張競文，陳 頔，趙紫楠，宋茵茵，金鵬飛△

（1.北京醫(yī)院藥學(xué)部·國家老年醫(yī)學(xué)中心·中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院·北京市藥物臨床風(fēng)險與個體化應(yīng)用評價重點實驗室<北京醫(yī)院>，北京100730；2.北京大學(xué)藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系，北京 100191）

卒中以高突發(fā)性、高發(fā)病率、高致死率和高復(fù)發(fā)率為主要特征，目前是全球第二大死亡原因，僅次于缺血性心臟?。?］。根據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)工作組統(tǒng)計，卒中是導(dǎo)致全球傷殘調(diào)整壽命年的第二大常見病因［2］。我國卒中發(fā)生的終生風(fēng)險高達(dá)39.3%，遠(yuǎn)超世界平均水平。60%～70%的缺血性腦卒中患者存在糖代謝異?；蛱悄虿。覈毖阅X卒中住院患者糖尿病的患病率高達(dá)45.8%。有研究顯示，缺血性腦卒中患者甘油三酯?葡萄糖（TyG）指數(shù)與卒中復(fù)發(fā)、全因死亡率和神經(jīng)系統(tǒng)功能惡化的風(fēng)險成正相關(guān)［3］。中國腦卒中住院患者合并糖代謝異常及其預(yù)后的前瞻性研究（ACROSS?China）結(jié)果顯示，糖尿病前期是缺血性腦卒中患者發(fā)病1年內(nèi)發(fā)生死亡的獨立危險因素［4］。依達(dá)拉奉是一種非特異性抗氧化劑，分子量低，具有脂溶性，可跨越血腦屏障，清除自由基，抑制脂質(zhì)過氧化，抑制腦細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞的氧化損傷，對細(xì)胞凋亡、壞死、水腫和炎性細(xì)胞因子具有保護(hù)作用［5］。于2001年在日本上市，目前已成為日本急性缺血性腦卒中的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。研究發(fā)現(xiàn)，依達(dá)拉奉可通過抑制糖尿病模型動物的胰島炎癥，增加細(xì)胞增殖及減少細(xì)胞凋亡，從而減輕高血糖誘導(dǎo)的人真皮微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙［6?7］；還可通過減少糖尿病合并腦卒中模型大鼠腦梗死和腦水腫的體積、抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等方式進(jìn)一步改善神經(jīng)功能缺陷［8］。本研究中采用Meta分析法對依達(dá)拉奉治療糖尿病合并急性缺血性腦卒中的隨機(jī)對照試驗（RCT）的研究進(jìn)行系統(tǒng)評價，為臨床治療提供循證證據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類型：RCT；中文或英文。

研究對象：符合研究當(dāng)年最新版《中國急性缺血性卒中診治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)或全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)頭顱CT或MRI檢查證實存在梗死灶，臨床診斷為急性腦梗死；符合世界衛(wèi)生組織（WHO）腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合1999年WHO制訂的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，并確診為2型糖尿?。恍詣e、年齡不限，發(fā)病時間不限。

干預(yù)措施：對照組采用不含依達(dá)拉奉的其他給藥方案，包括安慰劑或另一種神經(jīng)保護(hù)劑。試驗組在對照組基礎(chǔ)上加用依達(dá)拉奉，不限廠家、用法用量。若使用了其他藥物，兩組患者的用藥應(yīng)相同。

結(jié)局指標(biāo)：a.根據(jù)1995年全國第四屆腦血管病會議制訂的神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)評估總有效率，有效率（%）=（基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步）/總?cè)藬?shù)×100%；b.采用美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（NIHSS）評分評估神經(jīng)功能缺損程度；c.日常生活能力評定量表（ADL）評分；d.血清中可溶性細(xì)胞間黏附分子?1（sICAM?1）、白細(xì)胞介素6（IL?6）水平；e.安全性結(jié)局指標(biāo)為治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

重復(fù)數(shù)據(jù)；數(shù)據(jù)不完整或無法獲得全文；文章質(zhì)量低，描述模糊，前后矛盾；結(jié)局指標(biāo)不符，采用其他評分標(biāo)準(zhǔn)或評分量表；試驗組在對照組基礎(chǔ)上加用了除依達(dá)拉奉的其他藥物。

