肖亞星，李秀娟，崔 璨，曾 鏨，王翰林

0引言

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion,RVO)是一種導(dǎo)致視力損害甚至完全喪失的視網(wǎng)膜血管疾病，其發(fā)生率僅次于糖尿病視網(wǎng)膜病變[1-2]。RVO的并發(fā)癥，如黃斑水腫或黃斑缺血是視力下降的主要原因。臨床上通常以光學相干斷層掃描(optical coherence tomogmphy,OCT)聯(lián)合視力來評價黃斑區(qū)的結(jié)構(gòu)和功能，這種方式無法提供黃斑區(qū)精確的血流灌注情況及精細的視功能狀態(tài)。光學相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomogmphy angiography,OCTA)能夠多層分析并量化視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)。微視野計可以精確測量黃斑區(qū)視網(wǎng)膜平均敏感度(retinal mean sensitivity，RMS)。本研究應(yīng)用OCTA聯(lián)合微視野計對RVO黃斑水腫患者的黃斑區(qū)微血管及視功能進行精確測量，以對RVO黃斑水腫進行更全面的評估。

1對象和方法

1.1對象回顧性研究。選取2020-02/2021-07于鄭州大學第一附屬醫(yī)院眼二科第五治療組確診為單眼RVO合并黃斑水腫患者36例36眼。根據(jù)眼底照相及熒光素血管造影(fundus fluorescein angiograph，F(xiàn)FA)結(jié)果，將其分為CRVO組及BRVO組(均為顳上分支靜脈阻塞)，其中CRVO組共15例15眼，男6例，女9例，右眼9眼，左眼6眼，年齡51.67±6.76歲；BRVO組共21例21眼，男12例，女9例，右眼11眼，左眼10眼，年齡52.05±12.02歲。選取同期與RVO患者年齡相匹配的健康人15例24眼作為對照組，男8例，女7例，右眼11眼，左眼13眼，年齡46.53±9.09歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準同意，遵循《赫爾辛基宣言》的原則并獲得患者知情同意。

1.1.1納入標準確診為單眼RVO合并黃斑水腫患者。

1.1.2排除標準(1)非繼發(fā)于RVO的黃斑水腫患者。(2)合并青光眼、葡萄膜炎、弱視、高度近視、眼外傷、視神經(jīng)病變及其他視網(wǎng)膜血管性疾病等。(3)既往行眼部手術(shù)治療者。(4)有明顯屈光介質(zhì)混濁者。

1.2方法

1.2.1OCTA檢查OCTA檢查時選擇血管掃描模式(Angio 3×3 512×512 R4)對黃斑區(qū)3mm×3mm范圍視網(wǎng)膜進行掃描以獲取圖像。系統(tǒng)自動生成淺層毛細血管叢(superficial capillary plexus,SCP，從內(nèi)界膜到節(jié)細胞復(fù)合體1/3)和深層毛細血管叢(deep capillary plexus,DCP，從節(jié)細胞復(fù)合體1/3到內(nèi)核層/外叢狀層下25μm)的血流密度(vascular density,VD)、黃斑中心凹無血管區(qū)(foveal avascular zone, FAZ)面積、中央視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness,CRT)。對獲取的每個視網(wǎng)膜血流密度圖像，都由儀器自動分析系統(tǒng)將3mm×3mm的正方形區(qū)域根據(jù)早期治療糖尿病視網(wǎng)膜病變工具將其分割為兩個直徑分別為1、3mm的同心圓，外圓進一步平均分為四個象限：上方、鼻側(cè)、下方、顳側(cè)。

