楊越琪，鄭小涵，朱 巖，周志勇，李曉歐,3

(1.上海理工大學(xué) 健康科學(xué)與工程學(xué)院，上海 200093; 2.上海電機學(xué)院 設(shè)計與藝術(shù)學(xué)院，上海 200240; 3. 上海健康醫(yī)學(xué)院 醫(yī)療器械學(xué)院，上海 201318)

0 引言

隨著社會的老齡化及人們壓力的增加，出現(xiàn)越來越多精神性及神經(jīng)性疾病，例如抑郁癥、自閉癥、失眠癥、癲癇、帕金森癥、老年性癡呆等，此類疾病可通過腦功能檢測方式被診斷[1-3]。相較于其他腦功能檢測方式，如功能磁共振成像和腦磁圖，腦電圖(EEG，electroencephalogram)憑其設(shè)備成本相對較低并且易于設(shè)置，主要應(yīng)用于腦機接口系統(tǒng)的開發(fā)[4]。人體電生理信號是人在生理、心理、情緒、思維和運動及與外部環(huán)境信息交互時各部位器官、組織、細胞及其神經(jīng)元集群所產(chǎn)生的電活動的時間與空間綜合疊加結(jié)果，含有豐富的思維意念、感知信息、動作意向等人體信息[5]。EEG含有豐富的大腦活動信息，是評價腦功能狀態(tài)的一個敏感指標(biāo)，已廣泛應(yīng)用于精神性和神經(jīng)性疾病的診斷以及心理學(xué)等領(lǐng)域的研究[6]。

傳統(tǒng)治療精神性及神經(jīng)性疾病的方式，如服用藥物、心理輔導(dǎo)、動手術(shù)等效果不佳，近些年來，大腦神經(jīng)調(diào)控方法被應(yīng)用于臨床治療此類疾病，并取得了一定的效果[7-8]。目前常用的大腦神經(jīng)調(diào)控方法可以分為侵入性和非侵入性兩種方式[9]。侵入性的調(diào)控方式有深部大腦刺激法和迷走神經(jīng)刺激法。非侵入性的調(diào)控方式有經(jīng)顱磁刺激(TMS,transcranial magnetic stimulation)和經(jīng)顱電刺激法(TES,transcranial electrical stimulation)。侵入性的調(diào)控方式雖然具有高分辨率并且效果明顯，但是腦部手術(shù)存在著高風(fēng)險和價格高昂等缺點，患者還要忍受術(shù)后的痛苦，所以大多數(shù)的患者不會選擇此類方法。非侵入式的外部刺激就在此類疾病中發(fā)揮著重要的作用，TMS基于無創(chuàng)的方式調(diào)節(jié)大腦深部區(qū)域的神經(jīng)活動，TES通過緊貼頭皮的電極可將不同類型的電流作用于大腦皮層，操作簡單，設(shè)備體積小，非侵入性的大腦神經(jīng)調(diào)控方式具有廣泛的應(yīng)用前景[10-11]。

影響經(jīng)顱電刺激治療效果的重要因素為電流的參數(shù)以及電極的位置，目前經(jīng)顱電刺激參數(shù)的設(shè)定多為根據(jù)經(jīng)典方案和臨床醫(yī)生的主觀判斷、經(jīng)驗指導(dǎo)，而不是根據(jù)當(dāng)前腦功能狀態(tài)、經(jīng)顱電刺激治療的效果優(yōu)化刺激參數(shù)，無法提高治療的精確性，無法針對不同個體的不同癥狀實現(xiàn)個性化的治療[12-15]。許多學(xué)者研究了經(jīng)顱電刺激參數(shù)的優(yōu)化方案，進行定向和定量的刺激，但是因為設(shè)備的限制，腦功能狀態(tài)的分析與刺激調(diào)控都是分開的，反復(fù)穿脫兩套設(shè)備十分繁瑣，并且經(jīng)顱電刺激的后效應(yīng)時間很短，經(jīng)過設(shè)備穿脫以及其他干擾，所測腦電信號數(shù)據(jù)可用性下降[16-21]。所以若將腦部狀態(tài)分析與刺激治療相結(jié)合將會對此類疾病治療研究有很重要的意義[22]。

