王慧芳，黃織春

根據(jù)《暈厥診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)（2018）》［1］，血管迷走性暈厥（vasovagal syncope，VVS）是暈厥中最常見(jiàn)的類型，心電圖檢查、直立傾斜試驗(yàn)（head-up tilt test，HUTT）和血漿腺苷水平檢測(cè)是診斷VVS的方法。但目前VVS的診斷和治療仍存在爭(zhēng)議。雖然大多數(shù)VVS患者預(yù)后良好，但其仍有發(fā)生惡性心律失常的可能，因而應(yīng)通過(guò)無(wú)創(chuàng)、便捷的方式早期診斷VVS并積極預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生［2］。心室復(fù)極化指標(biāo)通常被用來(lái)預(yù)測(cè)惡性心律失常的發(fā)生［3-4］，其在VVS中作用的研究較少。本文通過(guò)回顧相關(guān)文獻(xiàn)，重點(diǎn)分析HUTT期間心室復(fù)極化指標(biāo)、血漿腺苷水平與VVS的關(guān)系，以期為VVS的臨床診斷、治療及預(yù)后改善提供參考。

1 VVS簡(jiǎn)介

暈厥被定義為由一過(guò)性全腦灌注不足引起的突然的短暫意識(shí)喪失（transient loss of consciousness，T-LOC）和肌張力喪失，其特征是起病快、持續(xù)時(shí)間短和自發(fā)性，并能完全恢復(fù)。暈厥發(fā)作時(shí)患者由于肌張力的喪失不能夠維持正常的體位而跌倒，但暈厥發(fā)作前常有先兆癥狀，如黑矇、大汗、頭暈等［1］。暈厥在普通人群中極為常見(jiàn)，暈厥患者占急診科患者的1%～3%，占住院患者的6%，約有50%的普通人在一生中會(huì)發(fā)生一次暈厥［5-6］。參考《2018年ESC暈厥診斷和管理指南》［7］，根據(jù)病理生理特征可將暈厥分為神經(jīng)介導(dǎo)性暈厥（反射性暈厥）、直立性低血壓暈厥和心源性暈厥。神經(jīng)介導(dǎo)性暈厥是由神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)及自主神經(jīng)反射異常引起的周圍血管擴(kuò)張和/或心動(dòng)過(guò)緩而引起的暈厥，其中最常見(jiàn)的類型為VVS，其又稱為單純性暈厥，約占所有暈厥患者的70%，多見(jiàn)于青年女性，尤其是體弱者［8］。VVS又可分為三種類型，即血管抑制型、心臟抑制型和混合型。Bezold-Jarisch反射是VVS發(fā)生的主要機(jī)制，即VVS患者發(fā)生下肢靜脈淤血時(shí)其左心室血容量急劇減少，Bezold-Jarisch反射環(huán)興奮，交感神經(jīng)張力反射性增高，導(dǎo)致心室處于近乎排空的高收縮狀態(tài)，進(jìn)而刺激心室機(jī)械感受器的C纖維，使迷走神經(jīng)活性增強(qiáng)，引起周圍血管阻力下降和/或心率減慢，病情嚴(yán)重者會(huì)發(fā)生意識(shí)喪失、暈厥［9-10］。1986年，KENNY等［11］首次將HUTT用于VVS患者中，目前其已成為診斷VVS的“金標(biāo)準(zhǔn)”［12-13］。HUTT過(guò)程中，人體姿勢(shì)從仰臥位變?yōu)橹绷⑽粫r(shí)，可觸發(fā)機(jī)體的自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)和神經(jīng)體液調(diào)節(jié)以對(duì)抗體位性血流動(dòng)力學(xué)改變［13］。大量試驗(yàn)表明，HUTT陽(yáng)性暈厥患者傾斜前腎上腺素（epinephrine，EPI）、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）水平輕度升高，傾斜后EPI水平明顯升高［14-17］。而自主神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)體液調(diào)控障礙可能導(dǎo)致血壓下降，從而誘發(fā)HUTT陽(yáng)性，即出現(xiàn)暈厥或暈厥前兆且伴有血壓下降〔收縮壓≤80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒張壓≤50 mm Hg，平均動(dòng)脈壓下降＞25%〕或心率明顯減慢（心率＜50次/min、竇性停搏時(shí)間＞3 s、交界性逸搏心律、一過(guò)性二度及以上房室傳導(dǎo)阻滯）［12，18］。

