劉永闊 秦麗娜 蔡淵斌 王子未

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)2021級(jí)博士研究生，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院康復(fù)科，北京 100029；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院麻醉科，上海 200062)

卒中又稱腦血管意外，是以腦部出血性損傷或缺血癥狀為主要臨床表現(xiàn)的疾病，具有高致殘率和高致死率，盡管目前血管介入、去骨瓣減壓術(shù)及開顱血腫切除等技術(shù)水平的提升，能一定程度上提高卒中患者的搶救成功率，但因腦組織內(nèi)細(xì)胞不可避免的損傷，因此會(huì)遺留不同程度的并發(fā)癥和后遺癥[1-2]。除常見的軀體障礙、語言障礙、認(rèn)知功能障礙外，卒中后抑郁(post-stroked depression，PSD)發(fā)病率逐年增高，其使患者神經(jīng)功能恢復(fù)遲緩，嚴(yán)重影響病后康復(fù)和生活質(zhì)量[3]。PSD的發(fā)生主要與神經(jīng)功能損傷相關(guān)，既往研究指出神經(jīng)損傷越嚴(yán)重，PSD發(fā)病的幾率越高，PSD的發(fā)病機(jī)制多與血清5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NE)等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子密切相關(guān)[4]。PSD治療早期多采用選擇性5-HT再吸收抑制劑，目前更推薦聯(lián)合制劑，雖然聯(lián)合用藥提高了臨床治療效果，但停藥后仍會(huì)出現(xiàn)一些不良反應(yīng)[5]。2020年8月至2021年7月，我們?cè)诜哙鐕嵜览疗委熁A(chǔ)上應(yīng)用針刺治療PSD 36例，并與單純應(yīng)用氟哌噻噸美利曲辛片治療36例對(duì)照，觀察臨床療效及對(duì)患者血清單胺類神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部72例均為北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院腦病科門診PSD患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組36例，男23例，女13例；年齡50～72歲，平均(58.58±4.5)歲；病程1～3個(gè)月，平均(1.1±0.4)個(gè)月；發(fā)病原因：腦出血13例，腦梗死23例。對(duì)照組36例，男22例，女14例；年齡52～75歲，平均(57.25±3.1)歲；病程1～3.5個(gè)月，平均(1.2±0.5)個(gè)月；發(fā)病原因：腦出血15例，腦梗死21例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①明確的卒中病史。②卒中后出現(xiàn)抑郁表現(xiàn)[6]；抑郁程度劃分依據(jù)漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分[7]：無抑郁癥狀<8分，輕度抑郁8～20分，中度抑郁21～35分，嚴(yán)重抑郁>35分。③根據(jù)《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[8-9]，中風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)以暈仆、半身麻木或不遂、口眼斜、口不得語等為主癥，多有先兆，臨床分為中經(jīng)絡(luò)和中臟腑，且根據(jù)中醫(yī)“郁病”的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以持續(xù)性情緒低落為主癥，兼有思想消極、睡眠障礙、興趣缺失、行為緩慢等伴隨癥狀。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述中醫(yī)、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡20～78歲，性別不限；HAMD評(píng)分為8～20分；本研究經(jīng)北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬自愿簽署知情同意書。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 發(fā)生卒中前已被診斷為焦慮、抑郁等精神障礙；對(duì)本研究用藥過敏者；因其他原因?qū)е碌睦^發(fā)性抑郁；心、肝、腎嚴(yán)重功能障礙及其他器質(zhì)性疾??；既往有其他精神疾病病史；近3個(gè)月內(nèi)口服抗抑郁藥物治療或接受其他干預(yù)方法；認(rèn)知功能嚴(yán)重?fù)p害，意識(shí)障礙，言語或語言功能障礙不能配合治療；哺乳期或妊娠期婦女；暈針、不能耐受針刺者。

1.3 治療方法 考慮患者病情恢復(fù)及倫理要求，2組患者均予基礎(chǔ)治療，包括抗凝、降脂、降壓等內(nèi)科治療及常規(guī)肢體、語言康復(fù)訓(xùn)練。

1.3.1 對(duì)照組 予氟哌噻噸美利曲辛片(丹麥靈北制藥有限公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20130126，每片含氟哌噻噸0.5 mg、美利曲辛10 mg)，每日早晨、中午各1片口服。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合針刺治療。主穴：百會(huì)、四神聰、安眠(雙側(cè))、內(nèi)關(guān)(雙側(cè))、太沖(雙側(cè))。配穴：氣血瘀滯證[8-9]配血海(雙側(cè))；痰濁內(nèi)蘊(yùn)證[8-9]配豐隆(雙側(cè))；正氣虧虛證[8-9]配氣海、關(guān)元；肝腎陰虛證[8-9]配太溪(雙側(cè))、三陰交(雙側(cè))。采用0.35 mm×40 mm亳針(北京天宇恒科技有限責(zé)任公司)針刺，先進(jìn)行穴位常規(guī)消毒，常規(guī)直刺、斜刺或平刺入不同穴位，虛證行補(bǔ)法，實(shí)證行瀉法，留針30 min。每日1次，每周治療5次。