從理論上講結(jié)合經(jīng)顱電刺激技術(shù)與腦電信號采集技術(shù)的好處是雙重的，EEG可為后續(xù)的TES優(yōu)化刺激大腦的位置及參數(shù)，EEG的高時間分辨率可以追蹤TES前后區(qū)域神經(jīng)元活動的變化[23]。經(jīng)顱刺激腦電調(diào)控系統(tǒng)在開始運行前設(shè)置腦電信號采集的通道以及經(jīng)顱電刺激的通道與參數(shù)，也可在運行過程中根據(jù)實時分析的腦電信號狀態(tài)結(jié)果修改后續(xù)進行腦電采集或者經(jīng)顱電刺激的設(shè)置，經(jīng)顱電刺激治療結(jié)束后采集腦電信號分析治療效果，為下一次經(jīng)顱電刺激治療優(yōu)化提供依據(jù)[24-25]。

為優(yōu)化經(jīng)顱電刺激治療，提高經(jīng)顱電刺激治療后效應(yīng)腦電圖的有效性，實現(xiàn)經(jīng)顱電刺激的個性化治療，本文設(shè)計結(jié)合腦電信號采集技術(shù)和經(jīng)顱電刺激技術(shù)的八通道經(jīng)顱刺激腦電調(diào)控系統(tǒng)，無需穿脫電極帽或切換設(shè)備即可實現(xiàn)腦電信號的采集以及經(jīng)顱電刺激的治療。本系統(tǒng)電極帽采用10～20腦電圖系統(tǒng)，可自行選擇八個電極位置進行腦電信號采集或者經(jīng)顱電刺激。每通道經(jīng)顱電刺激可獨立控制，系統(tǒng)可輸出直流電刺激以及交流電刺激(方波、三角波及自定義波形)。經(jīng)顱刺激腦電調(diào)控系統(tǒng)操作簡單，為實現(xiàn)精神性及神經(jīng)性疾病經(jīng)顱刺激治療的個性化提供便利。

1 系統(tǒng)整體結(jié)構(gòu)

經(jīng)顱刺激腦電調(diào)控系統(tǒng)的整體框架如圖1所示，硬件主要由腦電采集模塊和刺激輸出模塊構(gòu)成，微處理器(MCU,microprogrammed control unit)選用具有高性能和豐富外設(shè)功能的STM32F407VET6，MCU為系統(tǒng)切換經(jīng)顱電刺激及腦電信號采集功能的核心元器件。MCU通過串行外設(shè)接口(SPI,serial peripheral interface)控制ADS1299工作，MCU讀取腦電采集模塊預(yù)處理后的腦電信號并傳輸至上位機進行顯示和處理分析。MCU通過雙向二線制同步串行總線(I2C,inter-integrated circuit)控制MCP4728工作，上位機設(shè)置經(jīng)顱電刺激參數(shù)傳輸至MCU，由MCU控制刺激輸出模塊輸出經(jīng)顱電刺激。

圖1 經(jīng)顱刺激腦電調(diào)控系統(tǒng)框圖

2 系統(tǒng)硬件設(shè)計

2.1 腦電采集硬件設(shè)計

腦電采集模塊框架如圖2所示，腦電信號非常微弱，幅值范圍為0.1～100 μV，故硬件電路需對腦電信號進行放大。由于輸入的信號夾帶噪聲，所以前置放大電路的放大倍數(shù)不宜過大，本系統(tǒng)設(shè)計前置放大倍數(shù)為25。腦電信號的頻率主要為0.5～100 Hz，為濾除信號中的高頻干擾，本系統(tǒng)設(shè)計了100 Hz的低通濾波電路。硬件電路中，工頻干擾會對所采集的信號干擾較大，因此使用工頻陷波電路來濾除50 Hz工頻干擾。

