劉麗媛 王麗紅 王浩 (山東第一醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)研究所,山東 泰安 271016)

組胺是一種分布于全身的內(nèi)源性生物胺,其作為神經(jīng)遞質(zhì)在中樞也廣泛分布,并與其受體組成了中樞組胺能系統(tǒng),參與腦穩(wěn)態(tài)的維持和高級(jí)腦功能的調(diào)控〔1〕。Zlomuzica 等〔2〕研究發(fā)現(xiàn),阿爾茨海默病(AD)患者大腦中組胺釋放因子水平下降、額葉皮質(zhì)和顳葉皮質(zhì)組胺受體數(shù)目減少,結(jié)節(jié)乳頭狀核組胺神經(jīng)元變性,自此人們對(duì)AD 和組胺相關(guān)性展開研究。AD 是癡呆的最常見類型,其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,目前還沒有效的治療藥物〔1〕。近年發(fā)現(xiàn)組胺受體拮抗劑對(duì)AD 具有明顯的改善作用,說明組胺及其受體在神經(jīng)調(diào)控及AD 發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用,可能是治療AD 的潛在靶點(diǎn)。本文對(duì)組胺及其受體在AD 發(fā)病中的生物學(xué)作用進(jìn)行綜述。

1 組胺受體的腦內(nèi)分布及功能

組胺通過激動(dòng)其受體發(fā)揮作用。組胺受體為G蛋白耦聯(lián)受體,包括H1～H4 亞型,4 種亞型在腦內(nèi)均有分布,發(fā)揮多種生物學(xué)功能。H1 受體(H1R)幾乎分布于包括皮質(zhì)、海馬、紋狀體和下丘腦在內(nèi)的所有部位。目前發(fā)現(xiàn)〔3〕,該受體被激動(dòng)后可參與覺醒的發(fā)生,而其拮抗劑具有明顯的鎮(zhèn)靜作用,可用來誘導(dǎo)睡眠。H2 受體(H2R)也幾乎分布于全腦,其被激動(dòng)后可抑制信號(hào)傳遞,降低動(dòng)物自發(fā)活動(dòng)和探索行為,而H2R 拮抗劑被認(rèn)為具有抗精神分裂癥的潛力〔4〕。H4 受體(H4R)是最近發(fā)現(xiàn)的組胺受體,主要分布于中樞的脊髓、背根神經(jīng)節(jié)、海馬和大腦皮層等部位,參與疼痛、焦慮和記憶功能〔5〕。研究發(fā)現(xiàn)〔6〕,刺激神經(jīng)元H4R 能夠減輕β-淀粉樣肽(Aβ)灌注誘導(dǎo)的大鼠AD 病理學(xué)損傷,發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)的作用。研究最廣泛的是組胺H3 受體(H3R),其分布于下丘腦、大腦皮質(zhì)、海馬、杏仁核、紋狀體和基底神經(jīng)節(jié)等多個(gè)部位〔7〕。最初H3R 被認(rèn)為是調(diào)節(jié)腦內(nèi)組胺釋放的自身受體,通過對(duì)組胺合成的反饋抑制來調(diào)控組胺的釋放。但研究發(fā)現(xiàn),它也可作為異源受體,參與G 蛋白耦聯(lián)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、調(diào)控其他神經(jīng)遞質(zhì)的釋放〔2〕。

H3R 與Gi/o 蛋白耦聯(lián),抑制腺苷酸環(huán)化酶(AC),下調(diào)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)水平,進(jìn)而抑制cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)的磷酸化〔8〕;也可激活刺激蛋白激酶B(AKt)使其磷酸化,進(jìn)而抑制糖原合成酶激酶3-β(GSK3β)發(fā)揮作用〔9〕。此外,H3R 與Gi/o 蛋白的耦聯(lián)可動(dòng)員細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存的Ca2+,增強(qiáng)絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)的磷酸化,在激活磷脂酶(PL)A2 和肌醇1,4,5-三磷酸(IP3)發(fā)揮作用〔10〕。

