王豪楠，李霖榮，陳倩，陳志艷，董燚菲，韓永謙，李詠梅

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，昆明 650000

脊髓損傷是一種毀滅性的疾病，可導(dǎo)致感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)以及自主神經(jīng)功能的損害或喪失，其病因中最常見(jiàn)的是創(chuàng)傷性脊髓損傷。一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，在2006～2016年我國(guó)創(chuàng)傷性脊髓損傷的病死率逐年增高，且隨著年齡的增長(zhǎng)，創(chuàng)傷性脊髓損傷后的病死率也迅速升高，最常見(jiàn)于高處墜落和交通事故［1］。隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，脊髓損傷后幸存者的比例不斷增加，但繼發(fā)于脊髓損傷的各種并發(fā)癥（如疼痛、運(yùn)動(dòng)功能障礙、痙攣及膀胱、腸道、性功能障礙）卻嚴(yán)重影響了幸存者的生活質(zhì)量。因此，研究者將目光聚焦在如何減輕這些并發(fā)癥進(jìn)而改善患者生活質(zhì)量的問(wèn)題上。研究發(fā)現(xiàn)，脊髓損傷后腦結(jié)構(gòu)及功能會(huì)發(fā)生變化，表現(xiàn)為大腦皮層或皮層下結(jié)構(gòu)重塑，局部腦區(qū)及腦網(wǎng)絡(luò)功能重塑［2］。這就意味著脊髓損傷會(huì)導(dǎo)致腦發(fā)生神經(jīng)可塑性改變，而基于神經(jīng)可塑性原理的非侵入性腦刺激（NIBS）技術(shù)有望恢復(fù)其腦網(wǎng)絡(luò)功能進(jìn)而減輕并發(fā)癥，利于患者更好地恢復(fù)。最具代表性的NIBS包括經(jīng)顱磁刺激（rTMS）和經(jīng)顱直流電刺激（tDCS），其作用機(jī)制包括通過(guò)調(diào)節(jié)膜內(nèi)外離子濃度、調(diào)節(jié)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)、影響內(nèi)分泌系統(tǒng)以及介導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞激活等。目前，這兩種技術(shù)因其便捷、易行、經(jīng)濟(jì)、安全、無(wú)創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)被熟練掌握并廣泛用于治療脊髓損傷后運(yùn)動(dòng)功能障礙、神經(jīng)病理性疼痛（NP）等并發(fā)癥，在臨床脊髓損傷的康復(fù)治療中具有廣闊前景。本文對(duì)rTMS、tDCS對(duì)脊髓損傷后NP、運(yùn)動(dòng)功能障礙、痙攣以及神經(jīng)源性膀胱的影響展開(kāi)綜述，為臨床上使用NIBS治療脊髓損傷后相關(guān)并發(fā)癥提供參考。