1.2.2微視野計檢查三組受檢眼在對側(cè)眼罩遮擋的情況下，在暗室進行微視野檢查，由同一位有經(jīng)驗的醫(yī)生操作。測試時，刺激光標完全隨機出現(xiàn)在各個測試部位，囑患者注視紅色光標，利用余光觀察刺激光標，當刺激光標在相應(yīng)檢查部位亮時，按下手中的按鈕。測試結(jié)束后記錄受檢眼每個刺激點的相應(yīng)RMS值。黃斑10°微視野由40個測試點組成，呈內(nèi)、中、外三個同心圓環(huán)分布，內(nèi)層圓(直徑為2°)有8個點，中層(直徑為6°)和外層(直徑為10°)圓均為16個點。

2結(jié)果

2.1CRVO組與對照組的VD、FAZ面積、CRT及RMS結(jié)果的比較CRVO組整體VD(SCP、DCP)較對照組均減少(t=-2.536，P=0.016；t=-8.834，P<0.001)；FAZ面積較對照組增大(t=3.354，P=0.002)；CRT較對照組增加(t=13.888，P<0.001)；整體RMS較對照組明顯降低(t=-6.250，P<0.001)，見表1，圖1、2。

圖1 一例59歲女性CRVO患者患眼的OCTA及微視野圖 A：患眼SCP血流密度圖；B：患眼DCP血流密度圖；C：患眼FAZ面積測量圖；D：患眼CRT測量圖；E：患眼微視野圖。CRVO患者SCP及DCP整體血流密度均減少，且DCP減少更明顯；FAZ擴大變形；CRT明顯增大，水腫范圍較廣；整體RMS普遍降低；圖像可見水腫區(qū)域與血流密度減少區(qū)域及RMS降低區(qū)域具有較高的一致性。

圖2 一例35歲男性健康人對照眼的OCTA及微視野圖 A：對照眼SCP血流密度圖；B：對照眼DCP血流密度圖；C：對照眼FAZ面積測量圖；D：對照眼CRT測量圖；E：對照眼微視野圖。

表1 CRVO組與對照組的VD、FAZ面積、CRT及RMS比較

2.2BRVO組與對照組的VD、FAZ面積、CRT及RMS結(jié)果的比較BRVO組整體VD(SCP和DCP)較對照組均減少(t=-5.186、-5.238，均P<0.001)；病變區(qū)VD(SCP、DCP)較對照組相應(yīng)區(qū)域均明顯減少(t=-5.611、-6.940，均P<0.001)；未病變區(qū)VD(DCP)較對照組相應(yīng)區(qū)域減少(t=-3.047，P=0.004)，未病變區(qū)VD(SCP)較對照組相應(yīng)區(qū)域差異無統(tǒng)計學意義(t=-1.459，P=0.156)；FAZ面積較對照組增大(t=2.722，P=0.011)；CRT較對照組增加(t=7.764，P<0.001)；整體RMS較對照組明顯降低(t=-10.931，P<0.001)；病變區(qū)及未病變區(qū)RMS較對照組相應(yīng)區(qū)域均下降(t=-13.183、-8.074，均P<0.001)，見表2，圖2、3。

表2 BRVO組與對照組的VD、FAZ面積、CRT及RMS比較

圖3 一例36歲男性BRVO患者患眼的OCTA及微視野圖 A：患眼SCP血流密度圖；B：患眼DCP血流密度圖；C：患眼FAZ面積測量圖；D：患眼CRT測量圖；E：患眼微視野圖。BRVO患者SCP及DCP病變區(qū)血流密度均減少，DCP未病變區(qū)血流密度也有減少；FAZ擴大變形；CRT增大，但沒有CRVO患者增大明顯，且水腫較局限于病變區(qū)域；病變區(qū)RMS明顯降低，未病變區(qū)RMS也稍有降低。

2.3CRVO組整體RMS與整體VD、FAZ面積及CRT的相關(guān)性整體RMS與整體VD(SCP、DCP)均呈正相關(guān)(r=0.571,P=0.026；r=0.813,P<0.001)，與FAZ面積、CRT均呈負相關(guān)(r=-0.621,P=0.014；r=-0.533,P=0.041)。