H3R 還可作為一種異源受體在鄰近的其他胺能神經(jīng)元上表達(dá),被激活后抑制其他神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。大腦皮質(zhì)、海馬、伏隔核、基底核、紋狀體等部位的H3R 異源受體,被激活后可抑制乙酰膽堿(Ach)釋放,而這可能與其影響學(xué)習(xí)記憶功能有關(guān)〔11〕。而組胺的促覺醒作用,似乎也與其調(diào)控膽堿能神經(jīng)元有關(guān)〔12〕。除Ach 外,H3R 的激活還能抑制大腦皮質(zhì)、海馬、下丘腦、藍(lán)斑、室旁核等部位去甲腎上腺素的釋放;紋狀體多巴胺的釋放;大腦皮質(zhì)、紋狀體、黑質(zhì)、腹側(cè)被蓋區(qū)中的γ-氨基丁酸(GABA)的釋放;大腦皮質(zhì)、下丘腦、黑質(zhì)和紋狀體中的血清素釋放〔11〕。

2 組胺在AD 發(fā)生發(fā)展中的作用及機(jī)制

不同的組胺受體被激動(dòng)產(chǎn)生不同的生物學(xué)作用,因此其在AD 中發(fā)揮的作用也不同。H1R 在AD患者的額葉、顳葉、枕葉皮質(zhì)、丘腦和紋狀體中表達(dá)逐漸減少;應(yīng)用H1R 的拮抗劑氯苯那敏,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物則出現(xiàn)情緒記憶的損害;H1R 基因敲除小鼠也表現(xiàn)出空間學(xué)習(xí)能力的下降和海馬區(qū)成年神經(jīng)的減少。這說明,H1R 的丟失可促進(jìn)AD 的發(fā)生〔13〕。H2R 在海馬體中適度表達(dá),研究發(fā)現(xiàn)其可通過激活A(yù)C 上調(diào)cAMP 進(jìn)而激活蛋白激酶(PK)A,加強(qiáng)記憶的鞏固〔14〕;此外,Breitner 等〔15〕通過對(duì)AD 患者研究發(fā)現(xiàn),H2R 阻斷可能與AD 癥狀的延遲發(fā)作有關(guān),但仍需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)。目前研究較多的是H3R 及其拮抗劑在AD 中的作用。AD 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,涉及膽堿能、Aβ 沉積、Tau 蛋白磷酸化、線粒體級(jí)聯(lián)、炎癥、金屬離子等多個(gè)假說〔16〕。H3R 可能通過以上多種機(jī)制參與AD 的發(fā)生。

2.1 膽堿能通路 Ach 廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng),在調(diào)控認(rèn)知功能中發(fā)揮重要作用〔17〕。膽堿能假說認(rèn)為,AD 患者認(rèn)知功能下降與膽堿能神經(jīng)元數(shù)量的減少呈正相關(guān),抑制Ach 酯酶(AchE)增加突觸間隙中Ach 含量,可減輕AD 癥狀〔18〕。H3R 作為異源受體被激活后可抑制膽堿能神經(jīng)元釋放Ach〔19〕。這一作用從膽堿能假說的角度會(huì)加速AD 發(fā)生發(fā)展,而多種H3R 拮抗劑對(duì)AD 的改善作用也證實(shí)了這一點(diǎn)。Bardgett 等〔20〕研究發(fā)現(xiàn),咪唑類H3R 拮抗劑Ciproxifan 能減輕瑞典家系β-淀粉樣前體蛋白(APPswe)轉(zhuǎn)基因小鼠(Tg2576)的認(rèn)知缺陷,而其機(jī)制與其抑制AchE 活性而增加突觸間隙Ach 含量有關(guān)〔21〕。另一個(gè)咪唑類H3R 拮抗劑Clobenpropit 也可逆轉(zhuǎn)東莨菪堿引起的被動(dòng)回避和新物體識(shí)別缺陷,而其機(jī)制與調(diào)節(jié)谷氨酸釋放和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體有關(guān)〔22〕。后續(xù)開發(fā)的一些新型的咪唑類H3R 拮抗劑也可通過膽堿能通路發(fā)揮作用,如ABT-288 和GSK239512〔23〕。ABT-288 屬于高選擇性的H3R 競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑。Esbenshade 等〔24〕研究發(fā)現(xiàn),其對(duì)東莨菪堿誘導(dǎo)的大鼠認(rèn)知損害具有明顯的改善作用,而其機(jī)制與其提高大鼠前額葉皮層乙酰膽堿和多巴胺水平有關(guān)。GSK239512 對(duì)包括AD 在內(nèi)的多種神經(jīng)退行性疾病的認(rèn)知功能障礙均具有改善作用,可以逆轉(zhuǎn)東莨菪堿誘導(dǎo)的遺忘,從而使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的注意力、記憶力和執(zhí)行功能得到改善〔25〕。研究認(rèn)為,GSK239512 也可以增加動(dòng)物腦內(nèi)Ach 含量〔26〕。以上發(fā)現(xiàn)說明H3R 的激活和抑制對(duì)腦內(nèi)Ach 水平具有重要調(diào)控作用,通過此調(diào)控作用其可能成為AD 治療的潛在靶點(diǎn)。

