敬麗樺，張 宇，王笑影，辛 辰，王忠瓊

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，四川 瀘州 646000)

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)包括結(jié)腸癌和直腸癌，是常見的惡性腫瘤，據(jù)最新統(tǒng)計，CRC以6.1%發(fā)病率及9.2%死亡率在全球新發(fā)癌癥病例中排名第4，且癌癥致死率高居第2位[1]。結(jié)直腸癌患者中出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的患者比例可達25%以上，部分研究中肝轉(zhuǎn)移率可高達60%～71%[2]。結(jié)直腸癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移明顯影響患者的疾病分期，同時長遠的影響著患者的預(yù)后，包括疾病病死率、復(fù)發(fā)率及生存質(zhì)量等等。目前有研究表明同時性肝轉(zhuǎn)移、結(jié)腸癌合并其他臟器轉(zhuǎn)移、高水平癌胚抗原(CEA)/糖類抗原199(CA199)、單發(fā)肝轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)、化療和靶向治療等因素可影響患者預(yù)后，但尚無統(tǒng)一結(jié)論。本研究對145例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(colorectal liver metastasis，CRLM)患者的臨床病例特征進行回顧性分析，探討多個臨床因素與患者預(yù)后的關(guān)系，有利于臨床更好地選擇個體化、綜合化的治療方案。

【通訊作者】王忠瓊

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年9月至2021年1月就診于西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科、胃腸外科、腫瘤科病房的結(jié)直腸癌患者，納入標準：①經(jīng)病理學(xué)(手術(shù)或活檢)確診為結(jié)直腸癌；②經(jīng)影像學(xué)(CT、MRI、PET-CT等)或病理診斷證實有肝轉(zhuǎn)移。排除標準：①存在其他部位的原發(fā)腫瘤，如多系惡性腫瘤；②神經(jīng)內(nèi)分泌癌、淋巴瘤等特殊惡性腫瘤。

1.2 方法收集患者的臨床數(shù)據(jù)，包括性別、原發(fā)病確診時的年齡、原發(fā)病的具體部位、初始分期、病理類型、分化程度、肝轉(zhuǎn)移發(fā)生時間、肝轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量、肝轉(zhuǎn)移后生存時間和總生存期(OS)。按照結(jié)直腸癌美國癌癥聯(lián)合會/國際抗癌聯(lián)盟第8版分期標準對納入的患者進行初次診斷的TNM分期。肝轉(zhuǎn)移發(fā)生時間是指原發(fā)腫瘤確診至肝轉(zhuǎn)移確診的時間，定義為肝轉(zhuǎn)移特異性無進展時間；肝轉(zhuǎn)移后生存時間定義為肝轉(zhuǎn)移確診至患者死亡、失訪或至隨訪結(jié)束時間2021年4月1日；OS定義為原發(fā)腫瘤確診至患者死亡、失訪或至隨訪結(jié)束時間2021年4月1日。同時性肝轉(zhuǎn)移定義為結(jié)直腸癌確診同時或結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治性切除術(shù)后6個月以內(nèi)發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移，6個月及以上者定義為異時性肝轉(zhuǎn)移。肝臟相關(guān)事件定義為肝區(qū)疼痛、腹脹、黃疸、轉(zhuǎn)氨酶異常升高、門脈高壓、低蛋白血癥、對肝轉(zhuǎn)移灶的放療和手術(shù)治療。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。不符合正態(tài)分布的計量資料以M(P25，P75)表示，組間比較采用秩和檢驗；繪制ROC曲線并計算曲線下面積，將特異度和靈敏度之和的最大值所對應(yīng)的截點定為最佳臨界點。通過生存分析評價各臨床因素與預(yù)后的相關(guān)性：用 Kaplan-Meier方法繪制生存曲線，用Log-Rank法對認為會影響生存的因素進行單變量分析，選取重要的變量用Cox比例風(fēng)險回歸模型進行多變量分析和風(fēng)險評估。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同臨床特征患者之間的肝轉(zhuǎn)移后生存時間比較本研究共篩查出750例結(jié)直腸癌患者，其中150例結(jié)直腸癌患者發(fā)現(xiàn)肝惡性腫瘤，包含2例肝臟術(shù)后病理活檢診斷為原發(fā)性肝細胞癌的患者，以及3例病歷數(shù)據(jù)不完整者，剩余145例患者滿足納入標準，肝轉(zhuǎn)移發(fā)病率為19.33%。47例(32.41%)為單純性肝轉(zhuǎn)移，98例非單純性肝轉(zhuǎn)移患者中伴肺轉(zhuǎn)移58例(40.00%)，伴骨轉(zhuǎn)移22例(15.17%)，35例(24.14%)伴其他臟器轉(zhuǎn)移(腦、食管、腎上腺、前列腺等)。37例(25.52%)為異時性肝轉(zhuǎn)移，中位轉(zhuǎn)移時間為16月(95%CI：14.05～25.41月)，中位OS為26月(95%CI：22.90 ～36.73月)。總體樣本的中位OS為11月(95%CI：10.34～17.45月)。145例患者肝轉(zhuǎn)移后的中位生存時間是6月(95%CI：7.91～10.68月)。原發(fā)病確診時不同年齡、是否化療的患者肝轉(zhuǎn)移后生存時間存在差異(P<0.05)；見表1。

