楊文珍 張麗 於建根 李琳

（杭州市蕭山區(qū)第一人民醫(yī)院，杭州 311200）

急性腎功能損傷是臨床常見的泌尿系統(tǒng)疾病，以短期內(nèi)腎功能損傷快速升高為特點，表現(xiàn)為肌酐、尿素氮進(jìn)行性升高，24 h尿量減少［1］。急性腎功能損傷若得不到及時控制可導(dǎo)致體內(nèi)代謝毒物潴留，嚴(yán)重可危及生命。急性腎功能損傷病因復(fù)雜，嚴(yán)重感染、藥物中毒是臨床上引起急性腎功能損傷的主要原因［2］。急性腎功能不全患者體內(nèi)存在炎癥反應(yīng)，并且伴有氧化應(yīng)激失衡，表現(xiàn)為IL-18水平升高，因此減輕炎癥反應(yīng)具有重要意義［3］。目前，抗感染、血液凈化及血管活性藥物等對急性腎功能損傷具有治療效果，但臨床仍缺乏治療急性腎功能損傷的特效藥物［4］。中醫(yī)認(rèn)為本病病位在腎，病邪侵犯腎臟而發(fā)病，隨著病情發(fā)展可形成氣陰兩虛證［5］。加味黃芪參麥湯具有益氣養(yǎng)陰、益腎功效，是本院治療急性腎功能損傷患者（氣陰兩虛型）的常用方，且治療效果顯著，本研究將對其作用機(jī)制進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 資料本研究納入2018年5月至2021年4月因急性腎功能損傷患者（氣陰兩虛型）于杭州市蕭山區(qū)第一人民醫(yī)院就診患者，共126例，隨機(jī)數(shù)據(jù)表法分兩組，對照組63例，男34例，女29例；年齡27~69歲，平均（42.09±5.83）歲；體質(zhì)量53~86 kg，平均（68.16±4.73）kg；病程6~42 h，平均（19.85±3.76）h；發(fā)病原因：重癥感染23例，藥物中毒26例，失血10例，其他4例。觀察組63例，男35例，女28例；年齡28~70歲，平均（41.63±5.47）歲；體質(zhì)量51~90 kg，平均（67.46±4.49）kg；病程5~43 h，平均（20.14±3.61）h。

1.2 方法

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］①患者尿量減少、水腫、惡心嘔吐、可伴有血尿；②血肌酐顯著升高，48 h內(nèi)提高數(shù)值超過25 μmol/L，尿量少于0.5 ml/（kg·h）。氣陰兩虛型［7］：患者主要癥狀水腫、尿少；次要癥狀五心煩熱、乏力，舌紅、舌體瘦小、苔少，脈細(xì)數(shù)。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①患者急性腎功能損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)，均已確診；②所有患者均簽署受試知情同意書；③所有患者于我院住院治療；④中醫(yī)證型氣陰兩虛型；⑤4周內(nèi)未參與其他研究者。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①已發(fā)展為腎功能衰竭者；②受試藥物過敏者；③肝功能異常，TBIL、ALT>2倍正常上限；④治療依從性差者；⑤妊娠期不便納入者；⑥多臟器功能衰竭者。

1.2.4 治療方法對照組：所有患者采用單純西醫(yī)治療，入院后根據(jù)患者病情對貧血、感染、電解質(zhì)紊亂、酸、堿中毒等進(jìn)行治療并給予利尿、血管活性藥物，常規(guī)采用高蛋白、低脂、低鹽飲食。符合血液凈化指征時予常規(guī)血液透析治療。觀察組：在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合益腎固精抗炎方口服，此方由生黃芪30 g、枸杞子20 g、麥冬15 g、黨參15 g、山藥15 g、熟地黃10 g、五味子10 g、山茱萸10 g、白術(shù)10 g、丹參10 g、炙甘草3 g組成。水腫者加玉米須10 g、豬苓15 g；乏力明顯者去黨參，改用人參10 g；食欲降低者加砂仁6 g；盜汗者加五味子10 g。上述藥物由中藥房提供中藥，標(biāo)準(zhǔn)煎煮法煎煮，取汁300 ml，每日口服1劑，兩組患者均治療1周。

1.2.5 觀察指標(biāo)比較2組治療前后血清IL-18、Cys-C、MDA、SOD改善情況，IL-18、Cys-C采用ELISA法測定（IL-18 ELISA試劑盒購自上海聯(lián)碩生物科技有限公司，貨號E03873；Cys ELISA試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司，貨號KB16822）。比較2組治療前后BUN、Scr、24 h尿量、尿IGFBP7改善情況，尿IGFBP7采 用ELISA法 測 定，BUN、Scr采 用AU5800型全自動生化分析儀測定。24 h尿量測定時指導(dǎo)患者提前購買尿壺，計算當(dāng)天清晨8時至次日8時的尿量；比較2組治療前后中醫(yī)總癥狀積分及QOL評分［6］改善情況，QOL評分包括社會障礙、心理影響、行為限制3個方面，總分100分，分值越低提示生活質(zhì)量越差。癥狀積分［7］：①水腫：2分（肢體水腫，局限于踝關(guān)節(jié)以下）；4分（肢體水腫，部位累及超過踝關(guān)節(jié)，但未超過膝關(guān)節(jié)）；6分（水腫面積大，已超過膝關(guān)節(jié)）。②尿少：2分（每日尿路大于800 ml）；4分（每日尿路400~800 ml）；6分（每日尿量不足400 ml）。③五心煩熱：1分（患者五心煩熱，可自行緩解）；2分（五心煩熱明顯，反復(fù)發(fā)作，伴有盜汗，日常生活受影響，但可勉強(qiáng)維持生活）；3分（五心煩熱持續(xù)存在）。④乏力：1分（患者稍感乏力，經(jīng)休息后自行緩解）；2分（乏力反復(fù)發(fā)作，經(jīng)充足睡眠后乏力暫時緩解）；3分（乏力明顯且持續(xù)存在）。

