孫牧新，原永芳

（1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院藥劑科，上海 201900；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院，上海 201900）

鹽酸替羅非班是一種血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的可逆性拮抗劑，該受體是與血小板聚集過(guò)程有關(guān)的主要血小板表面受體[1]。血小板激活、黏附和聚集是粥樣斑塊破裂表面動(dòng)脈血栓形成的關(guān)鍵性起始步驟，鹽酸替羅非班阻止纖維蛋白與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合，從而阻斷血小板的交聯(lián)及聚集。臨床上，鹽酸替羅非班尤其在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）以及急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS），即冠心病中急性發(fā)病的臨床類(lèi)型中被廣泛應(yīng)用[2-3]，ACS包括急性ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛。隨著替羅非班的在臨床上廣泛應(yīng)用，有關(guān)其藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）的個(gè)例報(bào)道也逐漸增多。替羅非班說(shuō)明書(shū)中記錄的常見(jiàn)不良反應(yīng)有出血、血小板減少、過(guò)敏反應(yīng)、寒戰(zhàn)等。本文通過(guò)文獻(xiàn)檢索對(duì)2010年1月至2020年12月的替羅非班ADR病例報(bào)道進(jìn)行回顧性分析，旨在提高臨床替羅非班的用藥安全性，降低臨床用藥過(guò)程中ADR的發(fā)生率。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

檢索中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫(kù)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)期刊、PubMed和Web of Science，中文檢索詞為“替羅非班”“不良反應(yīng)”或“致”；英文檢索詞為“tirofiban”“adverse”“induced”“associated”或“related”，檢索時(shí)間均為2010年1月至2020年12月。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：資料完整性及翔實(shí)性較差；同一病例重復(fù)報(bào)道；同期對(duì)照臨床研究或觀察報(bào)道、綜述及無(wú)法判斷ADR相關(guān)性的報(bào)道。共篩選出該藥的ADR案例報(bào)道英文12篇和中文86篇，98篇文獻(xiàn)案例報(bào)道中共報(bào)道123例替羅非班ADR。

1.2 判定標(biāo)準(zhǔn)

替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少癥（tirofiban-induced thrombocytopenia，TIT）：應(yīng)用替羅非班24 h內(nèi)血小板計(jì)數(shù)下降至＜100×109/L，分為輕度（血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L）、重度（血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L）、極重度（血小板計(jì)數(shù)＜20×109/L）[4]。

1.3 方法

采用回顧性分析方法，詳細(xì)閱讀檢索出的98篇文獻(xiàn)，用Excel記錄發(fā)生替羅非班ADR的患者性別、年齡、臨床診斷及既往史、不良反應(yīng)名稱、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、治療和轉(zhuǎn)歸等有效信息，并進(jìn)行詳細(xì)的歸納和分析。累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)參照國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心編譯的《WHO ADR術(shù)語(yǔ)集》[5]，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照我國(guó)《ADR報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》[6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或單因素方差分析，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者性別與年齡分布

123例替羅非班ADR中，男性99例，女性24例，平均年齡（63.02±11.30）歲，其中71～80歲年齡段ADR發(fā)生率最高，占26.8%，見(jiàn)表1。

表1 123例替羅非班ADR患者性別與年齡分布

2.2 替羅非班ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

123例替羅非班ADR中，共出現(xiàn)303例次ADR。根據(jù)《WHO ADR術(shù)語(yǔ)集》，對(duì)替羅非班所致ADR累及系統(tǒng)/器官進(jìn)行分類(lèi)，總共累及10個(gè)系統(tǒng)，其中累及血液系統(tǒng)的損害最多（50.8%），其次為累及皮膚及其附件的損害（17.4%），見(jiàn)表2。

