馬 悅，張晨輝，杜鳳沛*

（1.貴州大學(xué)農(nóng)學(xué)院，貴陽 550025；2.中國農(nóng)業(yè)大學(xué)理學(xué)院，北京 100193）

隨著氣候變暖和種植結(jié)構(gòu)的改變，農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中的病蟲草害呈愈演愈烈的趨勢，化學(xué)農(nóng)藥作為重要的農(nóng)業(yè)生產(chǎn)資料，在防治植物病蟲草害、保障作物生產(chǎn)方面起到了重要作用。農(nóng)藥一般不能直接使用，通常需要根據(jù)農(nóng)藥原藥的性質(zhì)、施用場景等因素選擇合適的助劑成分，如乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、載體等，并通過科學(xué)合理的制劑加工技術(shù)，生產(chǎn)出高性能的制劑，如乳油、水劑、懸浮劑等，以改善農(nóng)藥原藥的應(yīng)用缺陷，提高藥效，降低毒性，減少污染，避免對有益生物產(chǎn)生危害，延緩有害生物抗藥性的發(fā)展，從而擴(kuò)大農(nóng)藥品種的應(yīng)用范圍[1-2]。

農(nóng)藥在控制或防治危害農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的病蟲草害和其他有害生物，以及保證糧食安全等方面作出了不可磨滅的貢獻(xiàn)，但是傳統(tǒng)的農(nóng)藥制劑容易受風(fēng)力、濕度、溫度、雨水等因素的影響，造成大量藥液流失，這不僅影響了生產(chǎn)效益，還嚴(yán)重威脅了生態(tài)環(huán)境安全。農(nóng)業(yè)農(nóng)村部公布2020年我國農(nóng)藥利用率達(dá)到40.6%，這意味著仍有約60%的藥液無法在植物葉面完成沉積，而實際作用于靶標(biāo)的活性成分更是僅有0.1%左右。因此，如何在保護(hù)生態(tài)環(huán)境的前提下，有效控制有害生物對農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的危害，確保糧食安全是一個重要的研究課題，而我國的農(nóng)藥制劑發(fā)展也需要相關(guān)前沿理論和技術(shù)的支撐。

國內(nèi)眾多科研學(xué)者圍繞改善農(nóng)藥制劑技術(shù)的研發(fā)工作做出了總結(jié)，曹沖等[3]將減施增效農(nóng)藥劑型設(shè)計和制劑研發(fā)策略與農(nóng)藥制劑、藥液和霧化過程串聯(lián)。張奇珍等[4]總結(jié)了以明膠與其他高分子材料為復(fù)合載體的微球劑的研究進(jìn)展。馮建國等[5]從環(huán)保劑型、高性能助劑、制劑穩(wěn)定性等方面對我國農(nóng)藥制劑行業(yè)進(jìn)行了概述。孫長嬌等[6]就納米農(nóng)藥的主要劑型和增效機(jī)理進(jìn)行總結(jié)。以上綜述均為我國農(nóng)藥制劑行業(yè)發(fā)展提供了良好的指導(dǎo)，但農(nóng)藥制劑加工與施用過程中涉及的基礎(chǔ)理論和影響規(guī)律則鮮有報道。本文系統(tǒng)地將農(nóng)藥制劑加工涉及的理論研究和施用時稀釋、噴霧、接觸靶標(biāo)、藥物釋放傳導(dǎo)4個階段影響藥物傳遞的規(guī)律進(jìn)行總結(jié)，提出未來農(nóng)藥制劑發(fā)展的關(guān)鍵技術(shù)，以期為我國農(nóng)藥制劑研發(fā)提供理論借鑒，打造農(nóng)藥制劑制造強(qiáng)國。