圖2 腦電采集模塊框架

ADS1299采樣率為250 Hz至32 kHz，具有最大24倍的可編程增益放大器。ADS1299采用外部參考電壓，滿量程為5 V，電壓分辨率的計算公式為：

VRES=VPP/(223-1)

(1)

其中:VRES為電壓分辨率，Vpp為電壓滿量程。ADS1299的高集成性縮小了電路尺寸，它具有醫(yī)療標(biāo)準(zhǔn)的心電圖和腦電圖性能，非常適合應(yīng)用在便攜醫(yī)療儀器系統(tǒng)中[26]。如圖3所示為腦電采集模塊的實物圖，模塊面積僅16 cm2。

圖3 腦電采集模塊實物圖

2.2 電刺激硬件設(shè)計

如圖4所示為刺激輸出模塊框圖，上位機將電刺激參數(shù)傳輸給MCU，MCU通過控制DA芯片輸出的為電壓，人體阻抗會實時變動，為保證電流恒定，故需要恒流源，當(dāng)刺激電流大約為4 mA時需要對頭部使用局部麻醉劑，所以為了保證刺激治療的安全，電刺激設(shè)備輸出的電流值不高于2 mA，正反恒流源與切換開關(guān)可提供雙向刺激。電流密度過高會引起皮膚的不適，所以通過分析接入的人體阻抗間接監(jiān)測電流密度，若阻抗低于閾值，則系統(tǒng)停止輸出經(jīng)顱電刺激。

圖4 刺激輸出模塊框圖

3 軟件設(shè)計關(guān)鍵技術(shù)

3.1 下位機控制

使用keil5對MCU進行編程，STM32F407VET6的部分功能引腳如圖5所示。

圖5 MCU部分功能引腳

3.1.1 控制腦電采集模塊

MCU通過SPI控制ADS1299，SPI通過四根線進行高速、全雙工、同步的通信，節(jié)約了芯片的管腳。當(dāng)MCU通過SPI指令對ADS1299開始轉(zhuǎn)換時，START引腳需要保持低電平，通過連接n塊ADS1299芯片可以實現(xiàn)n*8通道腦電信號采集，在多個設(shè)備的配置中，START引腳被用于同步這些設(shè)備。當(dāng)ADS1299芯片數(shù)據(jù)準(zhǔn)備就緒時，DRDY引腳狀態(tài)從高電平轉(zhuǎn)換為低電平觸發(fā)MCU中斷，MCU整理ADS1299上傳的數(shù)據(jù)，通過DMA輸出至上位機進行顯示和分析。

3.1.2 控制電刺激數(shù)模轉(zhuǎn)換模塊

MCU通過I2C控制MCP4728，I2C通過兩根線與連接在總線上的器件傳送信息。MCP4728具有12位四通道電壓輸出數(shù)模轉(zhuǎn)換器，每個通道可獨立工作，支持內(nèi)部及外部兩種參考電壓模式，單次數(shù)模轉(zhuǎn)換設(shè)置時間典型值為6 μs。MCU接收上位機設(shè)置的刺激參數(shù)，通過SDA將數(shù)據(jù)傳輸給MCP4728。

MCP4728使用基準(zhǔn)電壓3.3 V，電壓分辨率為0.000 806 V。本系統(tǒng)設(shè)計定時器初值為50 μs，可輸出頻率1 000 Hz的波形。輸出波形頻率通過MCU計數(shù)實現(xiàn)，計數(shù)總值計算公式為：

NSUM=1/(Fs×COUNT)

(2)

