吳 強 朱玉婷 郭冷秋 梁 睿

（蘇州衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院，江蘇 蘇州 215009）

0 引言

在所有肺癌中，非小細胞肺癌（Non-Small Cell Cancer，NSCLC）占大多數(shù)，其占比約為85%，同時其中大多數(shù)患者在確診時就已達到晚期，失去手術(shù)根治的機會[1，2]，常見的用于肺癌的藥物及療法有：靶向藥物、單抗類藥物、化療等[3，4]。傳統(tǒng)化療目前作為治療晚期NSCLC的標(biāo)準療法，但其療效常常不盡人意，在臨床使用中也常常因其較大的不良反應(yīng)而受限。最近數(shù)年借助分子靶向藥物的治療方法廣泛發(fā)展，現(xiàn)在已經(jīng)成為治療晚期非小細胞肺癌的重要、常見手段之一。

我國自主研發(fā)的一種新型多靶點的酪氨酸激酶抑制劑藥物安羅替尼（Anlotinib），其主要作用于c-Kit、血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR 1-3）、成纖維細胞生長因子受體（FGFR 1-4）、血小板衍生生長因子受體（PDGFRα/β）等靶點，主要通過抑制血管生成發(fā)揮抗腫瘤作用。在臨床治療中由于其效果顯著及不良反應(yīng)較小，已逐漸進行推廣使用[5-8]。本研究的目的是運用醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)挖掘（Meta分析）的研究方法，全面收集相關(guān)RCT文獻，借此比較安羅替尼聯(lián)合化療與化療單一療法在二線治療晚期NSCLC的治療中兩種療法在治療效果、生存時間及不良反應(yīng)等臨床指標(biāo)上的差異，從而為臨床二線化療治療晚期NSCLC提供一定的科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以“Anlotinib”“non-small cell lung cancer”“second-line treatment”為主題詞，查詢PubMed數(shù)據(jù)庫；查詢中國知網(wǎng)、萬方以及維普數(shù)據(jù)庫的主題詞為：“安羅替尼”“非小細胞肺癌”“二線治療”。查詢時間為截止至2022年4月。

1.2 納入與排除標(biāo)準

納入文獻標(biāo)準：（1）研究類型：國內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)臨床研究安羅替尼聯(lián)合化療二線治療晚期NSCLC的RCT，語種僅限于中、英文；（2）研究對象：已確診的患者，無年齡、性別等限制；（3）干預(yù)措施：安羅替尼聯(lián)合組患者給予安羅替尼聯(lián)合化療治療，對照組患者給予化療治療；（4）研究指標(biāo)：近期療效，包括有效率（包括：存在緩解情況，OOR）和控制率（包括：排除惡化情況外的所有情況，DCR）；中位生存期（包括PFS、OS）；不良反應(yīng)。排除標(biāo)準：非/未提及隨機對照臨床試驗、無法獲得摘要及全文的文獻、無法提取相關(guān)數(shù)據(jù)的文獻、重復(fù)發(fā)表或使用重復(fù)數(shù)據(jù)的研究、可獲取研究指標(biāo)較少的文獻。

1.3 資料提取

資料提取過程中，由兩位作者獨立進行資料提取，資料提取完畢后再進行互相核對。存在分歧部分的數(shù)據(jù)資料，由第三位作者決定是否納入。需進行提取的資料有：（1）文獻相關(guān)發(fā)表部分內(nèi)容，如作者及發(fā)表時間等。（2）試驗組與對照組病例數(shù)及其干預(yù)措施等。（3）臨床指標(biāo)。包括近期治療效果（OOR、DCR）、中位生存期（PFS、OS）以及不良反應(yīng)。

1.4 質(zhì)量評估

參照Jadad文獻質(zhì)量評分標(biāo)準對納入文獻進行質(zhì)量評估。其標(biāo)準為：（a）不恰當(dāng)?shù)碾S機分配計0分，不清楚是否采取隨機分組計1分，恰當(dāng)計2分；（b）分配隱藏及盲法恰當(dāng)計2分，不清楚計1分，不恰當(dāng)計0分；（c）提及退出計1分，反之計0分。文獻的最終得分在小于4分時可認為是為低質(zhì)量文獻，其余為高質(zhì)量文獻。同時使用CoCharne文獻偏倚風(fēng)險評估標(biāo)準對文獻進行偏倚風(fēng)險評估。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究Meta分析中使用RevMan 5.4軟件對統(tǒng)計學(xué)分析部分進行數(shù)據(jù)分析，OOR、DCR及不良反應(yīng)發(fā)生率采用比值比（OR）及其95%置信區(qū)間（95%CI）、PFS及OS以均值與SD作為效應(yīng)差異度量。異質(zhì)性檢驗采用Q檢驗，檢驗水準為α=0.1，同時采用i2定量分析，以I2=50%為界，低于50%時表明統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較低，可采取固定效應(yīng)模型進行分析，反之表明數(shù)據(jù)間有較大異質(zhì)性，應(yīng)解釋異質(zhì)性可能后采用隨機效應(yīng)模型進行分析。以P＜0.05、95%置信區(qū)間（95%CI）為具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