1 rTMS、tDCS在脊髓損傷后NP中的應(yīng)用

NP是脊髓損傷后最影響患者生活質(zhì)量的并發(fā)癥之一。最新的脊髓損傷后慢性疼痛相關(guān)流行病學(xué)研究顯示，與肌肉骨骼疼痛、內(nèi)臟疼痛相比，脊髓損傷后NP的發(fā)病率最高，可達(dá)到56%［3］；且NP會(huì)隨著時(shí)間的推移而加重，傳統(tǒng)的藥物干預(yù)對(duì)NP往往效果不佳［4］。隨著NIBS技術(shù)在康復(fù)領(lǐng)域的應(yīng)用日漸成熟，其在治療脊髓損傷后NP方面也表現(xiàn)出明顯的鎮(zhèn)痛效果?，F(xiàn)有發(fā)表的研究中，rTMS和tDCS治療脊髓損傷后NP的最常見(jiàn)刺激部位都是疼痛對(duì)側(cè)的M1區(qū)，僅一項(xiàng)研究使用rTMS刺激DLPFC區(qū)。在一項(xiàng)應(yīng)用rTMS治療脊髓損傷后急性NP（疼痛持續(xù)時(shí)間≤3周）的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究中，48例患者被隨機(jī)分為高頻rTMS組（rTMS刺激頻率為10 Hz，刺激部位為疼痛對(duì)側(cè)的M1手功能區(qū)，每天1次，共治療18次）和偽刺激組，且在治療期間不服用任何鎮(zhèn)痛藥物（如加巴噴丁、普瑞巴林等），結(jié)果顯示與偽刺激組相比，高頻rTMS組在治療的第3天和第1周時(shí)疼痛顯著減輕［5］。孫劍淵等［6］觀(guān)察了rTMS對(duì)運(yùn)動(dòng)不完全性脊髓損傷（AISA分級(jí)C或D級(jí)）患者的臨床療效，該研究使用8字形線(xiàn)圈以10 Hz頻率刺激M1區(qū)，每天治療2次，每周5 d，連續(xù)治療6個(gè)月；結(jié)果顯示與對(duì)照組相比，治療組疼痛評(píng)分顯著下降，運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位（MEP）波幅顯著增加，且治療組RMT較基線(xiàn)顯著降低，表明高頻rTMS可減輕脊髓損傷患者的NP。NARDONE等［7］觀(guān)察了左側(cè)DLPFC區(qū)10 Hz-rTMS（每天1次，在2周內(nèi)共計(jì)治療10次）對(duì)脊髓損傷后NP的影響，結(jié)果顯示高頻rTMS組在刺激期間的每日疼痛評(píng)分顯著下降，而偽刺激組每日疼痛評(píng)分沒(méi)有下降。盡管上述rTMS研究中刺激的靶區(qū)不一樣，但均能顯著減輕患者的疼痛。

有研究對(duì)脊髓損傷后NP患者施加單次電流強(qiáng)度為2 mA的tDCS，持續(xù)治療20 min后進(jìn)行評(píng)估，經(jīng)1個(gè)月洗脫期后交叉到對(duì)側(cè)組；結(jié)果發(fā)現(xiàn)在治療后即刻和治療后24 h，陽(yáng)極tDCS組較偽刺激組疼痛評(píng)分顯著降低，表明單次tDCS產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛作用不局限于刺激期間，而是產(chǎn)生遠(yuǎn)超出刺激時(shí)間的后效應(yīng)［8］。THIBAUT等［9］在tDCS對(duì)脊髓損傷后NP影響的研究中分了治療及評(píng)估兩個(gè)階段，兩個(gè)階段間隔3個(gè)月；第一階段是33例患者被隨機(jī)分為陽(yáng)極tDCS組（16例）和偽刺激組（17例），陽(yáng)極刺激疼痛對(duì)側(cè)M1區(qū)，陰極刺激M1區(qū)對(duì)側(cè)的眶上區(qū)，直流電強(qiáng)度為2 mA，每天治療1次，持續(xù)20 min，連續(xù)治療5 d；在第一階段隨訪(fǎng)3個(gè)月的評(píng)估結(jié)束后，若患者仍愿意進(jìn)行第二階段治療（共9例，陽(yáng)極tDCS組6例，偽刺激組3例），則將接受10次tDCS治療，在工作日每天1次，共2周（與第一階段相同的分配組）；在5次和10次刺激后以及2、4和8周隨訪(fǎng)時(shí)進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示在第一階段1周隨訪(fǎng)時(shí)以及在第二階段4周隨訪(fǎng)時(shí)陽(yáng)極tDCS組疼痛評(píng)分較偽刺激組顯著下降。因此，rTMS和tDCS對(duì)脊髓損傷后NP均可起到明顯的鎮(zhèn)痛效果，但因治療周期不同，鎮(zhèn)痛效果的維持時(shí)間也不同。