1 農(nóng)藥制劑發(fā)展概況

1.1 世界農(nóng)藥制劑發(fā)展概況

世界農(nóng)藥制劑的發(fā)展主要分為3個階段。第一代傳統(tǒng)農(nóng)藥制劑誕生于20世紀(jì)50年代左右，主要以乳油、粒劑、粉劑、可濕性粉劑等劑型為主。此代農(nóng)藥制劑主要是以保持農(nóng)藥活性成分的穩(wěn)定性，增強(qiáng)農(nóng)藥顆粒的分散性、藥液潤濕性為基本要求，但具有以下缺點：（1）粉劑、可濕性粉劑等加工或使用時易形成粉塵污染，嚴(yán)重威脅非靶標(biāo)生物和環(huán)境的安全；（2）此階段乳油多使用甲苯、二甲苯等有機(jī)溶劑，不僅污染環(huán)境，易產(chǎn)生藥害，同時在貯運過程中存在安全隱患；（3）此階段的農(nóng)藥制劑加工技術(shù)強(qiáng)調(diào)農(nóng)藥短期的穩(wěn)定性，忽略了農(nóng)藥施藥過程中的農(nóng)藥藥效、環(huán)境安全性和農(nóng)產(chǎn)品安全。

20世紀(jì)70年代，隨著農(nóng)藥產(chǎn)量、使用量的快速增長，第一代農(nóng)藥制劑的弊端日益凸顯，有機(jī)溶劑和粉塵污染劑對人類健康和環(huán)境安全存在嚴(yán)重的威脅。因此，該時期農(nóng)藥綠色發(fā)展的理念盛行，農(nóng)藥制劑朝著水基化、顆?；⒕忈尩姆较虬l(fā)展，包括水乳劑、微乳劑、懸乳劑、懸浮劑、水分散粒劑、微囊懸浮劑等一大批環(huán)境友好劑型孕育而生。該階段的農(nóng)藥制劑有以下特點：（1）延長對農(nóng)藥制劑穩(wěn)定性的考核，一般為2年；（2）制劑中的有機(jī)溶劑逐步被水替代；（3）制劑由單相體系變?yōu)槎嘞囿w系；（4）以減少粉塵為重點，更新傳統(tǒng)固體制劑；（5）以高分子材料作為壁材，包覆農(nóng)藥原藥，實現(xiàn)農(nóng)藥緩釋。歷經(jīng)40余年的研究發(fā)展，環(huán)境友好農(nóng)藥制劑的技術(shù)體系已經(jīng)基本成形。

自2005年美國加州的國家環(huán)境保護(hù)局（EPA）規(guī)定揮發(fā)性有機(jī)物（VOC）＞20%的農(nóng)藥產(chǎn)品不得進(jìn)入市場，圍繞農(nóng)產(chǎn)品安全、環(huán)境安全、食品安全等方面的法規(guī)相繼出臺，農(nóng)藥使用綠色化、精準(zhǔn)化、減量化的工作開始推進(jìn)，而第一、二代農(nóng)藥制劑明顯無法滿足當(dāng)代綠色農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的需求，故以藥物傳遞技術(shù)為主線的新一代農(nóng)藥制劑技術(shù)誕生。與以往的制劑技術(shù)相比，第三代農(nóng)藥制劑技術(shù)不局限于農(nóng)藥劑型的研究，更多的是基于藥物傳遞技術(shù)的研究和應(yīng)用，此舉開拓了農(nóng)藥制劑行業(yè)發(fā)展的新方向。第三代農(nóng)藥制劑有以下特點：（1）與材料化學(xué)、膠體界面化學(xué)、數(shù)字信息等多研究領(lǐng)域交叉融合，開發(fā)綠色、高效、安全的農(nóng)藥制劑；（2）研發(fā)重心由創(chuàng)制新型制劑轉(zhuǎn)向以提供制劑某種性能的成分優(yōu)化，如抗雨水沖刷、抗飄移、可控釋放等；（3）將農(nóng)藥制劑的風(fēng)險評價列入安全評價體系。

1.2 我國農(nóng)藥制劑發(fā)展概況

我國農(nóng)藥制劑加工從20世紀(jì)50年代左右開始形成工業(yè)規(guī)模。與歐美發(fā)達(dá)國家相比，我國農(nóng)藥制劑加工起步晚，曾長期處于落后狀態(tài)。我國當(dāng)時主要以三氯類殺蟲劑固體劑型為主，到20世紀(jì)末，制劑產(chǎn)量達(dá)150萬t，乳油占50%，可濕性粉劑、粉劑共占25%，年耗甲苯、二甲苯等有機(jī)溶劑約40萬t。20世紀(jì)80年代后，為滿足生產(chǎn)和環(huán)境安全的需求，中國政府開始主導(dǎo)農(nóng)藥制劑行業(yè)向水基化、粒狀化等環(huán)境友好型新劑型研究，并將此列入了國家“十五”“十一五”“十二五”科技支撐計劃。中國農(nóng)藥制劑行業(yè)的研究開始進(jìn)入快速發(fā)展期，大量環(huán)境友好型新劑型產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)，形成新、老劑型并存的現(xiàn)象。