文獻篩選中，共在各數(shù)據(jù)庫檢索到中文和英文文獻共66篇，其中包括50篇中文文獻與16篇英文文獻。首先通過閱讀文獻的標(biāo)題、摘要、關(guān)鍵詞等內(nèi)容，初步篩選與本文研究內(nèi)容相關(guān)的文獻11篇，初步排除文獻55篇；進一步閱讀各文章正文部分，再次依據(jù)排除標(biāo)準，排除文獻6篇。最終選擇4篇符合要求的文獻（見圖1）。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本情況

本研究共納入晚期NSCLC患者212例，其中大部分為腺癌，其次為鱗癌，所有受試者均為中國人。

2.3 質(zhì)量評估

本研究納入的4篇文獻，依據(jù)Jadad評分標(biāo)準進行評價得出結(jié)論：納入研究中的文獻均可認為是高質(zhì)量的文獻（見表1）。Cocharne評分標(biāo)準下的偏倚風(fēng)險評估如圖2所示。

圖2 納入文獻的偏倚風(fēng)險評估圖

表1 納入Meta分析的隨機對照試驗文獻詳情

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 近期療效

對近期療效的Meta分析中，共4個研究[6-9]中存在OOR度量指標(biāo)，結(jié)果顯示各研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.78，I2=0%），應(yīng)采用固定效應(yīng)模型進行研究，分析結(jié)果顯示兩組對比差異P＜0.05，具有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=3.19，95%CI（1.56，6.53），P=0.002），據(jù)此可知安羅替尼聯(lián)合組較對照組二線治療晚期NSCLC有效率更高（見圖3）。DCR指標(biāo)共存在于4個研究，結(jié)果顯示各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.98，I2=0%），應(yīng)采用固定效應(yīng)模型，分析結(jié)果顯示兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=4.97，95%CI（2.50，9.89），P＜0.000 01），由此可知安羅替尼聯(lián)合組較對照組二線治療晚期NSCLC控制率更高（見圖4）。

圖3 安羅替尼聯(lián)合組和對照組二線治療晚期NSCLC有效率的Meta分析結(jié)果

圖4 安羅替尼聯(lián)合組和對照組二線治療晚期NSCLC控制率的Meta分析結(jié)果

2.4.2 中位生存期

PFS指標(biāo)共有4個研究[5-8]納入分析，各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.16，I2=42%），因而采用固定效應(yīng)模型，分析結(jié)果顯示兩組差異P＜0.05，具有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=2.02，95%CI（1.45，2.59），P＜0.000 01），由此可知安羅替尼聯(lián)合組較對照組無進展生存期更長（見圖5）。OS納入研究2個，各研究間有較大統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性可能（P=0.09，I2=66%），應(yīng)用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組差異P＜0.05，具有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=3.07，95%CI（1.04，5.09），P=0.003），安羅替尼聯(lián)合組較對照組總體生存期更長（見圖6）。

圖5 安羅替尼聯(lián)合組和對照組二線治療晚期NSCLC無進展生存期的Meta分析結(jié)果

圖6 安羅替尼聯(lián)合組和對照組二線治療晚期NSCLC總體生存期的Meta分析結(jié)果

2.4.3 不良反應(yīng)

文獻搜集中獲得不良反應(yīng)：中性粒細胞減少、血小板減少、貧血、口腔黏膜炎、乏力、蛋白尿、手足綜合征、高血壓等，排除各文獻中出現(xiàn)較少的不良反應(yīng)，僅對較為普遍出現(xiàn)的不良反應(yīng)進行分析。