2 rTMS、tDCS在脊髓損傷后運(yùn)動(dòng)功能障礙中的應(yīng)用

脊髓損傷導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)功能障礙是患者普遍存在的問(wèn)題。盡管負(fù)責(zé)脊髓再生和神經(jīng)再生的機(jī)制仍不清晰，但自發(fā)再生可能在脊髓損傷的恢復(fù)過(guò)程中起主要作用，尤其是在不完全脊髓損傷中［10］。在大多數(shù)研究中，“功能恢復(fù)”一詞被提及的次數(shù)多于“自發(fā)再生”。不完全脊髓損傷是一種以脊髓部分受損為特征的創(chuàng)傷，其結(jié)果是損傷后在脊髓節(jié)段檢測(cè)到感覺(jué)或運(yùn)動(dòng)功能喪失。由于神經(jīng)可塑性和結(jié)構(gòu)再生現(xiàn)象，不完全脊髓損傷后可能出現(xiàn)功能恢復(fù)的情況。而基于神經(jīng)可塑性的NIBS技術(shù)似乎可以促進(jìn)不完全脊髓損傷患者的功能恢復(fù)。動(dòng)物研究表明，rTMS聯(lián)合運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可通過(guò)誘導(dǎo)腦源性神經(jīng)因子（BDNF）及5-羥色胺受體的表達(dá)，從而調(diào)控運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元可塑性，改善不完全脊髓損傷大鼠的運(yùn)動(dòng)功能［11-12］。

研究顯示，高頻rTMS聯(lián)合步態(tài)訓(xùn)練比單純物理治療更能改善運(yùn)動(dòng)不完全脊髓損傷患者的步態(tài)功能［13］。一項(xiàng)單盲隨機(jī)對(duì)照交叉試驗(yàn)在沒(méi)有額外物理治療的情況下，使用8字形線(xiàn)圈或偽線(xiàn)圈的rTMS靶向刺激9例頸段不完全脊髓損傷患者的M1手功能區(qū)，并以5 Hz頻率、900個(gè)脈沖/次、連續(xù)干預(yù)5 d；結(jié)果顯示，與基線(xiàn)相比，高頻刺激組手臂動(dòng)作調(diào)查測(cè)試（ARAT）在干預(yù)結(jié)束后1 h明顯增加，代表第一背側(cè)骨間?。‵DI）的皮層興奮性在干預(yù)結(jié)束后72、120 h也顯著增加，表明rTMS可通過(guò)改變皮層興奮性而改善運(yùn)動(dòng)功能［14］。GOMES-OSMAN等［15］研究也發(fā)現(xiàn)，以10 Hz頻率連續(xù)3次刺激弱手對(duì)側(cè)M1手功能區(qū)的rTMS結(jié)合重復(fù)性任務(wù)訓(xùn)練，可以有效改善不完全脊髓損傷四肢癱瘓患者弱手的運(yùn)動(dòng)功能。有研究將31例運(yùn)動(dòng)不完全脊髓損傷患者隨機(jī)分為高頻rTMS組和偽刺激組，以刺激線(xiàn)圈為雙錐線(xiàn)圈，以M1手功能區(qū)為靶區(qū)，給予20 Hz頻率、每個(gè)脈沖串持續(xù)2 s、脈沖串間隔28 s，在20 min內(nèi)輸出1 800個(gè)脈沖，刺激強(qiáng)度為90%RMT，并在刺激期間避免上肢靶肌肉出現(xiàn)不自主抽動(dòng)；兩組在rTMS干預(yù)后進(jìn)行Lokomat步態(tài)訓(xùn)練，每天1次，4周內(nèi)共治療20次；結(jié)果顯示，與基線(xiàn)相比，治療20次結(jié)束及隨訪(fǎng)4周時(shí)兩組上肢和下肢運(yùn)動(dòng)評(píng)分明顯改善，且高頻rTMS組較偽刺激組改善更明顯，表明20次高頻rTMS聯(lián)合Lokomat步態(tài)訓(xùn)練可以改善運(yùn)動(dòng)不完全脊髓損傷患者的步態(tài)功能，以及頸段運(yùn)動(dòng)不完全脊髓損傷受試者的上肢運(yùn)動(dòng)力量［16］。