第三代農(nóng)藥制劑的發(fā)展理念是開發(fā)綠色、高效、安全、精準(zhǔn)的農(nóng)藥制劑技術(shù)，這與我國“十四五”提出的“綠色高質(zhì)量發(fā)展”相符合。政府于2010年開始引導(dǎo)第三代農(nóng)藥制劑技術(shù)的開發(fā)，經(jīng)過數(shù)十年的發(fā)展，我國農(nóng)藥制劑行業(yè)將一、二、三代制劑技術(shù)相融合，已經(jīng)取得了許多階段性的成果，并開發(fā)了一批一流制劑產(chǎn)品，逐漸成為全球最大的原藥生產(chǎn)國和出口國。現(xiàn)有登記農(nóng)藥企業(yè)1 896家（截至2020年12月），登記的有效成分714種，登記產(chǎn)品41 885個。雖然我國微毒、低毒農(nóng)藥數(shù)量登記占比穩(wěn)步上升，登記的環(huán)境友好型劑型逐步增加，懸浮劑更是連續(xù)多年成為登記數(shù)量最多的劑型，但2020年我國乳油的登記數(shù)量仍占有15%的比例（圖1），微囊懸浮劑（7個）、超低容量液劑（1個）、泡騰片劑（1個）等高效、綠色農(nóng)藥制劑的登記數(shù)量明顯較少[7]，我國農(nóng)藥制劑與國際先進(jìn)水平還有較大差距，因而我國需與國際先進(jìn)制劑技術(shù)接軌，掌握前沿農(nóng)藥制劑研究動向，聚焦農(nóng)藥制劑研發(fā)的關(guān)鍵問題，開發(fā)綠色生態(tài)高效制劑產(chǎn)品，實現(xiàn)農(nóng)業(yè)可持續(xù)發(fā)展。

圖1 2014和2020年我國主要登記農(nóng)藥產(chǎn)品劑型與該年度新增登記數(shù)量占比[8-9]

2 農(nóng)藥制劑研發(fā)理論與成果

2.1 制劑加工理論與應(yīng)用創(chuàng)新

農(nóng)藥大多是不溶于水或微溶于水的固體或液體，需要添加溶劑溶解原藥并分散在水中，或是將固體原藥粉碎成細(xì)小顆粒分散在水中，因而在農(nóng)藥制劑加工和儲存過程中需要考慮原藥與分散相的液-液或固-液界面的影響規(guī)律。

2.1.1 液-液界面影響規(guī)律

農(nóng)藥制劑加工儲存過程中涉及液-液界面的主要是以乳油、水乳劑、納米乳、微乳劑為代表的劑型。乳油是將原藥直接溶解在溶劑中，而水乳劑則是將溶解原藥的油相與水混合，在高剪切或均質(zhì)等機(jī)械能的輸入下形成O/W或W/O乳液。乳油和水乳劑的粒徑一般較大（0.7～20μm），是動力學(xué)穩(wěn)定、熱力學(xué)不穩(wěn)定的體系，因而在儲存過程中容易發(fā)生奧氏熟化、聚結(jié)、絮凝、分層等不穩(wěn)定現(xiàn)象，而添加合適的乳化劑，可以改善水乳劑的不穩(wěn)定性[10]。目前，研究認(rèn)為通過添加離子型表面活性劑，吸附在油滴表面，可以使其表面帶電，形成擴(kuò)散雙電層，利用靜電排斥減小油滴之間相互接觸。此外，調(diào)控表面活性劑種類、濃度，可以增加油-水界面膜模量[11-12]，提高界面膜強(qiáng)度，以此來降低聚結(jié)、絮凝等乳液不穩(wěn)定現(xiàn)象的發(fā)生（圖2）。

圖2 界面膜強(qiáng)度對乳液穩(wěn)定性的影響[12]