2 HUTT期間心室復(fù)極化指標(biāo)與VVS的關(guān)系

心電圖作為最便捷且無(wú)創(chuàng)的檢查方法，在暈厥的診斷、危險(xiǎn)分層和評(píng)估中均起著重要作用，其不僅可以診斷VVS，還可以分析意識(shí)喪失的原因，進(jìn)而有助于指導(dǎo)患者的早期治療［19］。正常心肌細(xì)胞動(dòng)作電位是由去極化和復(fù)極化離子電流形成的，其中去極化是0期鈉離子內(nèi)流，逐漸形成了“內(nèi)正外負(fù)”的膜電位差，心室快速除極階段對(duì)應(yīng)心電圖中的QRS波群；復(fù)極化則是1～4期多種離子通道開(kāi)放，形成多種跨膜電流，但以鉀離子外流為主，后在離子泵的作用下膜電位恢復(fù)，回到靜息期，J點(diǎn)、ST段和T波代表心室復(fù)極化過(guò)程。除了QT間期（QT interval，QT）、校正QT間期（corrected QT interval，QTc）和QT間期離散度（QT interval dispersion，QTd）外，隨著研究的不斷深入，逐漸發(fā)現(xiàn)了T波峰-末間期（T peak-T end interval，Tp-Te）、Tp-Te/QT、Tp-Te/QTc、JT間期、校正JT間期（corrected JT interval，JTc）、JT間期離散度（JT interval dispersion，JTd）、JT延長(zhǎng)指數(shù)（JT prolongation index，JTI）等新型心室復(fù)極化指標(biāo)［20-21］。研究顯示，自主神經(jīng)張力的增高及減弱均會(huì)對(duì)心室復(fù)極化產(chǎn)生影響，交感神經(jīng)張力增高時(shí)QT明顯縮短，并伴有T波形態(tài)改變，而副交感神經(jīng)張力增高時(shí)QT則延長(zhǎng)［22］。

2.1 HUTT期間QT、QTc、QTd與VVS的關(guān)系 心電圖上的QT反映了心室去極化和復(fù)極化的總時(shí)間，其中復(fù)極化時(shí)間是影響QT的主要因素。通常QT會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)而延長(zhǎng)，且女性比男性長(zhǎng)；QT還受心率影響，即心率越慢，QT越長(zhǎng)，QT持續(xù)時(shí)間對(duì)心率的依賴性被認(rèn)為是心室心肌的內(nèi)在電生理特性［23］。在HUTT期間，自主神經(jīng)系統(tǒng)的變化包括交感神經(jīng)張力增加、副交感神經(jīng)張力下降和血液中兒茶酚胺水平升高［14，24］。而自主神經(jīng)系統(tǒng)的這些變化可通過(guò)影響心室肌的動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間（action potential duration，APD）而直接影響QT，并通過(guò)調(diào)節(jié)RR間期間接影響QT［25］，使HUTT期間VVS患者的QT縮短［26］。

由于QTc受心率影響較大，臨床上通常采用Bazett公式計(jì)算QTc以排除心率的影響［26］。暈厥患者HUTT期間QTc會(huì)明顯延長(zhǎng)，分析原因?yàn)榛颊唧w位變化可導(dǎo)致心率加快，而QT縮短程度小于RR間期縮短程度，所以計(jì)算出的QTc會(huì)明顯延長(zhǎng)［27-28］。QTd是心電圖中各導(dǎo)聯(lián)間QT的變異程度，代表心室復(fù)極的不同步性和電不穩(wěn)定性，是標(biāo)志性電活動(dòng)指標(biāo)，有助于預(yù)測(cè)惡性心律失常的發(fā)生。QTd特別是T波形態(tài)與交感神經(jīng)功能有關(guān)，交感神經(jīng)興奮時(shí)T波頂點(diǎn)后移，QTd延長(zhǎng)。另外，VVS患者的心臟自主神經(jīng)支配不平衡，左側(cè)心臟交感神經(jīng)沖動(dòng)強(qiáng)，右側(cè)弱，導(dǎo)致心室肌復(fù)極不一致性增加，進(jìn)而引起QTd延長(zhǎng)［29-30］。QTc和QTd可以被認(rèn)為是暈厥嚴(yán)重程度的可能獨(dú)立標(biāo)志物，是診斷患者預(yù)后較差和心源性暈厥的標(biāo)志物［31］。根據(jù)舊金山暈厥法則（San Francisco Syncope Rule，SFSR）、暈厥指南研討（Evaluation of Guidelines in Syncope Study，EGSYS）評(píng)分［32］和OESIL（Osservatorio Epidemiologico sulla Sincope nel Lazio）評(píng)分［33］，與暈厥低風(fēng)險(xiǎn)患者相比，暈厥高風(fēng)險(xiǎn)患者的QTc和QTd明顯延長(zhǎng)，QTc和QTd的延長(zhǎng)程度與暈厥嚴(yán)重程度相關(guān)。因此，QTc、QTd在暈厥的診斷及預(yù)后評(píng)估中起著重要的作用。

