范雪怡綜述 錢海蓉審校

2011年，Ahmed等[1]首次提出了膠質(zhì)細(xì)胞球形包涵體Tau蛋白病(globular glial tauopathy，GGT)的概念，該病臨床特征與運動神經(jīng)元病(motor neuron disease, MND)和/或額顳葉癡呆(frontotemporal dementia，F(xiàn)TD)重疊，病理特征與進(jìn)行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy, PSP)重疊，診斷困難,確診依賴于病理及分子診斷，現(xiàn)參考相關(guān)研究及文獻(xiàn)，綜述該病的影像學(xué)特點，希望從中提取相對特異性的影像學(xué)征象，為臨床識別GGT提供一定的參考。

1 GGT概述

1.1 Tau蛋白病概述 Tau蛋白病(tauopathies)是一組神經(jīng)退行性疾病，其神經(jīng)病理學(xué)特征是過度磷酸化的微管相關(guān)蛋白Tau在神經(jīng)元或膠質(zhì)細(xì)胞中的異常沉積[2-4]，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性Tau蛋白病。原發(fā)性Tau蛋白病可以用現(xiàn)在的額顳葉變性-tau(frontotemporal lobar degeneration-tau, FTLD-tau)分類來概括，主要病理學(xué)特征是神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞tau包涵體[5-6]。根據(jù)構(gòu)成Tau包涵體的Tau蛋白同種異構(gòu)體的主要類型比例，又可將原發(fā)性Tau蛋白病分為3R-Tau蛋白病、4R-Tau蛋白病和混合性3R/4R-Tau蛋白病[3,6]。繼發(fā)性Tau蛋白病是指繼發(fā)于其他致病蛋白的病理性Tau蛋白沉積，最常見的疾病形式是阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD),其病理性Tau蛋白主要沉積在神經(jīng)元中[2,7]。

1.2 GGT定義及分型 膠質(zhì)細(xì)胞球形包涵體Tau蛋白病(GGT)這一術(shù)語由Ahmed等[1]于2011年首次提出，并在2013年形成診斷GGT的共識建議[8]。GGT是一種罕見的4R-Tau蛋白病，其神經(jīng)病理學(xué)特征是廣泛分布于全腦灰、白質(zhì)的Tau蛋白陽性膠質(zhì)細(xì)胞球狀包涵體(globular glial inclusions, GGIs)，包括少突膠質(zhì)細(xì)胞球形包涵體(globular oligodendroglial inclusions, GOIs)和星形膠質(zhì)細(xì)胞球形包涵體(globular astrocytic inclusions, GAIs)[8-9]。GOIs銀染(如Gallyas)呈陽性，GAIs多呈陰性或僅為弱陽性[2,8]。GAIs在結(jié)構(gòu)上與進(jìn)行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy, PSP)的星形膠質(zhì)細(xì)胞簇狀包涵體高度相似，但后者銀染為陽性，可進(jìn)行鑒別[10]。

根據(jù)GGIs的分布區(qū)域及主要類型，可將GGT分為3個亞型：Ⅰ型，GGIs主要分布于額顳葉，白質(zhì)內(nèi)見大量的GOIs，GAIs稀少；Ⅱ型，GGIs主要分布于運動皮質(zhì)和皮質(zhì)脊髓束，GOIs和GAIs均有，且GOIs數(shù)量多于GAIs；Ⅲ型，GGIs主要分布于額顳葉、運動皮質(zhì)和皮質(zhì)脊髓束，灰質(zhì)內(nèi)見大量的GAIs，GOIs相對較少[8]。由于細(xì)胞內(nèi)Tau蛋白包涵體的形成可導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙，而少突膠質(zhì)細(xì)胞是構(gòu)成髓鞘的重要組成部分，星形膠質(zhì)細(xì)胞也可通過突觸和神經(jīng)元代謝功能參與神經(jīng)退行性改變過程，因此，顯著的腦白質(zhì)退行性改變是所有GGT亞型的共同病理學(xué)特征[1]。

1.3 GGT相關(guān)流行病學(xué) 根據(jù)2021年Forrest等[11]對既往已報道的GGT病例數(shù)據(jù)的綜述、分析，GGT好發(fā)于中老年人群，無明顯性別差異，發(fā)病年齡為(65±11)歲，其中女性發(fā)病年齡較男性早約6歲，病程為(7±3)年。目前大部分GGT病例為散發(fā)性病例，但少數(shù)家族性病例與微管相關(guān)蛋白Tau基因(MAPT)的不同突變相關(guān)[12]。由于GGT發(fā)病罕見，目前相關(guān)的發(fā)病率及患病率等流行病學(xué)數(shù)據(jù)尚未見報道。既往一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在181例FTLD-tau患者中，GGT患者僅11例，所占比例<10%[13]。