近年來,針對(duì)AD 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、單靶點(diǎn)策略難以產(chǎn)生理想效果而開發(fā)的多靶點(diǎn)定向配體(MTDLs)策略可能更具有前景。新型雙活性H3R 拮抗劑同時(shí)與一個(gè)或多個(gè)靶點(diǎn)組成的MTDLs 顯示出了較好的抗AD 效果〔11〕。如Sadek 等〔27〕研究發(fā)現(xiàn),在NMDA 受體拮抗劑地佐環(huán)平(DIZ)誘導(dǎo)的大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙中,新型藥物UW-MD-72 通過抑制AchE和阻斷H3R 從而表現(xiàn)出較優(yōu)的增強(qiáng)記憶作用。與合用兩種藥物相比,UW-MD-72 單獨(dú)給藥可有效避免聯(lián)合治療時(shí)出現(xiàn)的藥物-藥物相互作用,說明MTDLs 在AD 的治療中更具發(fā)展?jié)摿Α?7〕。

2.2 Aβ 損傷 老年斑是AD 特征性病理學(xué)改變,由Aβ 聚積而成。Aβ 具有神經(jīng)毒性,可通過炎癥、氧化應(yīng)激、凋亡等多種途徑誘導(dǎo)神經(jīng)損傷,進(jìn)而引發(fā)認(rèn)知功能損害〔28〕。研究發(fā)現(xiàn),H3R 拮抗劑對(duì)Aβ 誘導(dǎo)神經(jīng)損傷具有明顯保護(hù)作用。前述的H3R 拮抗劑Clobenpropit,可改善APP/PS1 小鼠認(rèn)知功能,改善Aβ1-42 誘導(dǎo)大鼠PC12 細(xì)胞和人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞(SK-N-SH)神經(jīng)毒性等。Wang 等〔8〕研究發(fā)現(xiàn),新型H3R 拮抗劑7-吡咯烷乙氧基-4′-甲氧基異黃酮(LC1405)能改善APP/PS1 雙轉(zhuǎn)基因小鼠的認(rèn)知功能、延緩其神經(jīng)性退變過程;在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中,LC1405能翻轉(zhuǎn)Aβ 毒性,提高細(xì)胞活力、減少細(xì)胞凋亡,其機(jī)制與調(diào)控cAMP/CREB 和AKt/GSK3β 信號(hào)通路有關(guān)。