tDCS似乎在改善不完全脊髓損傷患者運(yùn)動(dòng)功能方面也有與rTMS相似的療效。RAITHATHA等［17］的研究將15例不完全脊髓損傷患者隨機(jī)分為陽(yáng)極tDCS+機(jī)器人輔助步行訓(xùn)練組和偽刺激+機(jī)器人輔助步行訓(xùn)練組，通過(guò)使用rTMS識(shí)別下肢運(yùn)動(dòng)區(qū)熱點(diǎn)來(lái)誘發(fā)MEP；在沒(méi)有誘發(fā)出MEP活動(dòng)的情況下，使用10-20 EEG系統(tǒng)來(lái)定位位于下肢運(yùn)動(dòng)皮層的表征區(qū)Cz；為了激發(fā)相關(guān)運(yùn)動(dòng)區(qū)域的最佳區(qū)域，將tDCS陽(yáng)極放置在熱點(diǎn)或Cz，并將陰極放置在對(duì)側(cè)眶上區(qū)域，用鹽水浸泡的25 cm2海綿電極通以2 mA直流電、持續(xù)20 min；偽刺激組僅刺激30 s后關(guān)閉，每天1次，每周3次，12周內(nèi)共治療36次；結(jié)果顯示，兩組受試者10米步行測(cè)試、6 min步行測(cè)試以及Berg平衡量表均顯著改善；而與偽刺激+機(jī)器人輔助步行訓(xùn)練組相比，陽(yáng)極tDCS+機(jī)器人輔助步行訓(xùn)練可顯著改善患者的下肢肌力，且以右下肢最為突出，表明tDCS與機(jī)器人輔助步行訓(xùn)練聯(lián)合治療較單獨(dú)使用機(jī)器人輔助步行訓(xùn)練更能改善不完全脊髓損傷患者的下肢運(yùn)動(dòng)功能。劉瑩等［18］觀(guān)察了tDCS對(duì)急性（病程<1個(gè)月）頸段運(yùn)動(dòng)不完全脊髓損傷患者的療效，將46例患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，tDCS陽(yáng)極位于癱瘓對(duì)側(cè)M1區(qū)（若患者為雙側(cè)癱瘓則刺激雙側(cè)M1區(qū)），陰極位于陽(yáng)極對(duì)側(cè)眼眶上緣，電極面積為35 cm2，電流強(qiáng)度為2 mA，每天治療1次，每次20 min，連續(xù)治療8周；結(jié)果顯示，治療組總有效率顯著高于對(duì)照組，且治療組干預(yù)8周后的運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)功能較基線(xiàn)顯著改善；這表明tDCS可顯著改善急性不完全脊髓損傷患者的運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)功能，提高其日常生活活動(dòng)能力。YOZBATIRAN等［19］納入了9例頸段不完全脊髓損傷患者，對(duì)其M1手功能區(qū)進(jìn)行了10 d陽(yáng)極tDCS或偽刺激聯(lián)合機(jī)器人輔助手臂訓(xùn)練；結(jié)果顯示與偽刺激組相比，陽(yáng)極tDCS組在治療結(jié)束以及隨訪(fǎng)2個(gè)月時(shí)刺激側(cè)上肢及手部運(yùn)動(dòng)功能均顯著改善。

