吳麗平，青 秀，李 剛，劉 東，劉 斌

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，四川省出生缺陷臨床醫(yī)學(xué)研究中心，四川 瀘州 646000)

川崎病(kawasaki disease，KD)已成為兒童后天性心臟病最常見的原因[1]，冠狀動(dòng)脈病變(coronary artery lesions, CAL)是其主要的并發(fā)癥之一，而KD患兒在成年后發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)增高[2]。脂質(zhì)代謝紊亂是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，脂質(zhì)代謝物已廣泛用于成人心血管疾病的診斷和預(yù)后[3, 4]。研究顯示，KD患兒的總膽固醇(total cholesterol , TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平高于非KD對(duì)照組[5]，而高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C，)與不完全KD和CAL也顯著相關(guān)[6, 7]，但既往研究的血脂指標(biāo)納入不全，且對(duì)血脂水平與炎癥指標(biāo)的相關(guān)性研究較少。本研究采用回顧性分析的方法，探討KD患兒各項(xiàng)血脂水平變化的意義及其與炎癥指標(biāo)的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料2013年7月至2020年7月于我院初診KD并住院治療的患兒為KD組，KD的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2017年美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)[8]：①持續(xù)發(fā)熱≥5天；②雙側(cè)球結(jié)膜充血；③非對(duì)稱性淋巴結(jié)腫大；④口唇及口腔黏膜改變；⑤多形性皮疹；⑥急性期指、趾末端硬腫及恢復(fù)期沿指、趾末端脫皮。符合上述5項(xiàng)以上，或4項(xiàng)同時(shí)超聲心動(dòng)圖提示冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張時(shí)，診斷KD。當(dāng)臨床癥狀不足，但患兒出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，且排除其他可能引起冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的疾病時(shí)，診斷不完全性KD。冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張標(biāo)準(zhǔn)：直徑>3 mm[9]；排除病程中未接受IVIG治療、使用激素或其他免疫抑制劑治療、臨床資料不完善的患兒。以2018年9月至2020年7月于我院普通兒科病房住院的急性上下呼吸道感染患兒為輕度感染組，重癥監(jiān)護(hù)病房住院的重癥肺炎和膿毒血癥患兒為嚴(yán)重感染組，兒童保健科門診健康體檢兒童為健康組；排除心功能不全、腎臟疾病、免疫性疾病和代謝性疾病兒童。本研究方案經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)審定批準(zhǔn)(編號(hào)：KY2020194)。

1.2 方法收集所有兒童的性別、年齡信息，以及TC、甘油三酯(TG)、HDL-C、LDL-C、載脂蛋白A1(ApoA1)和載脂蛋白B(ApoB)檢測(cè)結(jié)果(疾病患兒為入院時(shí)檢測(cè)結(jié)果)；KD患兒同時(shí)收集是否不完全性川崎病、是否8周內(nèi)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，以及IVIG治療前白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比例(N-R)、C反應(yīng)蛋白(CRP)檢測(cè)結(jié)果；計(jì)算非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C= TC-HDL-C)，載脂蛋白B/低密度脂蛋白膽固醇比值(APOB/LDL-C)，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值( NLR)。比較KD組、嚴(yán)重感染組、輕度感染組和健康組兒童的血脂相關(guān)指標(biāo)的差異，比較不完全性與完全性KD、8周內(nèi)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張與無冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張KD患兒間的血脂相關(guān)指標(biāo)的差異，并將KD患兒血脂相關(guān)指標(biāo)與WBC、PLT、N-R、NLR和CRP等炎癥指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用SPSS(Version 22.0)和R軟件 (Version 4.0.2)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)(百分比)表示，計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)或均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；計(jì)數(shù)資料分析采用卡方檢驗(yàn)，兩組計(jì)量資料分析采用Mann-Whitney檢驗(yàn)或t檢驗(yàn)，四組計(jì)量資料分析采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)或方差分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 KD與對(duì)照組患兒臨床資料比較共239例患兒納入此研究，其中川崎病組86例，嚴(yán)重感染組63例，輕度感染組46例，健康組44例。4組在性別、年齡和體重方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，在TC、TG、HDL-C、LDL-C、APOA1、APOB、non-HDL-C、APOB/LDL-C比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 四組兒童一般臨床資料比較

2.2 不同分類KD患兒的血脂指標(biāo)與炎癥指標(biāo)比較不完全性KD與完全性KD患兒N-R、NLR和CRP水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在性別、年齡、體重、有無冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張(急性期冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張13例；發(fā)病8周時(shí)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張8例，其中3例為急性期冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張未恢復(fù)正常)及各血脂指標(biāo)間的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。性別、年齡、體重、各血脂和炎癥指標(biāo)在8周內(nèi)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張和無冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張KD患兒間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