另外,H3R 拮抗劑除直接改善Aβ 誘導(dǎo)的損傷外,也可調(diào)控Aβ 轉(zhuǎn)運(yùn)。Aβ 可通過血腦屏障(BBB)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)從而清除出腦,維持腦內(nèi)Aβ 正常水平〔29〕。而AD 患者腦中Aβ 的沉積可能與BBB 的屏障功能下降、Aβ 從外周(如血漿)轉(zhuǎn)運(yùn)到大腦的各個(gè)區(qū)域有關(guān)。而外源性Aβ 還能作用于腦微血管,進(jìn)一步破壞BBB 而加重Aβ 沉積。而H3R 拮抗劑可阻止過程。Patnaik 等〔6〕研究發(fā)現(xiàn),H3R 拮抗劑BF-2649 和氯苯丙酯可顯著改善側(cè)腦室注射Aβ 而引發(fā)的BBB 分解、水腫形成、Aβ 沉積和神經(jīng)元損傷,這證明H3R 可能通過影響B(tài)BB屏障功能而調(diào)控Aβ 的轉(zhuǎn)運(yùn)。

2.3 Tau 蛋白通路 Tau 為神經(jīng)元微管相關(guān)蛋白,主要存在于軸突中。生理?xiàng)l件下,Tau 與微管蛋白相互作用促進(jìn)其形成微管。在AD 中,Tau 蛋白磷酸化水平升高,與微管蛋白親和力降低,并聚集形成神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFT)誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞損傷〔22〕。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),H3R 受體拮抗劑ABT-239 可逆轉(zhuǎn)TAPP(Tau×APP)AD 轉(zhuǎn)基因小鼠脊髓和海馬Tau 蛋白高磷酸化〔30〕。而Delay-Goyet 等〔31〕應(yīng)用THY-Tau22轉(zhuǎn)基因小鼠,對(duì)H3R 拮抗劑SAR110894 的研究中也發(fā)現(xiàn)了此作用。THY-Tau22 轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)為在幾個(gè)AD 相關(guān)的Tau 表位上出現(xiàn)過度磷酸化,具有罕見的纏結(jié)NFT 樣內(nèi)含物及成對(duì)的螺旋樣細(xì)絲改變。此轉(zhuǎn)基因小鼠給予SAR110894 長(zhǎng)期治療后,認(rèn)知功能得到改善,Tau 蛋白過度磷酸化顯著降低,NFT 數(shù)量減少,小膠質(zhì)細(xì)胞增生的標(biāo)志物MIP-1α的表達(dá)減少,表明了潛在抗AD 作用。

2.4 海馬神經(jīng)發(fā)生 海馬是與學(xué)習(xí)和記憶密切相關(guān)大腦區(qū)域,在AD 早期容易受損。成年神經(jīng)發(fā)生是指成年哺乳動(dòng)物腦海馬齒狀回顆粒下區(qū)的新神經(jīng)元持續(xù)生成的過程〔32〕。AD 相關(guān)疾病因子的表達(dá)影響海馬的神經(jīng)發(fā)生,而神經(jīng)發(fā)生的失調(diào)又能進(jìn)一步促進(jìn)AD 的發(fā)展。因此,增加海馬神經(jīng)元發(fā)生被認(rèn)為是延緩或阻止認(rèn)知功能衰退的潛在治療策略〔33〕。研究發(fā)現(xiàn),組胺參與海馬神經(jīng)發(fā)生。Guilloux 等〔32〕研究發(fā)現(xiàn),H3R 拮抗劑S38093 能夠促進(jìn)小鼠成年海馬神經(jīng)中未成熟神經(jīng)元的增殖和存活及刺激未成熟顆粒細(xì)胞的成熟化,進(jìn)而逆轉(zhuǎn)了APPSWE 轉(zhuǎn)基因小鼠認(rèn)知障礙。而進(jìn)一步的研究認(rèn)為,S38093 這種對(duì)新生神經(jīng)元加速成熟過程主要與促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)等細(xì)胞因子的釋放有關(guān)〔32〕。

綜上,AD 的發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜,目前尚未完全闡明。組胺與其受體組成的組胺能系統(tǒng)廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng),與AD 發(fā)生密切相關(guān)。其中組胺H3R 拮抗劑研究廣泛,可通過多種機(jī)制改善AD,可成為AD 的治療的潛在靶點(diǎn),但對(duì)于更為有效、安全、可用于臨床的H3R 拮抗劑有待于進(jìn)一步研發(fā)。