1.3.3 療程 2組均治療4周。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①采用HAMD評(píng)分評(píng)估患者抑郁心理狀態(tài)，共24項(xiàng)條目。②應(yīng)用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)[10]評(píng)估患者神經(jīng)功能水平，分值越低說明患者神經(jīng)功能損傷程度越輕。③采集患者治療前后外周靜脈血5 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、DA、NE水平及血清神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子BDNF、NGF、IGF-1水平，試劑盒購(gòu)自石家莊大為生物技術(shù)有限公司和美國(guó)貝克曼庫爾特有限公司。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：HAMD評(píng)分降低≥80%；顯效：HAMD評(píng)分降低>50%，<80%；有效：HAMD評(píng)分降低≥25%，≤50%；無效：HAMD評(píng)分無明顯變化，甚至增加[11]。總有效率=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后HAMD評(píng)分比較 治療后2組HAMD評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，治療后治療組HAMD評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后HAMD評(píng)分比較 分，

2.2 2組治療前后NIHSS評(píng)分比較 治療后2組NIHSS評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，治療后治療組NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后NIHSS評(píng)分比較 分，

2.3 2組療效比較 治療組總有效率86.11%(31/36),對(duì)照組總有效率83.33%(30/36)，2組療效相當(dāng) (P>0.05)。見表3。

表3 2組療效比較 例(%)

2.4 2組治療前后血清單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平比較 治療后2組5-HT、DA、NE水平均較本組治療前升高(P<0.05)，治療后治療組5-HT、DA、NE水平均高于對(duì)照組 (P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后血清單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平比較

2.5 2組治療前后血清神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平比較 治療后2組血清BDNF、NGF水平均較本組治療前升高(P<0.05)，IGF-1水平較本組治療前降低(P<0.05)，治療后治療組BDNF、NGF水平高于對(duì)照組(P<0.05)，IGF-1水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后血清神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平比較

3 討論

PSD多見于卒中恢復(fù)期，為繼發(fā)性抑郁。由于卒中后遺留不同程度的后遺癥，降低了患者的生活能力和質(zhì)量，社交缺失導(dǎo)致的社會(huì)角色發(fā)生改變，可能會(huì)產(chǎn)生焦躁、自殺傾向、自責(zé)等消極心理及病恥感，同時(shí)康復(fù)預(yù)后不明朗等因素導(dǎo)致PSD的發(fā)生，因此提高早期識(shí)別率至關(guān)重要[12-13]。PSD患者的核心癥狀為精力不足、興趣喪失、情緒低落甚至產(chǎn)生自殘、自殺等念頭，而非核心癥狀為頭暈無力、體質(zhì)量下降、失眠多夢(mèng)、悲觀消極等表現(xiàn)，還可能導(dǎo)致治療積極性、依從性不高，從而影響康復(fù)進(jìn)展，增加卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[14]。因此，在治療PSD患者時(shí)除保證其生命體征穩(wěn)定、加速康復(fù)進(jìn)程以外，還應(yīng)早識(shí)別、早診斷其不良心理狀態(tài)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療PSD以抗抑郁藥物為主，氟哌噻噸美利曲辛片內(nèi)含氟哌噻噸和美利曲辛，是臨床治療PSD的常規(guī)用藥，前者為神經(jīng)阻滯劑，小劑量可抗焦慮抑郁，后者為雙相抗抑郁藥物，根據(jù)劑量的不同具有鎮(zhèn)靜或興奮作用[15]。