2.2 肝臟相關(guān)事件145例患者中54例(37.24%)無肝臟相關(guān)事件發(fā)生。28例(19.31%)出現(xiàn)肝區(qū)疼痛，21例長期服用止疼藥物對癥處理。48例(33.10%)出現(xiàn)谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)/谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)異常升高，32例(22.07%)出現(xiàn)膽紅素升高，23例(15.86%)出現(xiàn)黃疸，堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶異常升高分別為44例(30.34%)、45例(31.03%)、50例(34.48%)，29例(20.00%)進行了肝轉(zhuǎn)移病灶的手術(shù)治療，10例(6.90%)進行了肝轉(zhuǎn)移病灶的局部放療。經(jīng)過綜合治療，22例患者的疼痛得到有效控制，疼痛數(shù)字評分法(NRS)評分由原來的3～7分(中位數(shù)5分)降至0～3分(中位數(shù)1.5分)。6例患者的肝區(qū)疼痛經(jīng)化療聯(lián)合靶向治療后有顯著緩解，可達到無痛狀態(tài)。

2.3 臨床特征與OS的關(guān)系總體樣本的中位OS為11月(95%CI：10.34～17.45月)。通過分析肝轉(zhuǎn)移時間的ROC曲線，認為肝轉(zhuǎn)移發(fā)生時間為1.5月是分析OS的最佳臨界值，見圖1。與初始分期為III～IV期、診斷初期原發(fā)灶未行手術(shù)治療、原發(fā)腫瘤確診后1.5月內(nèi)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移患者相比，初始分期為I～II期、診斷初期原發(fā)灶手術(shù)治療、原發(fā)腫瘤確診后1.5月內(nèi)未發(fā)生肝轉(zhuǎn)移患者的OS有明顯提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。對上訴三個變量進行多因素分析顯示，診斷初期未行原發(fā)灶手術(shù)治療被證明是OS縮短的獨立危險因素。圖2為診斷初期原發(fā)灶手術(shù)治療情況的生存曲線圖。

表1 不同臨床特征患者之間的肝轉(zhuǎn)移后生存時間比較

表2 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者OS的Log-Rank分析與Cox回歸分析

圖1 肝轉(zhuǎn)移時間的ROC曲線(AUC=0.754)

圖2 診斷初期原發(fā)灶手術(shù)狀態(tài)的OS曲線

3 討論

肝臟被認為是常見的惡性腫瘤轉(zhuǎn)移部位，本研究中結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率為19.33%，肝轉(zhuǎn)移灶為多發(fā)者112例占77.24%，與既往研究相似[3,4]，其中同時性肝轉(zhuǎn)移比例(74.48%)相對較高，考慮是否與西南地區(qū)結(jié)直腸癌早篩早診意識普及不足有關(guān)，正如本研究納入患者診斷結(jié)直腸癌時，初始分期為I～II期者僅18例占12.41%，III～IV期者127例占87.58%，且結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移在中晚期患者中多見。既往相關(guān)研究數(shù)據(jù)提示，結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率與直腸癌無明顯差異，與本研究結(jié)果一致，目前關(guān)于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)生發(fā)展機制的研究方向多樣且正在不斷更新中，仍缺乏有說服力的系統(tǒng)評價。結(jié)腸及直腸的血液回流循環(huán)特點決定了其原發(fā)灶的腫瘤細胞主要通沿血流通路進入肝臟。研究證實，腫瘤細胞和腫瘤組織的細胞學(xué)和分子生物學(xué)特性對肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生發(fā)展有決定性作用[4,5]。