納米乳和微乳劑同樣是將溶解了農(nóng)藥的油滴分散在水中。與乳油和水乳劑不同的是，得益于兩者較高的乳化劑濃度（納米乳5%～10%，微乳劑20%），O/W界面的動態(tài)界面張力較低，可形成粒徑較小的乳液體系（納米乳2～200 nm和微乳劑6～50 nm）。納米乳和微乳劑是熱力學(xué)穩(wěn)定體系，但微乳劑大多使用了非離子表面活性劑（存在濁點），乳液的透明穩(wěn)定范圍較窄，同時乳液會存在破乳，析出結(jié)晶或渾濁的現(xiàn)象，故需調(diào)節(jié)乳化劑的親水親油平衡值，加入混合溶劑，使油滴分布均勻[13]。

展膜油劑是一種省力化制劑，施用時會在水面上形成一層油膜，由于未施藥水域與施藥水域間存在表面張力梯度差，油膜可在表面張力的驅(qū)動下在水田表面迅速擴(kuò)散鋪展，同時在爬桿效應(yīng)的驅(qū)動下，油膜可沿莖稈爬覆，形成一層藥膜，這既可以保溫，又起到了持續(xù)釋藥的效果。張力卜等[14]以噻呋酰胺和嘧菌酯為有效成分，通過對助劑、溶劑的篩選，制得了4%噻呋·嘧菌酯展膜油劑。與噻呋酰胺懸浮劑和嘧菌酯懸浮劑相比，展膜油劑對水稻紋枯病有更好的速效性和持效性。

2.1.2 固-液界面影響規(guī)律

懸浮劑、水分散粒劑、微囊懸浮劑等以固體顆粒分散于水中的制劑屬于非均相粗分散體系和熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，在水中的分散穩(wěn)定性是其重要的評價指標(biāo)。添加合適的分散劑分子后，分散劑的親油基團(tuán)會以共價鍵、離子鍵、氫鍵等作用力錨定在制劑顆粒表面，親水部分則會在水中舒展開來提供空間位阻，而離子型表面活性劑還能提供靜電相互作用來阻止顆粒之間相互碰撞聚結(jié)，保證了制劑顆粒在水中均勻分散[15]。Peng等[16]制備了一種改性木質(zhì)素分散劑，該分散劑可以保護(hù)阿維菌素不受紫外光照射的影響，使其降解速率明顯下降。Tian等[17]利用自由基聚合合成了一種甲基丙烯酸鈉鹽/苯乙烯/對苯乙烯磺酸鈉共聚物分散劑，并用該聚合物制備了莠去津水分散粒劑，在硬水和3倍硬水中懸浮率分別可達(dá)到93.2%和90.8%。

另一種改善農(nóng)藥顆粒分散度的方式是使其尺度達(dá)到納米級。納米分散體能夠改善固體原藥在水中的分散度，增強(qiáng)農(nóng)藥在靶標(biāo)表面的潤濕滲透效果。Yang等[18]采用固化納米乳液的方式制備了15%甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽納米分散體，該制劑分散均勻，與微乳劑、水分散粒劑相比，在水稻、黃瓜、卷心菜葉面有更好的沉積效果，對小菜蛾和桃蚜的生物活性更高。微球能夠使農(nóng)藥成分均勻地分散到載體中。Kumar等[19]制備了負(fù)載吡蟲啉的海藻酸鈉納米微球，通過與市售制劑對比，發(fā)現(xiàn)納米微球不僅降低了吡蟲啉的毒性，且對秋葵葉蟬藥效更高、持效期更長。水溶性高分子在水中達(dá)到一定濃度后會交聯(lián)形成網(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)，該網(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)有較好的保濕效果，在自然環(huán)境中穩(wěn)定性高。Abreu等[20]以殼聚糖與腰果樹膠為載體，利用兩者間的靜電相互作用構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，包覆了70%立比草并緩慢釋放，發(fā)現(xiàn)其對埃及伊蚊的防效優(yōu)于純精油。

漂浮粒劑可以直接撒施使用，在水面上或略低于水面漂浮，具有藥效高，持效期長等優(yōu)點[21]。漂浮粒劑的漂浮原理大多分為2種：（1）制備過程中添加易溶于水的鹽類，施用后開始下沉，水溶的鹽類溶解后再浮上水面；（2）制備過程中添加的黏結(jié)劑將顆粒黏合成容器狀，在水中可以捕捉小氣泡而漂浮。張鵬等[22]借助Zeta電位、表面張力等篩選了漂浮粒劑的配方，制備了合格的2%吡嘧磺隆漂浮粒劑。廖科超等[23]比較了30%苯噻酰草胺泡騰片劑、漂浮粒劑的擴(kuò)散性能和田間防效，確定潔凈的水稻田優(yōu)選漂浮粒劑。Hou等[24]以羧甲基殼聚糖和海藻酸鈉構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)吸附2-甲基-4-氯苯氧乙酸，制備了一種漂浮粒劑，該漂浮粒劑可以在水葫蘆周圍聚結(jié)，釋放除草劑，達(dá)到靶向除草的效果。