1.2 檢索策略

采用計算機(jī)系統(tǒng)檢索PubMed，Embase，The Cochrane Library，ClinicalTrials數(shù)據(jù)庫，以及中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時限為自建庫起至2020年12月，手工檢索相關(guān)系統(tǒng)綜述、Meta分析中納入的研究。中文檢索主題詞為“依達(dá)拉奉”“腦卒中”“腦梗死”“腦梗塞”“中風(fēng)”“糖尿病”，英文檢索詞為“edaravone”“cerebral infarction”“stroke”“cerebral throm?bosis”“Diabetes Mellitus”“T2DM”。

1.3 文獻(xiàn)篩選與信息提取

由2名研究者獨立閱讀題目和摘要進(jìn)行初篩，排除明顯與本研究無關(guān)的文獻(xiàn)。閱讀全文，根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，確定納入的研究后，采用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取表對研究的基本資料進(jìn)行提取。如存在分歧則需通過討論或必要時參考第3名研究者的意見決定。提取內(nèi)容包括作者、發(fā)表年份、研究對象例數(shù)、年齡、性別、干預(yù)措施、對照措施、療程、發(fā)病時間、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 納入研究質(zhì)量評價

由2名研究者獨立評價質(zhì)量，必要時通過討論或參考第3名研究者的意見決定。研究的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)參考Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0版中的偏倚風(fēng)險評估工具。評價指標(biāo)：隨機(jī)序列的產(chǎn)生是否隨機(jī)；是否隱藏了分配方案；實施者與患者是否采用盲法；結(jié)局評估中是否采用盲法；數(shù)據(jù)是否完整，是否成比例失訪；是否有選擇性報道偏倚；其他偏倚。采用Rev Man 5.3軟件繪制風(fēng)險偏倚圖。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計學(xué)軟件分析。采用I2檢驗進(jìn)行異質(zhì)性評價，檢驗水準(zhǔn)為α=0.1。若各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P>0.1，I2<50%），則采用固定效應(yīng)模型分析；若各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P<0.1，I2>50%），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。計數(shù)資料采用比值比（OR）及其95%置信區(qū)間（95%CI）表示；計量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）表示，各效應(yīng)量均提供95%CI。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。必要時，可根據(jù)臨床異質(zhì)性來源做亞組分析或敏感性分析。對于納入研究在10篇以上的分組，繪制倒漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

檢索獲得文獻(xiàn)918篇，根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)最終共納入20篇文獻(xiàn)，其中19篇［9?21，23?28］為中文文獻(xiàn)，1篇［22］為英文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig.1 Flow chart and results of literature screening

2.2 納入研究的基本特征

共納入1 629例患者，依達(dá)拉奉治療時間除1篇［19］未提及外，其余均為14 d。對照組給藥方案分為：①常規(guī)治療（桂哌齊特針、奧扎格雷納針、脫水劑、腦細(xì)胞保護(hù)劑）；②丹參川芎嗪注射液400 mg/d、丁苯酞注射液每12 h 100 mL；③血塞通注射液400 mg，每日1次；④為奧扎格雷鈉80 mg，每日2次；⑤α?硫辛酸注射液600 mg，每日1次；⑥銀杏達(dá)莫25 mL，每日1次。試驗組患者在對照組治療基礎(chǔ)上加用依達(dá)拉奉，每次30 mg，每日1次或2次。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of the included studies

2.3 質(zhì)量評價

20項研究中，僅10項［10，13，16，19?22，24，26，28］使用了隨機(jī)數(shù)字表法，其余研究僅標(biāo)有“隨機(jī)”字樣；分配隱藏僅見于1項研究［22］中；只有2項研究［12，22］使用了盲法；18項研究［9?25，27］的結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)完整且可提??；所有研究均無選擇性報告。偏倚風(fēng)險分析見圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險匯總和納入研究偏倚風(fēng)險結(jié)果Fig.2 Bias risk of all the studies and the included studies