1.4 GGT的臨床表現(xiàn) GGT的臨床表現(xiàn)與GGIs的分布模式密切相關(guān)：Ⅰ型的臨床表現(xiàn)為典型的FTD，并不伴有皮質(zhì)脊髓束受累癥狀；Ⅱ型的臨床表現(xiàn)以反映運動皮質(zhì)受累和皮質(zhì)脊髓束變性的錐體束征為特點；Ⅲ型的臨床表現(xiàn)為FTD和MND的組合[8]。上述3個亞型對應(yīng)的臨床表現(xiàn)反映了GGT的臨床疾病譜，即MND和FTD分別為譜系的兩端，可伴或不伴錐體外系受損癥狀的疾病譜[1,8]。在該疾病譜中，GGT常見的臨床表現(xiàn)主要有原發(fā)性進(jìn)行性失語癥(primary progressive aphasia, PPA)、行為變異型額顳葉癡呆(behavioral variant frontotemporal dementia, bvFTD)、上運動神經(jīng)元體征、記憶障礙、Richardson綜合征、帕金森綜合征和皮質(zhì)基底節(jié)綜合征(corticobasal syndrome, CBS)，以前兩者最常見[11]。

1.5 GGT的診斷及治療 由于GGT在神經(jīng)病理及臨床表現(xiàn)上異質(zhì)性顯著，確診依賴于病理及分子診斷，臨床診斷困難，目前主要的確診手段是尸檢。迄今為止，針對4R-Tau蛋白病的發(fā)病機制，相關(guān)的疾病修正療法正在挖掘，如已用于臨床的抑制Tau蛋白表達(dá)的反義寡核苷酸療法，正在開發(fā)的Tau裂解抑制劑療法、Tau乙酰化抑制劑療法及Tau激酶抑制劑療法等[14]。但至今為止，尚未有針對GGT的疾病修飾療法，對于GGT的治療仍以對癥支持治療為主，旨在減輕患者癥狀并保存患者在日常生活中的功能，治療方式包括藥物、運動、物理和語言治療等[15]。

綜上可知，GGT發(fā)病罕見，研究進(jìn)展相對緩慢，相關(guān)的認(rèn)識仍處于不斷探索、完善階段，臨床識別和診斷困難重重。而影像學(xué)檢查可以在一定程度上直觀地反映神經(jīng)退行性疾病的演變過程并發(fā)現(xiàn)疾病相對特異的影像學(xué)征象，對疾病的識別和診斷起到重要的輔助作用。但目前已報道的GGT相關(guān)的影像學(xué)資料數(shù)量有限，GGT相對特異的影像學(xué)征象尚待挖掘。本文主要對近5年報道的GGT病例的影像學(xué)資料進(jìn)行綜述，希望從中提取相對特異性的影像學(xué)征象，為臨床識別GGT提供一定的參考價值。

2 GGT的影像學(xué)表現(xiàn)

既往研究顯示，GGT的主要影像學(xué)檢查手段為顱腦磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)、18-F脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描(18Fluorodeoxyglucose positron emission tomography,18F FDG-PET)和單光子發(fā)射計算機斷層掃描(single photon emission computed tomography, SPECT)，最常用及最主要的影像學(xué)檢查方式是顱腦MR。

2.1 MR 2016年Burrell等[13]對11例GGT病例(Ⅰ型3例，Ⅱ型2例，Ⅲ型6例)的臨床及神經(jīng)影像學(xué)資料進(jìn)行分析，其中9例進(jìn)行了頭顱MR檢查，影像圖像上均表現(xiàn)為對稱或非對稱的額顳葉萎縮，且非對稱性額顳葉萎縮均以左半球明顯；另外，上述9例患者中有6例的MR圖像還顯示了頂葉萎縮征象。2021年Forrest等[11]在廣泛的文獻(xiàn)回顧中也得到了相似的結(jié)論，即GGT患者在影像上的表現(xiàn)主要為額顳葉萎縮，部分患者可同時伴有頂葉和/或中央前回皮質(zhì)萎縮。然而在影像學(xué)特征上，額顳葉萎縮并非特異性影像征象，也是多種神經(jīng)變性疾病如AD、FTD等共同的影像學(xué)表現(xiàn)，因此與GGT各亞型相關(guān)性或指向性較強的影像學(xué)征象尚待發(fā)掘。