2.2 藥液劑量傳遞規(guī)律研究動向

隨著我國農(nóng)業(yè)現(xiàn)代化和生產(chǎn)規(guī)?；粩嗤七M(jìn)，農(nóng)藥制劑開始向著“綠色、精準(zhǔn)、提效”的目標(biāo)研發(fā)，飛防技術(shù)、低容量噴霧技術(shù)開始推廣應(yīng)用，農(nóng)藥藥液液滴在靶標(biāo)表面的沉積、鋪展、滲透等性能逐漸受到重視。因此，農(nóng)藥制劑研究方向開始以藥物傳遞技術(shù)為主線。在農(nóng)藥施用過程中，如圖3所示，藥液分別經(jīng)歷了分散、空間傳遞、界面?zhèn)鬟f過程，最終作用于有害生物的藥量僅0.1%。為了提高農(nóng)藥對靶效果，減輕環(huán)境污染，提升農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量，研究者們對農(nóng)藥藥液劑量傳輸過程做了相應(yīng)的研究[25-27]。

圖3 農(nóng)藥藥液劑量傳遞情況[27]

2.2.1 農(nóng)藥藥液的分散過程研究

現(xiàn)代農(nóng)藥的使用主要包含3個部分：農(nóng)藥制劑、施藥器械、施藥技術(shù)。三者相輔相成，共同影響著農(nóng)藥施用情況與藥效。目前我國大部分農(nóng)藥器械主要以中小型背負(fù)式噴霧器為主，而大型的施藥器械較少[28]，其中手動噴霧器在噴霧器械中占據(jù)主體。手動噴霧器械大都屬于20世紀(jì)60年代定型的“工農(nóng)-16型”和“WFB-18型”。這些器械結(jié)構(gòu)設(shè)計和技術(shù)性能都很落后，在施藥時“跑冒滴漏”現(xiàn)象嚴(yán)重，且在配制藥液時，由于農(nóng)戶大多沒有經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)，易發(fā)生藥液掛壁、泄漏等現(xiàn)象，造成約5%的農(nóng)藥損失。此外，稀釋還會使得制劑乳化劑濃度降低，油水界面張力增加，乳液穩(wěn)定性受到影響[29]。李子璐等[30]以虱螨脲乳油為研究對象，發(fā)現(xiàn)隨稀釋倍數(shù)增加，乳液粒徑減小，穩(wěn)定性增強(qiáng)，但潤濕性減弱，因此在實際使用中需根據(jù)不同的施藥方式采用合適的稀釋倍數(shù)。

2.2.2 農(nóng)藥藥液的空間傳遞過程研究

農(nóng)藥噴霧過程中，霧化效果對藥液液滴性質(zhì)起著至關(guān)重要的作用，而霧化效果包括液滴大小及速度的分布、液滴中空氣進(jìn)入量、液滴結(jié)構(gòu)等[31]。霧化后的液滴在噴出后可能會沉積在靶標(biāo)上或者飄移至大氣、土壤、水源中，造成約20%的農(nóng)藥損失。農(nóng)藥液滴的飄移主要分為2種形式：飛行飄移或粒子飄移和蒸發(fā)飄移[32]。影響飄移的因素眾多，而液滴尺寸是引起飄移的重要因素[33]。粒徑較小的液滴由于重量輕，下降過程中受空氣阻力影響比大液滴大，故到達(dá)靶標(biāo)所需時間較長。此外，受風(fēng)力影響，液滴飄移距離較遠(yuǎn)，同時受溫度和濕度影響，更容易發(fā)生蒸發(fā)。Salyani等[34]發(fā)現(xiàn)100μm的液滴在25℃、濕度30%的環(huán)境下會飄移75 cm。