表2 替羅非班ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

2.3 替羅非班ADR的處理、關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)及轉(zhuǎn)歸

123例替羅非班ADR患者中，應(yīng)用14種處理方法（單獨(dú)或者聯(lián)合應(yīng)對(duì)替羅非班產(chǎn)生的藥物不良反應(yīng)），其中51例（41.5%）停藥后未予特殊處理自行恢復(fù)，13例（10.6%）停藥后給予糖皮質(zhì)激素和輸血小板治療后恢復(fù)，9例（7.4%）停藥后給予糖皮質(zhì)激素后恢復(fù)，9例（7.4%）停藥后輸血小板治療后恢復(fù)，見(jiàn)表3。根據(jù)《ADR報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》中ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)123例ADR進(jìn)行評(píng)價(jià)：描述為“肯定”10例，“可能”18例，“很可能”95例；對(duì)患者發(fā)生ADR后的轉(zhuǎn)歸情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)：115例痊愈，4例好轉(zhuǎn)，4例死亡，見(jiàn)表3。

表3 替羅非班ADR的處理方法

2.4 首次監(jiān)測(cè)替羅非班致血小板計(jì)數(shù)下降及其恢復(fù)時(shí)間

首次監(jiān)測(cè)替羅非班致輕度、重度、極重度血小板下降平均時(shí)間呈現(xiàn)延長(zhǎng)趨勢(shì)，但組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.897 8，P=0.410 8）；此外，輕度、重度、極重度血小板下降后平均恢復(fù)時(shí)間增加（F=3.934，P=0.022 7），見(jiàn)表4。

表4 首次監(jiān)測(cè)替羅非班致血小板計(jì)數(shù)下降及其恢復(fù)時(shí)間

2.5 替羅非班用藥前后血小板恢復(fù)水平情況

檢索出的替羅非班ADR中輕度、重度、極重度血小板下降病例數(shù)分別為7例、12例、82例；替羅非班用藥前與用藥后相比較，極重度血小板平均下降值最低，其次是重度，見(jiàn)表5。

表5 替羅非班用藥前后血小板計(jì)數(shù)及停用處理后時(shí)間情況變化（x±s）

3 討論

替羅非班ADR發(fā)生病例數(shù)男性高于女性，這與關(guān)于替羅非班致ADR研究[7-8]結(jié)果相一致。檢索出的123例患者中，90%以上患者患有ACS或ACS合并其他疾病，可能與替羅非班在臨床上主要用于ACS疾病本身有關(guān)。據(jù)研究[9-10]報(bào)道，ACS患者中，男性發(fā)病率明顯高于女性。性別差異造成ADR發(fā)生率的不同可能與男性和女性體內(nèi)激素水平不同有關(guān)聯(lián)，但還需要進(jìn)一步研究證實(shí)。本研究結(jié)果顯示，隨著年齡的升高，替羅非班ADR的發(fā)生率也升高，說(shuō)明替羅非班臨床應(yīng)用中患者年齡也是其臨床應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)因素之一，患者年齡越高，則越要注意替羅非班ADR事件的發(fā)生。

替羅非班所致ADR累及系統(tǒng)/器官共分為10類(lèi)，其中以替羅非班累及血液系統(tǒng)的ADR位居首位，臨床表現(xiàn)以出血和血小板減少最為常見(jiàn)。目前，替羅非班致血小板減少的機(jī)制尚不明確，很可能與替羅非班的作用機(jī)制有關(guān)。有一種免疫介導(dǎo)的假說(shuō)機(jī)制：替羅非班主要作用于血小板，與血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合使后者構(gòu)象發(fā)生改變，阻止纖維蛋白與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合，形成新的抗原決定簇，最終被肝臟或血液中預(yù)存的抗體識(shí)別、清除[11]；還有一種血小板的再分布機(jī)制假說(shuō)：替羅非班與血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合，使血小板的受體發(fā)生空間構(gòu)象改變，產(chǎn)生新的抗原決定簇，該抗原決定簇被肝臟識(shí)別后被肝臟攝取。替羅非班與血小板是可逆性結(jié)合，隨著血液中替羅非班藥物濃度的降低，被肝臟攝取的血小板可再重新回到血液循環(huán)中[12]。