2.4 Meta分析結(jié)果

總有效率：有11項研究［9，12?13，15?21，25］報道了總有效率。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示無異質(zhì)性（P=0.85，I2=0），故采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組總有效率顯著高于對照組［OR=3.75，95%CI（2.49，5.64），P<0.000 01］。詳見圖3。

圖3 兩組總有效率Meta分析森林圖Fig.3 Forest plot of Meta-analysis：Comparison of total effective rate between the two groups

神經(jīng)功能缺損評分：有12項研究［9?12，14?18，20，22，25］報道了NIHSS評分。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=99%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組NIHSS評分變化顯著大于 對照組［MD=?4.18，95%CI（?5.61，?2.75），P<0.000 01］。詳見圖4。

圖4 兩組神經(jīng)功能缺損評分Meta分析森林圖Fig.4 Forest plot of Meta-analysis：Comparison of NIHSS score between the two groups

日常生活能力評分：有14項研究［9，11?12，14?18，21?22，25?28］報道了ADL評分，其中試驗組518例，對照組513例。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，有異質(zhì)性（P<0.1，I2=94%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果見表2。

血清學(xué)指標(biāo)：有2項研究［14，23］分析了sICAM?1和IL?6水平，試驗組和對照組均納入65例。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示不存在異質(zhì)性（sICAM?1：P=0.92，I2=0；IL?6：P=0.861，I2=0），故均采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果見表2。

安全性：有10項研究提及不良反應(yīng)，其中1項研究［8］明確表明試驗組無不良反應(yīng)發(fā)生，9項研究［12，14，16，18?19，25?28］明確說明了試驗組和對照組發(fā)生不良反應(yīng)患者的例數(shù)。試驗組和對照組患者各400例，其中試驗組發(fā)生不良反應(yīng)51例，對照組發(fā)生不良反應(yīng)35例。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，無異質(zhì)性（P=0.84，I2=0），故采使用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果見表2。

2.5 發(fā)表偏倚

對臨床總有效率指標(biāo)繪制倒漏斗圖，觀察其對稱性。結(jié)果漏斗圖不對稱，提示納入該組的研究可能存在發(fā)表偏倚。詳見圖5。

圖5 臨床總有效率倒漏斗圖Fig.5 Inverted funnel chart of clinical total effective rate

2.6 異質(zhì)性分析

本研究中，NIHSS評分和ADL評分的研究間異質(zhì)性較高（I2>50%）。由于納入了不同給藥方案的原始研究，推測合并用藥可能是導(dǎo)致本研究異質(zhì)性過高的原因。根據(jù)對照組基礎(chǔ)治療方案進(jìn)行亞組分析，結(jié)果見圖6至圖7。各亞組內(nèi)仍存在一定異質(zhì)性，說明基礎(chǔ)治療方案的不同并非本研究的異質(zhì)性來源。各亞組分析結(jié)果提示，依達(dá)拉奉可以改善患者的NIHSS和ADL評分，但均無明顯差異，提示是否加用血栓通注射液、銀杏內(nèi)酯注射液等對結(jié)果無顯著影響。進(jìn)行敏感性分析，以進(jìn)一步尋找異質(zhì)性來源，評價異質(zhì)性研究對結(jié)果的影響。逐一剔除各項研究后，異質(zhì)性未明顯降低，同時未發(fā)現(xiàn)結(jié)果逆轉(zhuǎn)，說明結(jié)果可靠。

圖6 兩組神經(jīng)功能缺損評分亞組分析森林圖Fig.6 Forest plot of subgroup analysis：Comparison of NIHSS score between the two groups

圖7 兩組日常生活能力評分亞組分析森林圖Fig.7 Forest plot of subgroup analysis：Comparison of ADL score between the two groups

3 討論

對于糖尿病合并急性缺血性腦卒中，目前并無針對性的治療藥物推薦與建議的系統(tǒng)評價，本研究中重點探討了依達(dá)拉奉治療糖尿病合并急性缺血性腦卒中的有效性與安全性，可為依達(dá)拉奉在糖尿病合并急性缺血性腦卒中治療中的應(yīng)用提供參考。