卒中屬中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”范疇，病理因素以痰、虛、瘀為主[16]?！督饏T要略·中風(fēng)歷節(jié)》記載“中風(fēng)絡(luò)脈空虛，經(jīng)絡(luò)之血?dú)馓摗叭胗诟?，即不識(shí)人；邪入于臟，舌即難言，口吐涎”，說明卒中常因內(nèi)虛外邪相互搏結(jié)，邪入于臟則發(fā)生中樞神經(jīng)癥狀，邪入于腑則出現(xiàn)周圍神經(jīng)癥狀。PSD屬“因病致郁”，由于卒中后臟腑功能運(yùn)行失衡，痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物長(zhǎng)期瘀滯，繼而出現(xiàn)全身氣機(jī)逆亂，內(nèi)傷積損，情志不暢，終致郁證，因此本病基本治療原則為滌蕩瘀邪，調(diào)暢氣機(jī)，安神解郁[17]。本研究中針刺治療以百會(huì)、四神聰、安眠、內(nèi)關(guān)、太沖為主穴。百會(huì)屬督脈，督脈循身之背，對(duì)全身陽經(jīng)之氣具有統(tǒng)率、督促作用，而百會(huì)位于頭頂中央，又名三陽五會(huì)，為諸陽之會(huì)，經(jīng)氣匯聚之處，因此為調(diào)暢氣機(jī)、鎮(zhèn)靜安神要穴；四神聰為經(jīng)外奇穴，位于百會(huì)四周，主治顱腦疾病，可加強(qiáng)百會(huì)功效；安眠為經(jīng)外奇穴，為不寐之要穴，可調(diào)節(jié)患者睡眠狀態(tài)；內(nèi)關(guān)為心包經(jīng)穴，寧心安神，達(dá)“心腦同治”之效；太沖屬肝經(jīng)，解肝氣之郁結(jié)，調(diào)暢氣機(jī)。同時(shí)辨證取穴，根據(jù)不同體征、癥狀針對(duì)性選取配穴治療，增強(qiáng)臨床效果。

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)失衡為PSD發(fā)病的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，研究發(fā)現(xiàn)PSD患者血漿、腦脊液中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)DA、NE、5-HT含量均顯著低于健康人，其機(jī)制可能是病變損傷相關(guān)部位及通路，導(dǎo)致單胺類神經(jīng)遞質(zhì)釋放和傳遞數(shù)量減少、生物活性降低，繼而導(dǎo)致PSD[18]。另外，研究表明神經(jīng)功能障礙是PSD發(fā)生的直接原因，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平改變與神經(jīng)功能恢復(fù)具有直接的相關(guān)性[19]。BDNF與NGF均是作用于神經(jīng)元的細(xì)胞因子，其高表達(dá)可營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，促進(jìn)損傷神經(jīng)元的分化及再生，具有修復(fù)神經(jīng)功能[20]。IGF-1是一種促生長(zhǎng)細(xì)胞因子，可通過血腦屏障,具有調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)及分化等能力，PSD發(fā)病時(shí)其水平升高，可能是因?yàn)镻SD導(dǎo)致神經(jīng)元數(shù)量和體積發(fā)生了變化，導(dǎo)致IGF-1代償性增加[21]。又有研究發(fā)現(xiàn)[22]，抑郁癥患者血清BDNF、NGF水平較正常人降低。因此，可把BDNF、NGF、IGF-1作為評(píng)估PSD的重要血清指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療后2組5-HT、DA、NE水平均較本組治療前升高(P<0.05)，治療后治療組5-HT、DA、NE水平均高于對(duì)照組 (P<0.05)。治療后2組血清BDNF、NGF水平均較本組治療前升高(P<0.05)，IGF-1水平較本組治療前降低(P<0.05)，治療后治療組BDNF、NGF水平高于對(duì)照組(P<0.05)，IGF-1水平低于對(duì)照組(P<0.05)。研究發(fā)現(xiàn)，氟哌噻噸和美利曲辛協(xié)同治療PSD的機(jī)制可能影響了血漿P物質(zhì)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子、神經(jīng)肽Y水平，并調(diào)節(jié)血清5-HT、NE、DA、NGF、BDNF釋放，保護(hù)神經(jīng)遞質(zhì)和細(xì)胞因子合成，改善神經(jīng)系統(tǒng)功能，2種物質(zhì)共同發(fā)揮作用對(duì)抗抑郁癥狀[23]。目前，實(shí)驗(yàn)研究同樣驗(yàn)證了針刺可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，提高神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白生長(zhǎng)因子水平，延緩海馬神經(jīng)元凋亡、修復(fù)海馬神經(jīng)元損傷，調(diào)節(jié)信號(hào)通路相關(guān)蛋白的表達(dá)、抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸異常分泌發(fā)揮防治PSD的作用[24]。

本研究結(jié)果顯示，治療后2組HAMD評(píng)分、NIHSS評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，治療后治療組HAMD評(píng)分、NIHSS評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)。治療組總有效率86.11%(31/36),對(duì)照組總有效率83.33%(30/36)，2組療效相當(dāng) (P>0.05)。說明2組均能有效改善PSD患者臨床癥狀，但針刺聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛片治療對(duì)患者不良心理狀態(tài)和神經(jīng)功能缺損程度改善作用更顯著。

綜上所述，針刺聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛片治療PSD，可促進(jìn)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)釋放，調(diào)節(jié)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平，改善患者抑郁癥狀、神經(jīng)功能缺損程度，充分發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合康復(fù)治療的優(yōu)勢(shì)，值得臨床推廣應(yīng)用。