綜上，在HUTT期間，VVS患者的QT縮短，而QTc、QTd延長(zhǎng)，且QTc、QTd延長(zhǎng)通常提示患者的預(yù)后較差。

2.2 HUTT期間Tp-Te、Tp-Te/QT、Tp-Te/QTc與VVS的關(guān)系

Tp-Te被定義為T(mén)波峰值到T波終點(diǎn)返回等電位線點(diǎn)的間隔。對(duì)于倒T波，從倒T波的最低點(diǎn)到T波返回等電位線點(diǎn)的末端測(cè)量Tp-Te，未考慮U波。在存在“駝峰”T波的情況下，T波的第一個(gè)峰值用于測(cè)量Tp-Te［34］。在完整的人類心臟中，右心室（right ventricle，RV）薄壁和左心室（left ventricle，LV）厚壁之間的復(fù)極化差異可能占主導(dǎo)地位，這反映了物種差異。在這種情況下，Tp-Te被提議作為衡量心肌透壁性復(fù)極離散度（transmural dispersion of repolarization，TDR）的指標(biāo)［35］。心室肌至少包括三種在電生理上存在差異的細(xì)胞類型，即心內(nèi)膜細(xì)胞、M細(xì)胞和心外膜細(xì)胞，這三種細(xì)胞在復(fù)極化過(guò)程中的差異有助于心電圖記錄T波。而T波的峰值與心外膜細(xì)胞復(fù)極一致，T波的終點(diǎn)與M細(xì)胞復(fù)極一致，這證實(shí)了Tp-Te是衡量TDR指標(biāo)的說(shuō)法［36-37］。早期研究表明，TDR與折返性心律失常有關(guān)，TDR延長(zhǎng)與室性快速性心律失常（ventricular tachyarrhythmia，VT）的可誘導(dǎo)性及自發(fā)性相關(guān)，而Tp-Te是衡量TDR的指標(biāo)，因此其延長(zhǎng)可能預(yù)測(cè)VT的發(fā)生［38-39］。雖然VVS患者大多預(yù)后良好，但仍有可能發(fā)生惡性心律失常，所以無(wú)論其預(yù)后如何，在治療上均應(yīng)該積極預(yù)防并發(fā)癥的出現(xiàn)，而Tp-Te可能是評(píng)估暈厥兒童室性心律失常隱藏風(fēng)險(xiǎn)的有用指標(biāo)，這一點(diǎn)在KOLARCZYK等［40］的研究中得到了證實(shí)，在HUTT的后傾斜階段，具有VVS和可變T波形態(tài)的兒童比心因性假性暈厥兒童的Tp-Te長(zhǎng)（100 ms比65 ms）。其次，MARKIEWICZ-?OSKOT等［41］研究發(fā)現(xiàn)，Tp-Te和QTc延長(zhǎng)以及異常T波形態(tài)（雙峰和/或平坦T波）可被視為暈厥嚴(yán)重程度的可能獨(dú)立標(biāo)志物，在HUTT直立傾斜階段，Tp-Te延長(zhǎng)（＞70 ms）有助于識(shí)別更易發(fā)生室性心律失常的VVS兒童，且效果優(yōu)于QTc延長(zhǎng)（＞427 ms）。另外，AMOOZGAR等［36］調(diào)查顯示，在HUTT陽(yáng)性的暈厥患兒中，V1導(dǎo)聯(lián)的Tp-Te和Tp-Te離散度明顯增加。由此可見(jiàn)，Tp-Te對(duì)暈厥的診斷及患者預(yù)后的評(píng)估有重要作用。

Tp-Te/QT是一種相對(duì)較新的心室復(fù)極化指數(shù)，其定義為從T波峰值到切線與等電線交點(diǎn)的時(shí)間［42］。Tp-Te/QT消除了心率變異性和個(gè)體QT變異的混雜影響，所以被認(rèn)為是比Tp-Te更敏感的心律失常指標(biāo)。既往研究中，Tp-Te和Tp-Te/QT可作為危及生命的心律失常的新型非侵入性標(biāo)志物，其有助于區(qū)分良性室性期前收縮（ventricular premature contraction，VPC）和惡性多形性室性心動(dòng)過(guò)速（polymorphic ventricular tachycardia，PVT）［43］、J波綜合征［44］、長(zhǎng)QT綜合征［45］。SUCU等［21］的試驗(yàn)證實(shí)了神經(jīng)介導(dǎo)性暈厥患者心室復(fù)極化參數(shù)尤其新型參數(shù)發(fā)生異常，且神經(jīng)介導(dǎo)性暈厥與Tp-Te延長(zhǎng)及Tp-Te/QT和Tp-Te/QTc升高相關(guān)。