2.2.3 農(nóng)藥藥液的界面?zhèn)鬟f研究

自開展“十三五”國家重大“雙減”專項以來，關(guān)于藥物傳遞的研究在我國農(nóng)藥制劑領(lǐng)域已取得了一定的成果。桶混/噴霧助劑是一類提高農(nóng)藥生物活性的物質(zhì)[35]。在使用前添加至噴灑液中，可改善藥液穩(wěn)定性、水質(zhì)適應(yīng)性、霧滴譜及藥液在靶標(biāo)、植物葉片上的潤濕、附著、滲透及傳導(dǎo)等性質(zhì)。桶混助劑可以調(diào)節(jié)藥液的動態(tài)表面張力、剪切黏度、黏附力、擴(kuò)張模量等，如調(diào)節(jié)液滴撞擊形變時的表面張力梯度可以減緩液滴回縮。Song等[36]發(fā)現(xiàn)2-乙基己基琥珀酸酯磺酸鈉（AOT）具有快速降低液體表面張力的能力，將其和聚環(huán)氧乙烷（PEO）互配還可以提升液體的剪切黏度，增強(qiáng)藥液在單條紋超疏水水稻葉面的沉積效果。針對植物葉面帶弱負(fù)電的性質(zhì)，Li等[37-38]設(shè)計了一種可以快速降低液體表面張力的陽離子表面活性劑（雙十烷基二甲基溴化銨），將其與除草劑草甘膦混合后，藥液動態(tài)表面張力降低，液滴在雜草葉面的沉積效果明顯增強(qiáng)，雜草防控效果增強(qiáng)。Cao，Song等[39-40]研究了負(fù)載苯醚甲環(huán)唑的二氧化硅離子與不同Tween 80、SDS互配藥液在水稻葉面和甘藍(lán)葉面的彈跳行為，揭示了黏附力越大，界面膜極限彈性模量越小，則藥液液滴彈跳越小，沉積量越好的規(guī)律。該團(tuán)隊同時還利用葉酸與Zn2＋在液滴內(nèi)部構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)抑制了液滴彈跳（圖4）。

圖4 葉酸與Zn＋混配抑制藥液液滴彈跳[40]

調(diào)節(jié)靶標(biāo)表面與藥液間的相互作用力也是調(diào)節(jié)藥物傳遞效率的重要方式。Zhang等[41]對比Trition X-100、DTAB、SDS后發(fā)現(xiàn)，非離子表面活性劑Trition X-100具有更好的潤濕能力，當(dāng)濃度達(dá)到有效潤濕濃度（CWC）時，表面活性劑分子可以吸附在疏水葉面，對其進(jìn)行親水改性，可以實現(xiàn)液滴的完全潤濕。Ma等[42]基于植物葉片表面含有化學(xué)成分三萜化合物的特性，選擇同樣具有三萜結(jié)構(gòu)的甘草酸作為穩(wěn)定劑，制備了60%丁硫克百威乳膠劑，發(fā)現(xiàn)甘草酸纖維在噴霧施藥過程中可以延緩液滴回縮，抑制液滴彈跳（圖5）。

圖5 甘草酸作為桶混助劑改善草甘膦液滴的沉積[42]

當(dāng)藥液液滴在靶標(biāo)表面完成沉積后，還容易受到雨水沖刷。傳統(tǒng)農(nóng)藥制劑耐雨水沖刷性差，容易流失進(jìn)入土壤和溪流中。研究人員利用氫鍵、范德華力、π-π堆積等非共價鍵作用力，開發(fā)了一批與靶標(biāo)表面相互作用力強(qiáng)，耐雨水沖刷的農(nóng)藥制劑。Liang等[43]利用鄰苯二酚結(jié)構(gòu)與葉面之間的氫鍵、π-π堆積等非共價鍵作用力，構(gòu)建了一種可以在植物葉面長效持留的阿維菌素納米微球（圖6）。郭勇飛等[44]建立了一種基于劑量傳輸快速評價農(nóng)藥制劑藥效的方法，通過室內(nèi)試驗分析藥液的黏附力、沉積量、表面張力和接觸角等指標(biāo)，可以科學(xué)、準(zhǔn)確篩選合適的制劑配方，減少田間藥效實驗次數(shù)。

圖6 具有鄰苯二酚基團(tuán)的阿維菌素納米微球制備過程[43]