本文對近5年報道的具有較詳細(xì)影像學(xué)資料描述并具有尸檢神經(jīng)病理學(xué)診斷的16例GGT病例的影像學(xué)特征進(jìn)行總結(jié)回顧[16-25]。在16例GGT患者中，男性9例(56.25%)，發(fā)病年齡43～81歲[中位數(shù)及四分位間距：70.50(57.25,75.50)]，病程4～12年[6(5,8)]，GGT亞型分型及臨床表現(xiàn)具體如下：(1)Ⅰ型5例[16-18]，臨床表現(xiàn)分別為PPA(n=2)、CBS、bvFTD、FTD；(2)Ⅱ型7例[18-21]，臨床表現(xiàn)分別為原發(fā)性側(cè)索硬化(primary lateral sclerosis，PLS)、CBS(n=2)、FTD、上下運動神經(jīng)元征伴非自主運動(n=2)、MND伴癡呆；(3)Ⅲ型2例[22-23]，臨床表現(xiàn)分別為進(jìn)行性核上性麻痹—理查森綜合征合并PLS、非流利性/語法錯亂性原發(fā)性進(jìn)行性失語合并舞蹈??；(4)神經(jīng)病理表現(xiàn)為GGT Ⅰ型和Ⅱ型組合患者1例[24]，臨床表現(xiàn)為語義性癡呆；(5)文獻(xiàn)未注明GGT病理學(xué)分型1例[25]，臨床表現(xiàn)為偏側(cè)上神經(jīng)元損害為特點的MND-Mills綜合征(MND-Mills’ syndrome)，該綜合征屬于MND的特殊變異型。上述大部分病例的臨床表現(xiàn)與Forrest等[11]總結(jié)的結(jié)論具有一致性?；仡櫳鲜?6個病例文獻(xiàn)中的影像學(xué)資料，發(fā)現(xiàn)上述GGT各亞型病例均存在不同程度的額顳葉萎縮征象，并多以左側(cè)為著(n=8)，其中部分顳葉萎縮病例以海馬萎縮最為嚴(yán)重(n=2)，部分額葉萎縮的病例以中央前回萎縮為著(n=3)；大部分病例可出現(xiàn)不同程度的腦室周圍和/或皮質(zhì)下白質(zhì)高信號改變(n=9)，部分病例可同時合并頂葉、大腦腳、中腦及內(nèi)囊等腦區(qū)萎縮及側(cè)腦室擴張征象。上述16例患者的影像學(xué)征象與Burrell等[13]和Forrest等[11]總結(jié)的GGT影像學(xué)特點具有一致性，特異性程度較低。

值得關(guān)注的是，2022年Keller等[16]回顧的3例老年男性GGT患者的臨床及影像學(xué)資料，經(jīng)尸檢確認(rèn)3例患者均為GGT Ⅰ型，其中2例臨床表現(xiàn)為非典型PPA，1例表現(xiàn)為CBS。3個病例的MR圖像上除了具有不同程度的顳葉或頂葉萎縮、側(cè)腦室擴大及腦室周圍白質(zhì)高信號等非特異性征象，還伴隨3個相對特異性的征象：(1)矢狀位FLAIR序列可見沿整個胼胝體底部分布的條帶狀高信號；(2)胼胝體局灶性萎縮，其中胼胝體前部萎縮與語言功能喪失有關(guān)，后部萎縮與視覺空間功能障礙和失用癥相關(guān)；(3)不符合診斷PSP的輕—中度中腦萎縮。Keller等[16]推測上述3個征象和腦室周圍白質(zhì)高信號聯(lián)合出現(xiàn)時，可以較特異地診斷Ⅰ型GGT，但該推斷仍需進(jìn)一步研究確認(rèn)。

GGT平均病程為(7±3)年[4]，相對較長，但目前已報道的GGT病例的影像學(xué)資料幾乎均在單一時間節(jié)點獲得，相關(guān)的可反映疾病動態(tài)變化過程的影像學(xué)隨訪資料非常少。Hasegawa等[21]報道了1例病程為8年的Ⅱ型GGT病例，該病例在發(fā)病后的第3年行頭顱MR檢查示雙側(cè)中央前回局灶性萎縮(右側(cè)為著)、雙側(cè)中央前回白質(zhì)區(qū)和皮質(zhì)下白質(zhì)彌漫性高信號，并伴有雙側(cè)中央前回皮質(zhì)表面鐵沉積(右側(cè)為著)。4年后，即在病程的第7年隨訪MR示腦萎縮及白質(zhì)高信號程度均加重，腦萎縮累及雙側(cè)額葉及大腦腳(右側(cè)為著)，雙側(cè)額葉至頂葉皮質(zhì)下白質(zhì)高信號范圍彌漫性擴展。2021年Ohno等[19]報道了1例頭顱MR上呈現(xiàn)快速進(jìn)展的額顳葉萎縮、嚴(yán)重白質(zhì)高信號改變的Ⅱ型GGT病例。該病例在發(fā)病后的5年內(nèi)由雙側(cè)額葉輕度萎縮快速進(jìn)展為重度萎縮且合并腦室系統(tǒng)明顯擴張，而最初的老年性腦室周圍輕度白質(zhì)高信號改變也快速進(jìn)展為彌漫性的腦室周圍、深部白質(zhì)高信號灶，并且累及額葉皮質(zhì)下的白質(zhì)區(qū)(包括U型纖維)。上述2例Ⅱ型GGT病例在疾病發(fā)展過程中具有相似的影像學(xué)變化特點，即前后2次MR隨訪間隔≤5年的進(jìn)展較快的額顳葉萎縮及白質(zhì)高信號改變。由于目前已報道的GGT病例相關(guān)的影像學(xué)隨訪資料非常少，而GGT各亞型共同的神經(jīng)病理學(xué)特征是嚴(yán)重的白質(zhì)病變，所以這種隨訪間隔≤5年較快速進(jìn)展的額顳葉萎縮及白質(zhì)高信號改變征象是否是Ⅱ型GGT或各亞型GGT所共有的較特異性的影像征象還需要未來進(jìn)一步的觀察研究加以確認(rèn)。