綜上，在HUTT期間，VVS患者的Tp-Te延長(zhǎng)，Tp-Te/QT和Tp-Te/QTc升高。

2.3 HUTT期間JT間期、JTc、JTd、JTI與VVS的關(guān)系 JT間期可反映心室復(fù)極化的總時(shí)間。在臨床工作中，JT間期和JTc的應(yīng)用不及QT和QTc廣泛，但有研究者認(rèn)為JT間期比QT更適合作為心室復(fù)極化的量度［46］。這似乎是有道理的，因?yàn)樵谡鲗?dǎo)中，QT很大程度上是由去極化和復(fù)極化的總時(shí)間決定的，而JT間期與心室復(fù)極化總時(shí)間相對(duì)應(yīng)。同樣，研究顯示，JT間期獨(dú)立于QRS時(shí)限，所以JT間期比QT更能代表特定的復(fù)極化時(shí)間［47］。另外，對(duì)于JTc、JTd和JTI，SALIM等［48］指出JTc是復(fù)極化的獨(dú)立量度，與去極化過(guò)程無(wú)關(guān)。JTd則可反映心室肌復(fù)極的不同步性和電不穩(wěn)定性程度，JTd越大，患者越易發(fā)生室性心律失常和心源性死亡［49］。JTI的計(jì)算方法為JTI=（JT間期/518）×（心率+100）［50］。JT間期、JTc、JTd、JTI目前在臨床中應(yīng)用尚不廣泛，目前有研究證實(shí)了神經(jīng)介導(dǎo)性暈厥患者的JTc、JTd、JTI延長(zhǎng)［21］。

綜上，在HUTT期間，JT間期、JTc、JTd、JTI作為新型心室復(fù)極化指標(biāo)在VVS的診斷和預(yù)后評(píng)估中也起著重要作用，但其原理尚待進(jìn)一步探索。

3 血漿腺苷水平與VVS的關(guān)系

腺苷是細(xì)胞外基質(zhì)中普遍存在的一種核苷，其主要由三磷腺苷（adenosine triphosphate，ATP）去磷酸化為單磷酸腺苷（adenosine monophosphate，AMP），而后AMP又分別通過(guò)胞質(zhì)5'-核苷酸酶和細(xì)胞外CD39、CD73去磷酸化而形成［51］。ATP和腺苷通過(guò)調(diào)節(jié)心臟自主神經(jīng)對(duì)心臟進(jìn)行神經(jīng)控制并可在傳導(dǎo)系統(tǒng)中產(chǎn)生負(fù)性變時(shí)和變導(dǎo)效應(yīng)，這個(gè)過(guò)程與暈厥發(fā)作的機(jī)制相似［52］。研究表明，與無(wú)暈厥的正常對(duì)照者相比，典型的VVS患者血漿腺苷水平明顯升高［53］。SAADJIAN等［54］研究表明，在暈厥期間，患者血漿腺苷水平與基線時(shí)相比平均增加52%；且血漿腺苷水平越高，在HUTT期間患者暈厥癥狀出現(xiàn)得越早，心率減慢越多。綜上，VVS患者血漿腺苷水平升高，這可能有助于VVS的診斷、分型及治療方案的選擇。目前關(guān)于血漿腺苷水平與VVS關(guān)系的研究較少，尚需要大樣本量的前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

4 小結(jié)及展望

心室復(fù)極化指標(biāo)、血漿腺苷水平及VVS均受自主神經(jīng)的調(diào)節(jié)，三者之間存在密切的關(guān)系。目前的研究結(jié)果證明，在HUTT期間，VVS患者QT縮短，QTc、Tp-Te、JTc延長(zhǎng)，QTd、Tp-Te/QT、Tp-Te/QTc、JTd、JTI升高，這對(duì)VVS的診斷及患者預(yù)后的評(píng)估有重要作用。心電圖檢查雖然操作簡(jiǎn)單、方便，但其診斷VVS仍存在假陰性情況，故需要通過(guò)生化指標(biāo)輔助診斷。腺苷是一種重要的調(diào)節(jié)劑，通過(guò)測(cè)量血漿腺苷水平，可對(duì)VVS的診斷、分型及治療做補(bǔ)充性指導(dǎo)。但對(duì)于各心室復(fù)極化指標(biāo)、血漿腺苷水平與VVS的相關(guān)程度以及與VVS不同亞型之間的關(guān)系等問(wèn)題仍需臨床大數(shù)據(jù)的支持，且新型復(fù)極化指標(biāo)與VVS之間的相關(guān)性及這些參數(shù)的病理生理、自主神經(jīng)作用機(jī)制和存在的臨床意義仍需進(jìn)一步探究。

作者貢獻(xiàn)：王慧芳進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文獻(xiàn)/資料收集、整理，撰寫(xiě)及修訂論文；黃織春進(jìn)行文章的可行性分析，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。