3 rTMS、tDCS在脊髓損傷后痙攣中的應(yīng)用

痙攣是上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元綜合征最嚴(yán)重的癥狀之一，通常被定義為肌肉張力的速度依賴(lài)性增加，并表現(xiàn)為牽張反射的過(guò)度興奮，即肌腱抽搐、陣攣和痙攣。痙攣是脊髓損傷后常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)約83%的脊髓損傷患者會(huì)出現(xiàn)痙攣，其嚴(yán)重程度與種族、年齡以及用藥情況顯著相關(guān)［20］。此外，與健康受試者相比，脊髓損傷后出現(xiàn)痙攣的患者下肢F波和H反射潛伏期明顯延長(zhǎng)［21］。KUMRU等［22］對(duì)14例C4～T12運(yùn)動(dòng)不完全性脊髓損傷患者給予rTMS刺激痙攣側(cè)下肢M1區(qū)，頻率為20 Hz、每個(gè)序列刺激2 s、每個(gè)序列間歇28 s，在20 min內(nèi)共輸出1 800次脈沖，刺激線(xiàn)圈為雙錐形，刺激強(qiáng)度為90%，連續(xù)干預(yù)5 d；結(jié)果顯示，與偽刺激組相比，干預(yù)結(jié)束后高頻rTMS組患者的痙攣程度明顯減輕，且這一效果可持 續(xù)1周。BENITO等［23］將17例AISA分級(jí)為D級(jí)的不完全性脊髓損傷患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，rTMS刺激參數(shù)與KUMRU等［22］的研究相同，治療周期為3周（15次）；結(jié)果顯示治療組治療后下肢運(yùn)動(dòng)評(píng)分較治療前明顯增加，改良Ashworth量表（MAS）和10米步行試驗(yàn)結(jié)果較對(duì)照組顯著改善。以上研究均證實(shí)，高頻rTMS可改善不完全性脊髓損傷患者的下肢痙攣狀態(tài)，但與痙攣相關(guān)電生理指標(biāo)的結(jié)果還存在差異。此外，rTMS對(duì)脊髓損傷患者上肢痙攣的影響尚不明確，還需進(jìn)一步研究其對(duì)脊髓損傷上肢痙攣的影響。

除了使用rTMS的刺激模式外，還有研究使用iTBS模式來(lái)探討其對(duì)脊髓損傷后痙攣的影響。NARDONE等［24］的研究納入了10例運(yùn)動(dòng)不完全性脊髓損傷患者，接受由10個(gè)脈沖組成、每個(gè)脈沖包括3個(gè)50 Hz刺激、每10 s以5 Hz頻率重復(fù)，在200 s內(nèi)共輸出600個(gè)脈沖的iTBS方案，刺激靶區(qū)為下肢M1區(qū)，刺激強(qiáng)度為80% AMT；連續(xù)干預(yù)10 d后顯示iTBS組患者靜息和運(yùn)動(dòng)時(shí)MEP波幅顯著升高，Hmax/Mmax反射波幅比值顯著降低；與對(duì)照組相比，iTBS組治療后MAS和痙攣性脊髓損傷評(píng)估工具（SCAT）評(píng)分顯著改善，且這些變化可持續(xù)到iTBS治療結(jié)束后1周。因此，iTBS模式似乎也可以改善不完全性脊髓損傷患者的痙攣狀態(tài)，但仍需更多的研究證實(shí)。