2.2 SPECT/PET SPECT和PET檢查在GGT上應(yīng)用較少，一般與MR結(jié)合，主要用于識別GGT病例低灌注或低代謝的腦區(qū)域，如使用99Tcm-雙半胱乙酯(99Tcm-ethyl cysteinate dimmer，99Tcm-ECD)SPECT腦血流灌注顯像檢測灌注減少的腦區(qū)[14, 16]，使用18F FDG-PET識別代謝降低的腦區(qū)[18, 21, 23]。GGT患者在SPECT/PET中顯示低灌注或低代謝的腦區(qū)，一般與MR或病理上顯示的腦萎縮區(qū)域相一致，并可進(jìn)一步提示受累最嚴(yán)重的腦區(qū)。而GGT患者受累最嚴(yán)重的腦區(qū)往往與臨床癥狀相對應(yīng)，對于GGT的臨床診斷具有較好的提示和輔助作用。此外，基于PET的Tau示蹤劑成像技術(shù)利用Tau配體與體內(nèi)病理性Tau聚集體靶向結(jié)合原理而成像，達(dá)到活體內(nèi)無創(chuàng)性組織病理學(xué)層次的分子成像水平，可以輔助疾病的診斷、分期乃至治療，目前已應(yīng)用于AD和部分非AD Tau病，如PSP、皮質(zhì)基底節(jié)變性和Pick病等[26-29]，但尚未見運用于輔助診斷GGT。開發(fā)針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)病理性Tau蛋白聚合體的示蹤劑，在未來或許是尋找輔助活體診斷GGT及其亞型的生物標(biāo)志物的新方向。

3 總結(jié)與展望

GGT各亞型在影像學(xué)上，均表現(xiàn)為額顳頂葉萎縮和白質(zhì)高信號等非特異性征象。而矢狀位FLAIR序列沿整個胼胝體底部分布的高信號帶、胼胝體局灶性萎縮、輕—中度中腦萎縮和腦室周圍白質(zhì)高信號4個聯(lián)合征象，可能是Ⅰ型GGT的特異性影像表現(xiàn)。因此，如臨床疑診Ⅰ型GGT時，可增掃M(jìn)R矢狀位FLAIR序列以明確胼胝體是否具有高信號帶，這或許對于該病的診斷及鑒別診斷具有一定的提示價值。而頭顱MR隨訪間隔≤5年出現(xiàn)較快速進(jìn)展的額顳葉萎縮和白質(zhì)高信號改變，可能對Ⅱ型GGT具有一定的識別價值。鑒于支撐上述觀點的病例數(shù)量太少，這些征象是否是GGT相應(yīng)亞型中普遍存在的特異性征象還需要在接下來的研究中擴大樣本量進(jìn)一步觀察。

由于多數(shù)GGT病例的影像學(xué)檢查只在整個病程中的單一時間節(jié)點進(jìn)行，所獲得的影像學(xué)資料并不能反映該病整個病程中影像學(xué)征象的動態(tài)演變過程，也不利于GGT神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志物的挖掘。因此未來，對疑診GGT患者定期進(jìn)行影像學(xué)復(fù)查，并總結(jié)和提取各亞型GGT相應(yīng)的特異性神經(jīng)影像學(xué)征象是非常有意義和必要的。此外，開發(fā)適用于GGT的基于PET的Tau示蹤劑成像技術(shù)，以期實現(xiàn)活體水平的GGT影像—病理學(xué)診斷，或許是未來GGT影像學(xué)檢查具有潛力的發(fā)展方向。