2.4BRVO組整體RMS與整體VD、FAZ面積及CRT的相關(guān)性整體RMS與整體VD(SCP、DCP)均呈正相關(guān)(r=0.465,P=0.034；r=0.611,P=0.003)，與FAZ面積無相關(guān)性(r=-0.421,P=0.057)，與CRT呈負相關(guān)(r=-0.547,P=0.01)。

3討論

雖然先前已經(jīng)使用FFA描述了RVO中的視網(wǎng)膜血管變化，但其無法精確評估不同層次的血管系統(tǒng)[3]，而OCTA可以非侵入性地區(qū)分SCP及DCP，并精確量化VD。本研究發(fā)現(xiàn)CRVO組及BRVO組SCP、DCP整體VD較對照組均有減少。Kang等[4]使用OCTA對BRVO患者黃斑3mm×3mm范圍視網(wǎng)膜VD的定量分析中發(fā)現(xiàn)：RVO眼的淺表和深部旁中央凹VD顯著低于對側(cè)眼和對照眼，在BRVO患者的21眼中，有18眼(85.7%)在血管阻塞區(qū)域和旁中心凹SCP及DCP中VD降低區(qū)域上顯示出很高的一致性。本研究中BRVO組分區(qū)結(jié)果顯示：患眼病變區(qū)域SCP、DCP的VD較對照眼相應(yīng)區(qū)域均明顯減少，差異均有統(tǒng)計學意義，未病變區(qū)域的VD較對照眼相應(yīng)區(qū)域減少，但僅在DCP中差異具有統(tǒng)計學意義。該結(jié)果表明視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞的血流結(jié)構(gòu)改變并非局限于病變區(qū)域，整個黃斑區(qū)血流結(jié)構(gòu)均受影響；DCP的VD減少較SCP明顯。既往文獻[5-6]對RVO不同深度的視網(wǎng)膜毛細血管網(wǎng)進行評價的研究顯示：RVO患者的血管灌注減少，在視網(wǎng)膜深部毛細血管網(wǎng)中更明顯，這與本研究結(jié)論一致。Paques等[7]發(fā)現(xiàn)淺層的主要靜脈通過中間小靜脈直接與深層靜脈相連，因此，當淺層的主要靜脈壓力升高時，深層靜脈壓力升高更明顯，從而導(dǎo)致深層灌注減少。此外，淺層毛細血管直接與視網(wǎng)膜小動脈相連，具有較高的灌注壓和氧供應(yīng)，這可能解釋了在RVO中SCP比DCP血流灌注保存得更好。通過對RVO患者OCTA圖像觀察發(fā)現(xiàn)，VD降低區(qū)域與水腫區(qū)域具有較高的一致性，推測VD的降低可能是由于水腫對血管的擠壓、液體積聚引起的信號衰減造成的，同時RVO引起的血管閉塞或是血流緩慢未被OCTA捕捉也可引起VD的降低。

FAZ是由周圍連續(xù)的毛細血管叢包繞所形成的拱環(huán)樣無血管區(qū)域，其面積及形狀可反映黃斑區(qū)缺血的程度，對黃斑區(qū)視功能具有重要影響。OCTA能夠清晰地觀察到拱環(huán)的結(jié)構(gòu)，并對FAZ面積進行定量。最近有大量研究報告了OCTA在RVO中的應(yīng)用，關(guān)于定量評估，最近的證據(jù)還表明，OCTA是測量FAZ面積的可靠技術(shù)[8-9]。Adhi等[10]利用OCTA對23例RVO患者及8例年齡匹配的健康對照組進行比較發(fā)現(xiàn),RVO患眼FAZ面積較其對側(cè)眼及健康對照組均擴大,且對側(cè)眼FAZ面積也較健康對照組擴大。Samara等[6]應(yīng)用OCTA觀察發(fā)現(xiàn)，BRVO患者FAZ面積僅在視網(wǎng)膜深層較對側(cè)眼擴大。與之類似，Suzuki等[11]研究也認為BRVO和CRVO眼的FAZ面積增大，尤其是在深毛細血管層。此外，該研究發(fā)現(xiàn)，CRVO患者的FAZ面積比BRVO患者大，研究者認為CRVO眼的平均眼內(nèi)VEGF水平高于BRVO眼，而較高的VEGF水平與較大的FAZ面積有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，CRVO組及BRVO組FAZ面積較對照組均增大，但未發(fā)現(xiàn)CRVO患者的FAZ面積與BRVO患者之間有明顯差異，考慮本研究樣本量較小且因為軟件內(nèi)置原因，未對FAZ進行分層測量，而是對視網(wǎng)膜內(nèi)層整體的FAZ進行定量分析，從而造成結(jié)果的差異。通過對RVO患者OCTA圖像觀察發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AZ周圍毛細血管密度降低、拱環(huán)血管末端的閉塞，這些在一定程度上可以解釋RVO患者FAZ面積增大，黃斑水腫對拱環(huán)周圍毛細血管的機械牽拉對拱環(huán)結(jié)構(gòu)的破壞也起到了作用。