除了利用非共價鍵作用力外，農(nóng)藥制劑顆粒還可以通過與靶標(biāo)葉面微納粗糙結(jié)構(gòu)的拓?fù)渥饔酶纳扑幰耗陀晁疀_刷效果。Zhao等[45-46]基于植物葉面的微觀結(jié)構(gòu)與化學(xué)成分，設(shè)計了一種鄰苯二酚修飾的“帽子型”微球，通過拓?fù)湫蚊惨约班彵蕉优c葉面成分的非共價鍵作用，提高藥液在靶標(biāo)葉面的沉積持留（圖7）。

圖7 鄰苯二酚修飾的帽子型微球改善藥液在水稻葉面沉積[46]

2.2.4 農(nóng)藥藥液的釋放傳導(dǎo)研究

傳統(tǒng)農(nóng)藥制劑在完成藥液劑量傳遞之后很少能真正作用于植物病害，大部分活性成分都降解或流失?？刂扑幬镝尫趴梢詫崿F(xiàn)對農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中病蟲草害的精準(zhǔn)防治，提高藥效。微囊制劑是主要的控釋型農(nóng)藥制劑，不僅可以保護(hù)活性成分免受空氣、水和微生物等環(huán)境因素的分解，同時還可根據(jù)病蟲草害發(fā)生規(guī)律，在特定的環(huán)境下持續(xù)地釋放農(nóng)藥，以保證在防治病蟲草害的同時，減少農(nóng)藥藥害和環(huán)境污染的發(fā)生。

農(nóng)藥微囊懸浮劑是一種當(dāng)前農(nóng)藥制劑中對技術(shù)要求較高的農(nóng)藥劑型。近年來，國內(nèi)農(nóng)藥制劑行業(yè)研究人員通過長時間的積累已取得了巨大的進(jìn)步。Gao等[47]以中空二氧化硅為芯材，熱響應(yīng)共聚物聚N-異丙基丙烯酰胺-共甲基丙烯酸為壁材包覆噻蟲嗪，制得了一種與溫度正相關(guān)的溫度響應(yīng)型農(nóng)藥。Xu等[48]利用多巴胺修飾后的二氧化硅與Cu2＋間的螯合作用，制備了一種具有pH響應(yīng)型的嘧菌酯制劑。

植物葉面的蠟質(zhì)層是阻止藥物吸收進(jìn)入植物內(nèi)部的主要屏障[49]，通過添加相應(yīng)的助劑成分或利用納米尺度的農(nóng)藥顆粒可以有效提升農(nóng)藥在植物體內(nèi)的吸收傳導(dǎo)。Gauvrit等[50]制備了甲基化菜籽油和乙氧基化菜籽油，將其作為非離子表面活性劑與草甘膦混合后，可以明顯增加小麥對草甘膦的吸收。Zhao等[51]制備了負(fù)載螺蟲乙酯的二氧化硅納米顆粒。與傳統(tǒng)制劑相比，納米顆粒改善了螺蟲乙酯在黃瓜植株的沉積、吸收和傳輸，也更有利于藥物在病菌體內(nèi)的吸收傳導(dǎo)。

3 農(nóng)藥制劑未來的發(fā)展趨勢

3.1 農(nóng)藥功能助劑開發(fā)與管理

農(nóng)藥助劑是農(nóng)藥制劑加工中的重要組成部分，在農(nóng)藥加工施藥過程中起到了分散、提高藥物劑量傳輸，提高農(nóng)藥利用率和農(nóng)藥制劑安全性等作用。然而，隨著農(nóng)藥制劑技術(shù)的研發(fā)創(chuàng)新，農(nóng)用助劑的創(chuàng)新和管理已經(jīng)難以滿足農(nóng)藥制劑行業(yè)的發(fā)展需求，存在的問題主要有：（1）農(nóng)藥制劑作用機(jī)制和增效機(jī)制尚不清楚；（2）缺少關(guān)于農(nóng)藥助劑對生物和環(huán)境的毒性與危害的理論研究；（3）缺少場景導(dǎo)向農(nóng)藥綠色助劑（如SC中耐高鹽耐硬水分散劑、OD中分散劑、高含量OD、懸乳劑的助劑等）；（4）農(nóng)藥助劑管理尚不全面，需加強(qiáng)對農(nóng)藥助劑監(jiān)管力度[52]。

3.2 控制釋放制劑技術(shù)