123例患者中有41.5%停用替羅非班后ADR可自行恢復(fù)。糖皮質(zhì)激素治療、輸血小板、質(zhì)子泵抑制劑、輸血漿、靜注人免疫球蛋白、凝血酶凍干粉溶于生理鹽水后漱口、口服或輸注血液凝固藥物、口服或輸注升血小板藥物、注射多巴胺等升血壓治療，都是針對(duì)替羅非班產(chǎn)生血小板減少和出血的應(yīng)對(duì)方法。盡管替羅非班誘導(dǎo)的TIT的發(fā)生率很低，為1%～2%[13-15]，然而一旦發(fā)生TIT，出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)極大，嚴(yán)重時(shí)甚至危及生命。因此，一旦發(fā)現(xiàn)血小板減少，應(yīng)立即停用所有替羅非班等抗血小板和抗凝藥物，多數(shù)患者的血小板在短期內(nèi)可以恢復(fù)[16]，必要時(shí)輸注新鮮血小板、應(yīng)用激素、注射丙種球蛋白[17-19]都是可選擇的治療手段。

本研究結(jié)果顯示，首次監(jiān)測(cè)血小板下降平均時(shí)間：輕度TIT、重度TIT、極重度TIT分別是8.86 h、9.62 h、12.18 h；血小板恢復(fù)正常時(shí)間：輕度TIT、重度TIT、極重度TIT分別是3.17 d、4.90 d、5.65 d。TIT常發(fā)生在用藥后2～24 h，停藥后恢復(fù)較快，多數(shù)于停藥1～6 d后即可恢復(fù)至正常范圍，與相關(guān)研究[20-21]結(jié)果一致。TIT通常分為5種類(lèi)型：1）第一次接觸后的12 h內(nèi)急性嚴(yán)重TIT（血小板＜10×109/L）；2）第二次接觸后的12 h內(nèi)急性TIT；3）延遲TIT（治療后57 d）；4）第一次或第二次接觸后出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)；5）假性TIT[22]。本研究顯示，輕度、重度、極重度血小板下降恢復(fù)平均時(shí)間增加。因此，應(yīng)用替羅非班的臨床患者應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)血小板減少情況，避免或減少重度TIT和極重度TIT所致ADR的發(fā)生，提高用藥安全性。

針對(duì)替羅非班所致的不良反應(yīng)采取的臨床防治措施有：1）用藥前評(píng)估患者應(yīng)用替羅非班的風(fēng)險(xiǎn)和藥物使用的必要性[23]；2）臨床藥師應(yīng)該對(duì)應(yīng)用替羅非班的患者進(jìn)行用藥宣教，告知患者密切觀察自身有無(wú)皮疹、牙齦出血、黑便、皮膚瘀點(diǎn)瘀斑、寒戰(zhàn)等早期癥狀，如有上述癥狀應(yīng)立即告知醫(yī)生和護(hù)士，以便及時(shí)處理和治療。這樣不僅可以避免患者產(chǎn)生ADR帶來(lái)的恐慌、焦慮、緊張情緒，而且可以起到ADR預(yù)警作用[24]；3）應(yīng)主動(dòng)監(jiān)測(cè)應(yīng)用替羅非班患者的血小板計(jì)數(shù)，建議用藥前和用藥后1 h、2 h、4 h、6 h、24 h內(nèi)復(fù)查患者的血小板計(jì)數(shù)，以便盡早發(fā)現(xiàn)血小板的變化[25]；4）如發(fā)生TIT，正確評(píng)估患者出血及血栓的風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要，應(yīng)及時(shí)停用替羅非班，結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及血小板計(jì)數(shù)，適時(shí)加用其他抗栓治療，防止血栓形成；一旦發(fā)生重度或極重度TIT，停用替羅非班等血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，同時(shí)進(jìn)行血栓彈力圖檢查顯示最大振幅[26]，或者進(jìn)行血液凝固常規(guī)檢查，以明確出血風(fēng)險(xiǎn)。必要時(shí)可考慮輸入血小板、輸血漿、靜注人免疫球蛋白等治療，避免血小板減少引起嚴(yán)重不良反應(yīng)事件的發(fā)生。

綜上所述，臨床應(yīng)加強(qiáng)對(duì)使用替羅非班患者的用藥安全性監(jiān)測(cè)，做好藥物警戒工作，特別是謹(jǐn)慎替羅非班造成的TIT、出血等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。一旦出現(xiàn)ADR，應(yīng)立即停藥，加強(qiáng)臨床觀察并及時(shí)對(duì)癥治療，保證臨床用藥安全性。