠(APP/PS1xdb/db 小鼠)治療22 w 后對小鼠進行解剖,恩格列凈治療組的小鼠老年斑數(shù)目、皮質(zhì)厚度及神經(jīng)元缺失程度與對照組比較顯著減輕。研究表明AD 與慢性激活的雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和腺苷一磷酸活化蛋白激酶(AMPK)活性失調(diào)有關(guān),長期的mTOR 活化導(dǎo)致代謝異常,這樣會導(dǎo)致血腦屏障破壞、tau 蛋白過度磷酸化和老年斑塊形成,SGLT2 抑制劑會通過下調(diào)mTOR 通路使AD 相關(guān)代謝異常得到改善〔51〕。不僅如此,SGLT2 抑制劑還可通過抗氧化、抗炎等途徑改善AD 的進展〔52,53〕。

目前常用的SGLT2 抑制劑主要有達格列凈、卡格列凈、恩格列凈等?？八_斯大學(xué)AD 中心正在進行一項隨機、雙盲、安慰劑對照的2 期臨床試驗〔54〕,為期12 w,以調(diào)查達格列凈對可能患有AD 的參與者認知障礙的影響。共有48 例參與者將被隨機分組到10 mg 達格列凈組(n=32)和安慰劑對照組(n=16),結(jié)局指標主要測量大腦和全身的N-乙酰-天冬氨酸(NAA)水平變化、大腦及全身代謝水平、AD 評估量表-認知分量表(ADAS-Cog)14 等。美國一項單點、隨機、雙盲、安慰劑試驗也正在進行中,該臨床試驗比較4 w 鼻內(nèi)胰島素、10 mg 依帕列凈、鼻內(nèi)注射胰島素聯(lián)合依帕列凈與安慰劑治療后腦脊液生物標志物和認知的變化情況,主要結(jié)局指標包括治療相關(guān)的嚴重不良事件、腦脊液生物標志物、認知能力和腦血流量等〔55〕,該實驗?zāi)壳罢谡心蓟颊咧?這些臨床試驗的設(shè)計有望豐富我們對新型抗糖尿病藥物治療AD 的認識。

AD 與糖尿病有著相似的致病機制,這為抗糖尿病藥治療AD 提供了可能。而GLP-1 激動劑、GIP激動劑、DPP-4 抑制劑、SGLT2 抑制劑等新型降糖藥可以改善AD 癥狀、引起低血糖可能性小,隨著大樣本臨床試驗的不斷開展,相信不久的將來AD 治療藥物會取得突破性的進展,作為一線臨床藥物用于AD 的治療。