CRT的測量是評價RVO患者黃斑水腫嚴重程度的主要指標之一，本研究顯示CRVO組及BRVO組CRT較對照組均明顯增加，CRVO組與BRVO組相比，CRVO組CRT增高更為明顯且CRVO組水腫范圍更加彌散，充斥整個黃斑區(qū)，而BRVO組水腫范圍局限于病變區(qū)域。Noma等[12]研究發(fā)現(xiàn)RVO患者黃斑水腫的發(fā)生與中央凹周圍微循環(huán)的破壞有關(guān)。本研究考慮，CRVO微循環(huán)破壞的范圍較廣，炎癥反應(yīng)更加劇烈，血視網(wǎng)膜屏障破壞程度更高，因此CRVO組CRT增高更明顯且水腫范圍更廣泛。引起黃斑水腫的假說有很多：視網(wǎng)膜靜脈血管阻塞后由于血管內(nèi)靜水壓升高引起的液體滲漏；炎癥及血流動力變化對內(nèi)皮細胞的損傷，從而破壞視網(wǎng)膜內(nèi)屏障；動脈硬化導(dǎo)致動脈供血不足，可引起視網(wǎng)膜缺氧，造成細胞水腫[13]。此外，Müller細胞對于將水從細胞外空間輸送到視網(wǎng)膜內(nèi)的毛細血管非常重要。因此，Müller細胞的損傷也促進了黃斑水腫的形成[14]。