BARTHELS等［29］研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中患者白細(xì)胞介素1α（IL?1α）、黏附分子sICAM?1和趨化因子單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP?1）等表達(dá)水平的改變，破壞血腦屏障導(dǎo)致血管源性水腫、促進(jìn)中性粒細(xì)胞黏附血管內(nèi)皮，并浸潤到損傷部位，增加腦梗死面積，抑制腦卒中恢復(fù)。糖尿病合并急性缺血性腦卒中患者的sICAM?1等促炎細(xì)胞因子水平明顯更高。依達(dá)拉奉屬強(qiáng)效氧自由基清除劑，在減輕中性粒細(xì)胞浸潤和細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化連鎖反應(yīng)的同時，還可直接抑制脂質(zhì)自由基生成［30］。因此，依達(dá)拉奉可通過抑制早期轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控，參與早期免疫反應(yīng)和炎性反應(yīng)各階段因子的表達(dá)，以達(dá)到調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子表達(dá)的目的，從而改善糖尿病合并急性缺血性腦卒中患者的病情。

本Meta分析結(jié)果顯示，試驗組總有效率、NIHSS評分、ADL評分及血液流變學(xué)指標(biāo)均顯著優(yōu)于對照組；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異。提示依達(dá)拉奉能改善糖尿病合并急性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能，提高了日常生活活動能力，改善了血液循環(huán)，且安全性較高。

本研究結(jié)果顯示，納入的20項研究中，共12項研究報道了NIHSS評分，14項研究報道了ADL評分，各項研究中患者初始NIHSS評分及ADL評分相差較大，可能導(dǎo)致其異質(zhì)性過大。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，異質(zhì)性來源于趙春節(jié)［11］、郭均濤等［13］的研究，試驗組依達(dá)拉奉注射液劑用法用量為每次30 mg，每日1次；而其他研究中試驗組為每次30 mg，每日2次。同時，各項研究中所用依達(dá)拉奉注射液廠家不同，也可能導(dǎo)致異質(zhì)性過大。

對于依達(dá)拉奉在糖尿病合并急性缺血性腦卒中患者中的使用，既往并無相關(guān)循證證據(jù)，本研究中首次對依達(dá)拉奉在糖尿病合并急性缺血性腦卒中患者中的有效性與安全性進(jìn)行了系統(tǒng)評價。同時，排除了使用不同總有效率評判標(biāo)準(zhǔn)和使用其他量表評價患者的神經(jīng)功能缺損情況的研究，在一定程度上增加了結(jié)果的可靠性。另外，由于臨床腦卒中患者大多同時使用多種藥物，故本研究中比較了單用依達(dá)拉奉和聯(lián)合用藥的療效，為臨床用藥提供了參考。本研究中NIHSS評分和ADL評分的研究間異質(zhì)性較高，但對其進(jìn)行亞組分析和敏感性分析發(fā)現(xiàn)結(jié)果無明顯差異，表明結(jié)果穩(wěn)定。

本研究的局限性：1）所納入研究僅1篇為英文文獻(xiàn)，其余19篇均為中文文獻(xiàn)，20項研究的研究人群均為中國人，具有一定局限性。2）納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高，僅10項使用了隨機(jī)數(shù)字表法，其余研究僅標(biāo)有“隨機(jī)”字樣，僅有2項使用了盲法。3）存在一定異質(zhì)性，但亞組分析與敏感性分析結(jié)果均穩(wěn)定。4）納入文獻(xiàn)樣本量較小，且多為單中心研究。還需要更多的多中心、大樣本和高質(zhì)量的臨床隨機(jī)、雙盲、對照研究對依達(dá)拉奉治療糖尿病合并急性缺血性腦卒中的有效性和安全性加以驗證。

綜上所述，依達(dá)拉奉治療糖尿病合并急性缺血性腦卒中的有效性與安全性均較好，能改善患者的神經(jīng)功能，提高日常生活活動能力，改善血液循環(huán)，且安全性較高。但納入研究的質(zhì)量較低，尚需開展更多高質(zhì)量、大樣本的RCT予以證實。