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移后可能會引起一系列肝臟相關(guān)事件，如肝區(qū)疼痛、黃疸、AST/ALT異常升高、LDH/ALP/GGT異常升高等。本研究中，37.24%患者在確診肝轉(zhuǎn)移時未發(fā)生肝臟相關(guān)事件，與相關(guān)研究結(jié)果類似[6]，這可能是因為轉(zhuǎn)移性肝癌發(fā)病較緩慢，早期僅以原發(fā)腫瘤癥狀為主要表現(xiàn)而肝臟相關(guān)事件較少出現(xiàn)，當(dāng)發(fā)生廣泛肝轉(zhuǎn)移時，則可以出現(xiàn)肝區(qū)疼痛、黃疸、AST/ALT異常升高等肝臟相關(guān)事件[5]。本研究顯示肝臟相關(guān)事件對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后并無顯著影響，但肝臟相關(guān)事件的發(fā)生可嚴重影響患者生活質(zhì)量，合理地選擇個體化綜合治療方案，如手術(shù)、局部消融、化療、分子靶向治療等，有望降低肝臟相關(guān)事件發(fā)生。

結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移的臨床治療目前仍是難點，患者的整體預(yù)后差。本研究中患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移后的中位生存時間是6月，肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)治療并沒有顯著延長患者的中位生存期，可能是由于本研究所涉及到的肝轉(zhuǎn)移后手術(shù)治療者樣本量較少，故需擴大樣本量進一步研究。既往有研究表明，肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)可以讓15%～25%的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者獲益[6]，本研究中肝轉(zhuǎn)移后化療的患者較未行化療的患者生存時間有顯著延長，與既往研究結(jié)果一致。

目前研究比較明確的影響結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移術(shù)后預(yù)后的主要因素包括臨床風(fēng)險評分、原發(fā)腫瘤位置、術(shù)前化療效果和基因狀態(tài)[7]。而本研究中分析顯示初始分期、診斷初期是否行原發(fā)灶手術(shù)治療、肝轉(zhuǎn)移發(fā)生時間與OS顯著相關(guān)，僅診斷初期是否行原發(fā)灶手術(shù)治療是OS的獨立危險因素，提示結(jié)直腸癌患者診斷初期行原發(fā)灶手術(shù)治療可改善患者OS，但這也可能受腫瘤惡性程度、術(shù)前輔助化療、術(shù)后輔助化療等因素影響；而確診初期由于各種原因未能行原發(fā)灶手術(shù)治療往往提示預(yù)后不佳。從肝轉(zhuǎn)移后中位時間看，高齡、同時性肝轉(zhuǎn)移、伴有肺轉(zhuǎn)移、伴有骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移后未行化療和手術(shù)治療患者肝轉(zhuǎn)移后生存時間更短，提示肝轉(zhuǎn)移后生存時間與患者的體力狀態(tài)和腫瘤負荷存在一定相關(guān)性。若患者有良好的體力狀態(tài)，積極地進行抗腫瘤治療可能使患者的生存獲益。未獲得統(tǒng)計學(xué)意義可能與本研究樣本量不足有關(guān)。

雖然結(jié)直腸癌發(fā)病率在日趨上升，但與結(jié)腸息肉、結(jié)腸炎等疾病相比，結(jié)腸癌發(fā)病率仍明顯偏低，本研究所分析的臨床因素與肝轉(zhuǎn)移的預(yù)后相關(guān)性需大樣本量的研究的進一步驗證。由于回顧性分析的局限性，本研究未能獲得部分患者肝轉(zhuǎn)移灶所在肝葉的信息，以及肝轉(zhuǎn)移時除CEA、CA199以外其他的血清學(xué)指標結(jié)果，比如AFP、熱休克蛋白等；由于包括但不限于經(jīng)濟因素的影響，多數(shù)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者拒絕行KRAS、BRAF、NRAF、PIK3CA、MSI/MSS等基因檢測，從而無法更好地在基因狀態(tài)層面分析其與患者的生存預(yù)后。希望將來可以從多中心獲得更大的樣本量以探索更多臨床因素與肝轉(zhuǎn)移的預(yù)后關(guān)系，并結(jié)合結(jié)直腸癌的相關(guān)基礎(chǔ)研究，盡可能從分子層面明確肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生機制，構(gòu)建評估肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險的系統(tǒng)，盡早識別高危人群，密切監(jiān)測、早期發(fā)現(xiàn)、及早進行臨床干預(yù)，以期改善結(jié)直腸癌患者的生活質(zhì)量及預(yù)后，延長生存時間。