2.3 KD 患兒各血脂指標(biāo)與炎癥指標(biāo)的相關(guān)性分析KD 患兒的ApoA1水平與WBC計(jì)數(shù)成負(fù)相關(guān)；TC、LDL-C、ApoB和non-HDL-C水平與PLT計(jì)數(shù)成正相關(guān)；LDL-C、ApoB和non-HDL-C水平與N-R成負(fù)相關(guān)；LDL-C、ApoB和non-HDL-C水平與NLP成負(fù)相關(guān)；HDL-C和ApoA1水平與CRP水平成負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見表4。

表2 不完全性與完全性KD患兒的血脂指標(biāo)與炎癥指標(biāo)比較

表3 8周內(nèi)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張與無冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張KD患兒的血脂指標(biāo)與炎癥指標(biāo)比較

表4 KD 患兒血脂指標(biāo)與炎癥指標(biāo)的相關(guān)性分析

3 討論

KD作為一種免疫性疾病，其病因尚不完全清楚，但可能與感染有關(guān)，且在疾病早期較難與感染所致發(fā)熱患兒鑒別，故本研究將輕度呼吸道感染和嚴(yán)重感染作為對(duì)照亞組納入研究。血脂水平是冠狀動(dòng)脈受損的重要危險(xiǎn)因素，TG 輕至中度升高常反映極低密度脂蛋白(VLDL)及其殘粒(顆粒更小的VLDL)增多，這些殘粒脂蛋白可能具有直接致動(dòng)脈粥樣硬化的作用[3]。本研究發(fā)現(xiàn)，KD 患兒的TG水平相比于嚴(yán)重感染組、輕度感染組和健康組兒童明顯升高，與既往研究結(jié)果基本一致[10, 11]。ApoB主要反映LDL水平，當(dāng)ApoB升高而LDL-C濃度正常時(shí)，提示血液中存在較多小而密低密度脂蛋白膽固醇(sdLDL-C)[3]，而sdLDL-C也是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素[12～14]。故本研究將ApoB/LDL-C作為反應(yīng)sdLDL-C相對(duì)水平的指標(biāo)進(jìn)行分析，顯示KD 患兒的ApoB/LDL-C值顯著高于嚴(yán)重感染組、輕度感染組和健康組兒童，說明KD患兒可能存在較高的sdLDL-C水平。HDL-C能將膽固醇從周圍組織轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟進(jìn)行代謝，被認(rèn)為是抗動(dòng)脈粥樣硬化的脂蛋白[4]。本研究中，從健康組、輕度感染組、嚴(yán)重感染組到KD組，HDL-C水平的中位數(shù)逐漸降低，且KD組與健康組和輕度感染組存在顯著差異。這些均提示KD患兒發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)增加。

本研究中，各血脂相關(guān)指標(biāo)在急性期不完全性和完全性KD患兒之間與8周內(nèi)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張和無冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張KD患兒之間均沒有顯著的差異，這與吳菱等[6]研究結(jié)果部分符合，在他們和另外一項(xiàng)研究[7]中，心臟彩超陽性組的HDL-C水平顯著低于心臟彩超陰性組，與本研究結(jié)果不符。遺憾的是本研究未對(duì)恢復(fù)期KD患兒進(jìn)行血脂指標(biāo)檢測(cè)，尚需要大樣本和長(zhǎng)期隨訪以進(jìn)一步明確血脂對(duì)血管的長(zhǎng)期影響。

TC、TG等血脂指標(biāo)與許多炎性因子存在相互作用。KD發(fā)病時(shí)免疫系統(tǒng)高度激活并釋放CRP、白介素、腫瘤壞死因子等大量炎性因子，這些炎性因子可抑制脂蛋白脂酶的活性；同時(shí)，炎癥因子造成的內(nèi)皮細(xì)胞損傷，也可導(dǎo)致其表面的脂蛋白活性降低，進(jìn)一步引起血脂水平異常。本研究顯示，KD患兒的部分血脂相關(guān)指標(biāo)與WBC、PLT、N-R、NLR和CRP等炎癥相關(guān)指標(biāo)存在顯著相關(guān)性，這支持KD早期炎癥和脂代謝紊亂存在密切的關(guān)聯(lián)[15]。

綜上所述，急性期KD患兒存在血脂代謝紊亂，血脂水平與炎癥因子密切相關(guān)。但本研究為單中心、小樣本、短隨訪的研究，有待進(jìn)一步多中心、大樣本及長(zhǎng)隨訪的研究論證。