控制釋放技術(shù)作為一種精準(zhǔn)控制藥物對靶效果的手段，仍是未來農(nóng)藥制劑研究方向的重點，但中國在農(nóng)藥控制釋放技術(shù)上與國際水平差距較大。其研發(fā)難點主要為以下：（1）部分控制釋放制劑短期內(nèi)釋放藥物濃度較低，只有掌握了釋放的快慢，才能使制劑兼顧速效性和持效性；（2）部分控制釋放制劑的響應(yīng)條件較為苛刻，控制釋放制劑的條件需與病害發(fā)生規(guī)律相符合；（3）部分農(nóng)藥對水生生物高毒，需研發(fā)在水環(huán)境中不釋放的控制釋放制劑。

3.3 納米制劑技術(shù)

納米農(nóng)藥制劑具有較大的比表面積、小尺寸效應(yīng)以及高效傳輸效應(yīng)，但要完全挖掘納米農(nóng)藥制劑的潛力還面臨著挑戰(zhàn)：（1）納米農(nóng)藥與植物之間的相互作用機(jī)理尚不清楚；（2）大多納米農(nóng)藥要求精準(zhǔn)對靶效果，但有效的藥液傳輸途徑較少；（3）達(dá)到納米級的農(nóng)藥沒有表現(xiàn)出類似于無機(jī)納米材料的量子尺寸效應(yīng)和宏觀量子隧道效應(yīng)；（4）液體農(nóng)藥由于沒有固定的表面，達(dá)到納米級后只顯示了有效的尺寸效應(yīng)；（5）解決公眾對在食品生產(chǎn)中使用工程納米材料的安全性和監(jiān)管問題的疑慮，以確保信息公開、透明。

3.4 農(nóng)藥制劑生產(chǎn)與數(shù)據(jù)精準(zhǔn)設(shè)計

最初，國內(nèi)農(nóng)藥制劑加工過程中各項技術(shù)指標(biāo)的表征手段多是采用目測和顯微測微尺等較粗放的手段，這不僅效率低下，且結(jié)果誤差大。隨著物理化學(xué)等相關(guān)學(xué)科的發(fā)展以及激光粒度測定儀、Zeta電位儀、電子掃描顯微鏡、透射電子顯微鏡、XPS衍射、表界面張力儀、流變儀等先進(jìn)儀器的出現(xiàn)，農(nóng)藥制劑的加工理論也在不斷深入，正由宏觀粗放向著微觀精準(zhǔn)的方向發(fā)展?；诒碛^自由能、沉積量、滲透性等多參數(shù)作為指標(biāo)，杜鳳沛等[53]提供了一種快速篩選農(nóng)藥制劑藥液傳遞效率，優(yōu)化制劑配方的方法。此外，在農(nóng)藥懸浮劑的研制中通過引入固-液吸附理論、靜電穩(wěn)定理論和流變學(xué)理論，可以有效指導(dǎo)制劑配方的篩選，例如Tur-biscan lab是一種采用穿透力極強(qiáng)的近紅外脈沖光源來研究液體分散穩(wěn)定性的儀器，可快速篩選分散體系的配方[54]。

4 結(jié)論與展望

隨著環(huán)境安全、農(nóng)產(chǎn)品安全、生產(chǎn)安全等相關(guān)法規(guī)的推出，農(nóng)藥制劑行業(yè)的技術(shù)改革迫在眉睫。在第一、二代農(nóng)藥制劑的技術(shù)基礎(chǔ)上發(fā)展起來的第三代農(nóng)藥制劑體系初具雛形，已完成由劑型研發(fā)為主轉(zhuǎn)向以藥物傳遞為主的農(nóng)藥制劑研發(fā)。然而，隨著植物病蟲草害愈發(fā)猖獗，生態(tài)環(huán)境保護(hù)意識愈發(fā)強(qiáng)烈，我國農(nóng)藥制劑行業(yè)的發(fā)展仍面臨巨大的挑戰(zhàn)。未來我國農(nóng)藥制劑研發(fā)需聚焦關(guān)鍵性技術(shù)問題，實現(xiàn)新技術(shù)、新材料、新助劑、新理論等多方向的齊頭并進(jìn)，加速研發(fā)綠色生態(tài)高效制劑和助劑體系，為我國綠色生態(tài)農(nóng)業(yè)發(fā)展提供支撐。