其中:NSUM為計算總值，F(xiàn)s為所需頻率，COUNT為定時器初值。輸出方波時，當(dāng)計數(shù)值等于計數(shù)總值與占空比的積時，使輸出為0并切換極性，當(dāng)計數(shù)值等于計算總值時，使輸出為0并切換極性，計數(shù)值為0重新計數(shù)，重復(fù)以上步驟。直流電刺激使用占空比為100%的方波。三角波分為上升狀態(tài)及下降狀態(tài)，三角波電壓值根據(jù)一次函數(shù)計算后輸出，頻率實現(xiàn)方法同方波計數(shù)法。自定義波形的電壓上升與下降時采用一次函數(shù)計算后輸出，頂端為固定值輸出，整個階段為上升狀態(tài)，頂端和下降狀態(tài)，占空比為頂端時的占比。

3.1.3 控制極性切換模塊

MCU通過邏輯輸入控制ADG5433，ADG5433是三通道單刀雙擲模擬開關(guān)芯片，ADG5433輸入端SxA和SxB連接正反恒流源輸出的電流，MCU通過IN1、IN2和IN3邏輯輸入進行電流極性的選擇，ADG5433提供EN輸入，經(jīng)顱電刺激治療時需實時檢測阻抗，若阻抗低于閾值要及時停止電刺激的輸出。

3.2 上位機控制

上位機軟件流程圖如圖6所示，上位機具有選擇通道功能、接收腦電信號數(shù)據(jù)、繪制腦電波形、處理并分析腦電信號、設(shè)置并輸出經(jīng)顱刺激參數(shù)等功能，上位機界面使用Visual Studio 2013軟件開發(fā)環(huán)境。

圖6 軟件流程圖

3.2.1 串口通信

上位機與MCU進行通信，接收MCU上傳的腦電信號數(shù)據(jù)并將刺激參數(shù)傳輸至MCU，上位機需設(shè)置與MCU相對應(yīng)的通訊串口、波特率等屬性。在數(shù)據(jù)接收線程中對MCU上傳的數(shù)據(jù)包根據(jù)通訊協(xié)議進行解析，本系統(tǒng)MCU發(fā)送數(shù)據(jù)至上位機的通訊協(xié)議如表1所示，每個數(shù)據(jù)包由31個字節(jié)組成。當(dāng)上位機接收數(shù)據(jù)字節(jié)大于31字節(jié)時通過包頭定位每一包數(shù)據(jù)。為避免數(shù)據(jù)包錯誤影響后續(xù)數(shù)據(jù)處理及分析，在通訊協(xié)議中定義了幀號，確認數(shù)據(jù)是否有丟失。ADS1299每個腦電采集通道的數(shù)據(jù)由3個字節(jié)組成，數(shù)據(jù)為低字節(jié)序的有符號整數(shù)。將每通道腦電信號的低位與高位拼接后放入緩沖數(shù)組，以待后續(xù)的波形顯示、存儲、頻譜分析等操作。

表1 腦電信號數(shù)據(jù)通信協(xié)議

上位機發(fā)送給MCU的刺激參數(shù)通訊協(xié)議由包頭、包長度、指令、數(shù)值和包尾構(gòu)成，每包數(shù)據(jù)含有8個字節(jié)，每調(diào)整一個參數(shù)發(fā)送一次命令，指令01～09分別對應(yīng)電流強度、頻率、脈沖寬度、占空比、上升時間、下降時間、休息時間、治療次數(shù)和刺激波形，00為開始刺激，F(xiàn)F為結(jié)束刺激。

3.2.2 交互界面設(shè)計

上位機通過主窗體的按鈕控件來切換系統(tǒng)不同功能的窗體。上位機對接收到的腦電數(shù)據(jù)進行原始波形顯示、原始數(shù)據(jù)的存儲、濾波波形顯示以及頻譜分析。本系統(tǒng)主要關(guān)注腦電的四個節(jié)律，頻率為1～30 Hz，為使顯示的波形具有可觀性，通過抽點進行降低采樣率。本系統(tǒng)硬件的采樣率為500 Hz，根據(jù)奈奎斯特采樣定理，采樣率必須為所需波段的兩倍，最好在三到四倍，所以本系統(tǒng)通過每5個點進行抽樣降低采樣率至1 00 Hz，在波形顯示界面顯示7 s內(nèi)的腦電信號波形。