4 rTMS、tDCS在脊髓損傷后神經(jīng)源性膀胱功能障礙中的應(yīng)用

神經(jīng)源性膀胱功能障礙是脊髓損傷后常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，臨床癥狀主要有：①膀胱逼尿肌和括約肌的協(xié)同失調(diào)，導(dǎo)致膀胱尿潴留及排尿高壓狀態(tài)；②膀胱逼尿肌過(guò)度活躍，引起不自主排尿。若治療或護(hù)理不當(dāng)會(huì)發(fā)生尿路感染，引起輸尿管反流、腎積水甚至腎衰竭等。因此，膀胱功能障礙是脊髓損傷患者急迫需要解決的問(wèn)題。既往的治療方式有很多，如導(dǎo)尿、針灸和電針治療、盆地訓(xùn)練、藥物治療和肉毒素治療等，但效果不佳。連紅強(qiáng)等［25］發(fā)現(xiàn)，針刺三陰穴聯(lián)合重復(fù)外周磁刺激（在骶神經(jīng)部位和膀胱區(qū)域以10～20 Hz頻率刺激，總脈沖數(shù)為1 000個(gè)），可有效改善不完全性脊髓損傷患者的膀胱功能。盡管如此，這些治療的共同點(diǎn)都是直接刺激與膀胱相關(guān)的神經(jīng)和肌肉，而不是刺激與膀胱功能相關(guān)的皮層區(qū)域。隨著NIBS技術(shù)的逐漸發(fā)展，因其參與調(diào)節(jié)腦網(wǎng)絡(luò)及腦可塑性，在改善脊髓損傷后神經(jīng)源性膀胱功能障礙方面具有一定的治療效果。YAO等［26］通過(guò)光遺傳學(xué)刺激M1區(qū)中一個(gè)較小的L5層神經(jīng)元簇，投射到腦橋排尿中樞引起小鼠膀胱逼尿肌收縮并開(kāi)始排尿，從而減少尿潴留的發(fā)生。鄧皓月等［27］將不完全性脊髓損傷患者60例隨機(jī)分為rTMS組、偽刺激組和常規(guī)治療組，rTMS以8字形線(xiàn)圈、10 Hz頻率、刺激強(qiáng)度為90%RMT刺激雙側(cè)M1區(qū)，每次治療10 min，每天1次，在4周內(nèi)共治療20次后；結(jié)果顯示，與其他兩組相比，rTMS組殘余尿量顯著減少，日均單次排尿量顯著增加，表明M1區(qū)rTMS可改善不完全性脊髓損傷患者的膀胱功能。另一項(xiàng)研究采用rTMS+重復(fù)外周磁刺激聯(lián)合間歇性清潔導(dǎo)尿治療低張力型神經(jīng)源性膀胱，該研究使用頻率為50 Hz的8字形線(xiàn)圈刺激雙側(cè)M1區(qū)，刺激強(qiáng)度為5%MT，刺激10 s，間隔5 s，共900個(gè)脈沖；同時(shí)重復(fù)外周磁刺激骶尾部，頻率為20 Hz，總脈沖數(shù)為1 600～2 000個(gè)，刺激強(qiáng)度根據(jù)患者耐受情況調(diào)整，每天1次，持續(xù)治療30 d；結(jié)果顯示，與間歇性導(dǎo)尿組相比，rTMS+重復(fù)外周磁刺激聯(lián)合間歇性清潔導(dǎo)尿組殘余尿量顯著減少［28］。但該研究中治療組表現(xiàn)出的治療效果是由rTMS還是重復(fù)外周磁刺激占主導(dǎo)作用仍不清楚，且現(xiàn)有證據(jù)尚不足以證實(shí)rTMS可以顯著改善脊髓損傷后神經(jīng)源性膀胱功能障礙患者的膀胱功能。此外，tDCS在脊髓損傷神經(jīng)源性膀胱功能障礙中的療效尚不清楚，以及tDCS是否能夠刺激到M1區(qū)中的L5層神經(jīng)元簇，進(jìn)而改善脊髓損傷患者神經(jīng)源性膀胱功能障礙仍需進(jìn)一步研究。

綜上所述，NIBS技術(shù)因其無(wú)創(chuàng)、無(wú)痛、安全等特點(diǎn)成為脊髓損傷患者康復(fù)治療中不可缺少的一種治療手段，尤其在脊髓損傷后NP和運(yùn)動(dòng)功能障礙中的應(yīng)用最廣泛。rTMS和tDCS可以減輕脊髓損傷后NP以及改善脊髓損傷后的運(yùn)動(dòng)功能，而在痙攣方面，僅rTMS可以減輕脊髓損傷后的痙攣，進(jìn)而改善患者的運(yùn)動(dòng)功能、提高日常生活活動(dòng)能力、改善其生活質(zhì)量。同時(shí)在脊髓損傷后神經(jīng)源性膀胱功能障礙的治療方面，rTMS也表現(xiàn)出一定的治療效果，但仍需要設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖狙芯窟M(jìn)一步證實(shí)。相比于rTMS，tDCS可能因其作用機(jī)制的不同，尚未應(yīng)用在脊髓損傷后痙攣和神經(jīng)源性膀胱功能障礙的治療中。此外，目前尚無(wú)確切統(tǒng)一的rTMS或tDCS治療方案，且現(xiàn)有的研究存在異質(zhì)性，特別是在干預(yù)周期以及結(jié)果測(cè)量方面，很難比較不同干預(yù)措施和預(yù)期的結(jié)果，這導(dǎo)致在臨床應(yīng)用中缺乏共識(shí)，從而產(chǎn)生治療效果不一的結(jié)果。