臨床通常使用視力作為黃斑的功能參數(shù)，但視力測量僅反映中心凹功能，而與RVO相關(guān)的病變區(qū)域通常涉及較大的黃斑區(qū)，因此有必要選擇另一個功能檢查，不僅反映中央凹功能，而且也反映較大的黃斑區(qū)功能。MP-3微視野計通過使用微周邊測量法研究視網(wǎng)膜敏感度，創(chuàng)建黃斑敏感度圖，記錄視力不能評估的中央和中央旁視網(wǎng)膜功能，并且不受眼球運動及注視穩(wěn)定性的影響。本研究應(yīng)用OCTA測量黃斑3mm×3mm范圍微血管結(jié)構(gòu)，因此微視野選擇與之相對應(yīng)的黃斑區(qū)10°范圍。本研究發(fā)現(xiàn)CRVO組及BRVO組整體RMS較對照組均明顯下降，BRVO組病變區(qū)域RMS較對照組相應(yīng)區(qū)域明顯下降，未病變區(qū)域RMS較對照組相應(yīng)區(qū)域下降；與VD降低的結(jié)論一致，BRVO組未病變區(qū)的RMS也受到了波及。本研究通過對RVO黃斑水腫患者RMS的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)：CRVO組RMS與VD呈正相關(guān)，與FAZ面積及CRT均呈負相關(guān)；BRVO組RMS與VD呈正相關(guān)，與FAZ面積無相關(guān)性，與CRT呈負相關(guān)。Hatef等[15]研究提示黃斑敏感度與視網(wǎng)膜厚度相關(guān)，但Rachima等[16]對BRVO研究表明即使成功使用抗VEGF治療黃斑水腫，與BRVO相關(guān)的毛細血管無灌注現(xiàn)象傾向于隨時間增加而加重，并可能降低受累黃斑的視網(wǎng)膜敏感性，導(dǎo)致無法治愈的暗點，該結(jié)論表明視網(wǎng)膜敏感性不僅與黃斑水腫有關(guān)，可能還與毛細血管灌情況相關(guān)。Manabe等[17]報道了BRVO患者視網(wǎng)膜敏感度與毛細血管無灌注之間的關(guān)系，他們得出結(jié)論：毛細血管無灌注區(qū)的平均視網(wǎng)膜敏感度顯著低于毛細血管灌注區(qū)。Kim等[18]研究發(fā)現(xiàn)外層視網(wǎng)膜病變?nèi)缤饨缒ぜ皺E圓體帶的完整性與視網(wǎng)膜光敏度顯著相關(guān)，考慮為長期缺血及水腫對視網(wǎng)膜的光感受器造成了不可逆的損傷導(dǎo)致RMS的下降。本研究結(jié)果顯示BRVO組患眼RMS與FAZ面積無相關(guān)性，考慮本研究OCTA系統(tǒng)內(nèi)置FAZ面積測量為視網(wǎng)膜內(nèi)層FAZ，未進行進一步分層測量，且樣本量較少，可能存在一定偏倚。

以往國內(nèi)外研究者對OCTA在RVO中的應(yīng)用研究較多，且多數(shù)研究者對OCTA的血流參數(shù)與視力的相關(guān)性展開討論，而對于OCTA聯(lián)合微視野計在RVO中的應(yīng)用及兩者參數(shù)的相關(guān)性研究較少。本研究創(chuàng)新性地將黃斑區(qū)血流密度和光敏感度定量分析，并聯(lián)系起來。微視野計及OCTA的聯(lián)合應(yīng)用可以讓我們更加清晰地了解RVO黃斑水腫患者病變區(qū)具體的視功能狀態(tài)及血流密度的變化，其區(qū)域定量差異也具有較好的對應(yīng)式關(guān)系，兩者聯(lián)合應(yīng)用形成結(jié)構(gòu)與功能的完美結(jié)合。本研究有一定的局限性：樣本量較少；由于篇幅問題，未能將RVO患者對側(cè)眼入組，對RVO患眼與對側(cè)眼、對側(cè)眼與對照眼之間的差異進行展開討論；由于液體積聚引起的信號衰減、出血引起的信號遮擋、內(nèi)置軟件無法準確區(qū)分淺部毛細血管網(wǎng)絡(luò)和深部毛細血管網(wǎng)絡(luò)，需要手動畫線等，可能造成VD的測量不準。但本研究為了探討RVO患者在未治療狀態(tài)下的血流參數(shù)及視功能狀態(tài)，因此依舊選擇RVO黃斑水腫患者入組；為了減少手動測量誤差，本研究的測量均由同一位有經(jīng)驗的醫(yī)生操作。本研究通過OCTA與微視野計的聯(lián)合應(yīng)用，能夠?qū)VO黃斑水腫患者黃斑區(qū)結(jié)構(gòu)與功能進行對應(yīng)式的定量評估，為臨床決策者提供更詳細的信息，以做好疾病的解釋工作。

1王麗雯, 崔林, 鄒吉新, 等. OCTA在視網(wǎng)膜靜脈阻塞診療中的應(yīng)用價值. 國際眼科雜志 2019;19(8):1361-1364

2金昕, 唐志萍, 李燕. 光學相干斷層掃描血流成像技術(shù)(OCTA)在視網(wǎng)膜靜脈阻塞中的應(yīng)用. 眼科新進展 2017;37(10):998-1000