上位機可在線實時對腦電信號進行頻譜分析，界面顯示腦電信號0～60 Hz內(nèi)的頻率分布圖以及腦電信號的四種節(jié)律δ(1～4 Hz)、θ(4～8 Hz)、α(8～13 Hz)和β(13～30 Hz)占比的直方圖，通過按鈕控件選擇存儲頻譜分析結(jié)果。

刺激顯示界面可對刺激輸出參數(shù)進行調(diào)整并顯示刺激波形包絡(luò)圖。C#中的System.Drawing類具有多種畫圖命令，Draw Line(pen,ponit,ponit)用指定的筆繪制指定兩點之間的直線，系統(tǒng)通過Drawing連接刺激參數(shù)，繪制8 s內(nèi)的刺激波形的包絡(luò)圖，每調(diào)整一個參數(shù)刷新一次波形。刺激輸出模塊可輸出的波形有直流電刺激和交流電刺激，交流電刺激有標(biāo)準(zhǔn)的方波、三角波以及自定義的波形。

3.2.3 數(shù)據(jù)處理

因腦電信號非常微弱并且容易受到外界干擾，所以需要對腦電信號進行濾波處理。本系統(tǒng)使用C#和MATLAB進行混合編譯，Visual Studio直接調(diào)用編譯后的M文件，可在線實時處理腦電信號。本系統(tǒng)使用的濾波器為巴特沃斯濾波器，巴特沃斯濾波器在通頻帶內(nèi)的頻率響應(yīng)曲線最大限度平坦，沒有波紋，而在阻頻帶則逐漸下降為零。濾波器通過MATLAB編譯并生成動態(tài)鏈接庫(dll,dynamic link library)文件供Visual Studio調(diào)用，濾波方式有低通濾波，高通濾波，帶通濾波以及帶阻濾波，在波形顯示界面及頻譜分析界面均具有濾波選項，濾波方式、時間及參數(shù)可在Visual Studio窗體上設(shè)置?？紤]到波形顯示的實時性和連續(xù)性，本系統(tǒng)每1 000個點進行一次濾波處理，即每次處理2 s的數(shù)據(jù)，因經(jīng)MATLAB巴特沃斯濾波器處理后的數(shù)據(jù)前段和后段無效，故取中間的500點進行抽樣顯示，例如第一次處理0～1 000點的數(shù)據(jù)，第二次處理500～1 500點的數(shù)據(jù)，以此類推，將250～750點數(shù)據(jù)與750～1 250點數(shù)據(jù)進行抽樣顯示即可實現(xiàn)波形的連續(xù)性。

C#中的System.IO類將字符串寫入文件，為后續(xù)進一步的數(shù)據(jù)處理，通過StreamWriter命令將數(shù)據(jù)分通道寫入TXT格式文件，文件內(nèi)記錄腦電信號采集的時間、通道和數(shù)據(jù)，文件名默認以時間命名。

腦電信號是一種時變的非平穩(wěn)信號，不同狀態(tài)下的腦電信號具有不同的頻率成分。通過時域可以分析腦電信號的幾何性質(zhì)，如幅值等，通過頻域可以分析腦電信號中不同節(jié)律的頻率分布變化情況，通過節(jié)律的占比修改經(jīng)顱刺激的參數(shù)。系統(tǒng)調(diào)用MATLAB編寫的傅里葉變化dll文件分析腦電信號的頻率分布情況，為保證傅里葉變換的要求和頻率分布情況的實時性，系統(tǒng)每1 024個點進行一次傅里葉變換。

4 實驗結(jié)果與分析

為驗證八通道經(jīng)顱刺激腦電調(diào)控系統(tǒng)的有效性，本文先采集信號發(fā)生器發(fā)出的標(biāo)準(zhǔn)正弦信號，因信號發(fā)生器能設(shè)置的最小幅值為4 mV，而腦電信號的幅值范圍為0.1～100 μV，所以理論上使用999 Ω和1 Ω的電阻進行分壓。上位機波形顯示清晰，幅值準(zhǔn)確，可以在線進行數(shù)字處理以及保存原始信號供后續(xù)離線處理。