中性粒細胞減少（見圖7）、血小板減少（見圖8）、貧血（見圖9）、口腔黏膜炎、乏力、蛋白尿應(yīng)采用固定效應(yīng)模型，分析結(jié)果顯示口腔黏膜炎與蛋白尿兩種不良反應(yīng)的安羅替尼聯(lián)合組與對照組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），中心粒細胞減少、血小板減少、貧血、乏力的安羅替尼聯(lián)合組與對照組的差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義，因而安羅替尼聯(lián)合組更易發(fā)生口腔黏膜炎與蛋白尿，同時尚不能認為安羅替尼聯(lián)合組與對照組發(fā)生中心粒細胞減少、血小板減少、貧血、乏力有差異。手足綜合征（見圖10）、高血壓應(yīng)采用隨機效應(yīng)模型，分析結(jié)果顯示手足綜合征的安羅替尼聯(lián)合組與對照組的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），高血壓的安羅替尼聯(lián)合組與對照組差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義，據(jù)此可知安羅替尼聯(lián)合組更易發(fā)生手足綜合征，且尚不能認為兩組發(fā)生高血壓有差異。

圖7 安羅替尼聯(lián)合組和對照組二線治療晚期NSCLC不良反應(yīng)中性粒細胞減少的Meta分析結(jié)果

圖8 安羅替尼聯(lián)合組和對照組二線治療晚期NSCLC不良反應(yīng)血小板減少的Meta分析結(jié)果

圖9 安羅替尼聯(lián)合組和對照組二線治療晚期NSCLC不良反應(yīng)貧血的Meta分析結(jié)果

圖10 安羅替尼聯(lián)合組和對照組二線治療晚期NSCLC不良反應(yīng)手足綜合征的Meta分析結(jié)果

2.4.4 3-4級不良反應(yīng)

同普通不良反應(yīng)一樣，排除少數(shù)文獻中出現(xiàn)較少的不良反應(yīng)，僅對較為普遍出現(xiàn)的不良反應(yīng)進行分析。

3-4級高血壓、3-4級血小板減少、3-4級中性粒細胞減少應(yīng)采用固定效應(yīng)模型進行分析，分析結(jié)果顯示安羅替尼聯(lián)合組與對照組的差異均不具有統(tǒng)計學(xué)差異，尚不能認為安羅替尼聯(lián)合組與對照組發(fā)生3-4級高血壓、3-4級血小板減少、3-4級中性粒細胞減少有差異。

3 討論

在晚期非小細胞肺癌的臨床治療中，大部分患者常常僅能通過更換化療方案進行治療，多次化療治療的不良反應(yīng)可能導(dǎo)致或加速生存質(zhì)量降低、治療效果下降等。安羅替尼作為由我國自主研發(fā)的抗血管生成藥物，目前已與其他抗血管生成藥物，如血管內(nèi)皮生長因子抑制劑貝伐珠單抗、重組人血管內(nèi)皮抑制素等已在我國及FDA等獲批用于治療晚期非小細胞肺癌。

根據(jù)本研究Meta分析結(jié)果，與對照組相比，安羅替尼聯(lián)合組能顯著提高化療治療晚期非小細胞肺癌的OOR及DCR，且PFS及OS明顯延長。安羅替尼常見的不良反應(yīng)有高血壓、手足綜合征、厭食、口腔黏膜炎、乏力、蛋白尿等，其中高血壓、手足綜合征可能較為明顯。這些不良反應(yīng)雖然可以在臨床使用中通過嚴密監(jiān)測用藥后的反應(yīng)進行減量或停藥實現(xiàn)緩解或減輕，但仍應(yīng)通過研究安羅替尼的改進藥物從而從源頭上減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

Meta分析結(jié)論需要通過高質(zhì)量的醫(yī)學(xué)臨床試驗與全面的實驗數(shù)據(jù)發(fā)表才能實現(xiàn)其結(jié)果的客觀與全面，由于安羅替尼是由中國自主研制的藥物，在國外臨床治療中應(yīng)用相對較少，因而并未找到相關(guān)國外RCT。此外由于安羅替尼上市時間較短，因此本文所納入的研究均為最近2～3年內(nèi)發(fā)表的RCT，且試驗數(shù)據(jù)較少，難免造成偏倚。故必須在取得更多相關(guān)高質(zhì)量臨床RCT數(shù)據(jù)后，才能得到更為精確可靠的結(jié)論。

4 結(jié)語

綜上所述，安羅替尼聯(lián)合化療二線治療晚期NSCLC可以提高化療治療晚期NSCLC的治療效果、延長生存時間，且不良反應(yīng)相較化療較為可控。相信隨著深入研究安羅替尼，安羅替尼的改進藥物將會大大減少不良反應(yīng)的發(fā)生，使其臨床使用更為廣泛、臨床使用前景光明。