本文對1名24歲健康男性進行測試，腦電采集電極使用Ag-AgCl觸盤的腦電干電極，有效解決頭發(fā)對腦電采集的干擾，穿戴方便。實驗設(shè)置Fp1、Fp2、C3、C4、T3、T4、O1和O2電極位置進行腦電信號采集，耳電極為A1和A2。將8個采集電極利用具有彈性的電極帽固定在受試者的頭上，通過藍牙連接至PC機，將原始數(shù)據(jù)以規(guī)定的格式在TXT文件中保存，供后續(xù)離線分析。

如圖7所示為上位機對原始數(shù)據(jù)進行存儲，后續(xù)離線MATLAB處理后的受試者腦電信號，腦電信號首先通過0.1～30 Hz的帶通濾波，再每5點取平均值畫圖。圖7(a)為受試者眨眼波，該信號為前額通道Fp1所采集的信號，眨眼波形明顯清晰，圖7(b)為受試者在閉眼休息情況下采集的腦電信號，該信號為枕部通道O1所采集的信號，靜息狀態(tài)下α波形明顯。

圖7 受試者腦電信號

圖8所示為系統(tǒng)在線處理的腦電信號頻譜圖和節(jié)律占比圖，腦電原始信號經(jīng)過上位機調(diào)用MATLAB的dll進行傅里葉變換，系統(tǒng)在傅里葉變換后對直流分量以及50 Hz工頻干擾處進行了處理。圖8為受試者通道C3所采集的信號，從頻譜圖中可以看出除直流分量以及工頻干擾處能量較大外，10 Hz及20 Hz處有明顯的波峰，符合健康人的腦電測試情況。

圖8 頻譜圖和節(jié)律占比圖

MCU控制刺激輸出模塊輸出電流，一個刺激通道通過5 kΩ電阻與示波器相連。自定義刺激波形電流強度1 mA、頻率50 Hz、脈沖寬度1 s、上升時間1 s、下降時間0.5 s、休息時間1 s。系統(tǒng)設(shè)置刺激參數(shù)的波形包絡(luò)圖如圖9所示，圖10所示為示波器記錄的真實刺激波形，示波器數(shù)據(jù)與上位機參數(shù)一致。

圖9 刺激波形包絡(luò)圖

圖10 示波器記錄的刺激波形

本實驗測試結(jié)果表明八通道經(jīng)顱刺激腦電調(diào)控系統(tǒng)可實現(xiàn)腦電信號采集及經(jīng)顱電刺激功能，腦電信號采集方便，腦電特征波形明顯，刺激輸出波形與上位機顯示波形一致，系統(tǒng)操作方便。

5 結(jié)束語

本文設(shè)計了一種八通道經(jīng)顱刺激腦電調(diào)控系統(tǒng)，系統(tǒng)基于ADS1299、濾波電路、恒流源電路等硬件和上位機軟件實現(xiàn)無需穿脫、轉(zhuǎn)換設(shè)備即可實現(xiàn)經(jīng)顱電刺激與腦電信號采集功能。經(jīng)實驗驗證系統(tǒng)能夠在經(jīng)顱電刺激的前和后采集腦電信號，對腦電信號進行數(shù)字處理，存儲數(shù)據(jù)，經(jīng)顱電刺激的輸出與上位機設(shè)置的參數(shù)保持一致。經(jīng)顱電刺激前的腦電信號分析可優(yōu)化電刺激參數(shù)，經(jīng)顱電刺激后的腦電信號可評價治療效果，本系統(tǒng)為提高經(jīng)顱電刺激治療的有效性和經(jīng)顱電刺激個性化的治療提供了思路，搭建了有效的平臺。