1.2.6 臨床療效［7］治愈：治療后癥狀消失，血肌酐正常，中醫(yī)總癥狀積分減少>95.00%；顯效：治療后癥狀明顯改善，血肌酐正常，中醫(yī)總癥狀積分減少70.00%~95.00%；有效：治療后癥狀較前緩解，血肌酐正常較前降低，降幅大于50%，中醫(yī)總癥狀積分減少30.00%~69.00%；無效：癥狀體征未改善。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析研究結(jié)束后收集所有實驗數(shù)據(jù)并統(tǒng)一用SPSS22.0統(tǒng)計分析，計量資料采用t檢驗，經(jīng)分析均符合正態(tài)分布，數(shù)值以±s表示。總有效率應(yīng)用卡方檢驗，P<0.05為差異存在統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清IL-18、Cys-C比較如表1所示，基礎(chǔ)資料比較顯示，治療前兩組患者所測得的IL-18、Cys-C差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后與治療前數(shù)值相比，兩組血清IL-18、Cys-C降低。兩組治療后數(shù)據(jù)比較，觀察組IL-18、Cys-C更低（P<0.05）。

表1 兩組血清IL-18、Cys-C比較（±s，n=63）Tab.1 Comparison of serum IL-18 and Cys-C between two groups（±s，n=63）

表1 兩組血清IL-18、Cys-C比較（±s，n=63）Tab.1 Comparison of serum IL-18 and Cys-C between two groups（±s，n=63）

Note：Compared with before treatment，1）P<0.05.

Groups Control Observation tBetween groups P IL-18/（pg·ml-1）Before treatment 162.27±19.05 161.69±20.38 0.413 0.392 After treatment 135.19±15.041）97.05±8.831）11.061 0.000 Cys-C/（mg·L-1）Before treatment 11.05±2.61 11.63±2.49 0.617 0.387 After treatment 8.93±1.851）6.05±1.071）9.062 0.000

2.2 兩組血清MDA、SOD比較如表2所示，基礎(chǔ)資料比較顯示，治療前兩組患者所測得的MDA、SOD差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后與治療前數(shù)值相比，兩組血清MDA降低，SOD升高。兩組治療后數(shù)據(jù)比較，觀察組MDA更低，SOD更高（P<0.05）。

表2 兩組血清MDA、SOD比較（±s，n=63）Tab.2 Comparison of serum MDA and SOD between two groups（±s，n=63）

表2 兩組血清MDA、SOD比較（±s，n=63）Tab.2 Comparison of serum MDA and SOD between two groups（±s，n=63）

Note：Compared with before treatment，1）P<0.05.

Groups Control Observation tBetween groups P MDA/（nmol·ml-1）Before treatment 6.27±1.40 6.14±1.53 0.513 0.492 After treatment 4.45±0.891）2.83±0.461）9.162 0.000 SOD/（U·ml-1）Before treatment 75.03±8.52 74.19±8.70 0.394 0.612 After treatment 93.26±9.451）116.94±13.281）12.163 0.000 Urine IGFBP7/（ng·ml-1）Before treatment 21.09±3.18 20.38±3.26 0.635 0.369 After treatment 15.49±2.571）10.37±2.161）10.614 0.000

2.3 兩組Scr、BUN、24 h尿量比較如表3所示，基礎(chǔ)資料比較顯示，治療前兩組患者所測得的Scr、BUN、24 h尿量差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后與治療前數(shù)值相比，兩組血清Scr、BUN降低，24 h尿量增多。兩組治療后數(shù)據(jù)比較，觀察組血清Scr、BUN更低，24 h尿量更高（P<0.05）。

表3 兩組Scr、BUN、24 h尿量比較（±s，n=63）Tab.3 Comparison of Scr，BUN and 24 h urine volume between two groups（±s，n=63）

表3 兩組Scr、BUN、24 h尿量比較（±s，n=63）Tab.3 Comparison of Scr，BUN and 24 h urine volume between two groups（±s，n=63）

Note：Compared with before treatment，1）P<0.05.

Groups Control Observation tBetween groups P Scr/（μmol·L-1）Before treatment 294.16±38.94 295.18±39.62 0.539 0.467 After treatment 243.06±27.511）147.64±24.761）13.095 0.000 BUN/（mmol·L-1）Before treatment 15.16±2.14 15.07±1.98 0.413 0.593 After treatment 11.29±2.631）8.47±1.651）9.061 0.000 Urine volume in 24 hours/ml Before treatment 304.16±19.85 306.65±20.27 0.681 0.326 After treatment 816.05±40.261）1 107.35±63.181）16.152 0.000

2.4 兩組中醫(yī)總癥狀積分、QOL評分比較如表4所示，基礎(chǔ)資料比較顯示，治療前兩組患者所測得的中醫(yī)總癥狀積分、QOL評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后與治療前數(shù)值相比，兩組中醫(yī)總癥狀積分降低，QOL評分升高。兩組治療后數(shù)據(jù)比較，觀察組中醫(yī)總癥狀積分更低，QOL評分更高（P<0.05）。

表4 兩組中醫(yī)總癥狀積分、QOL評分比較（±s，n=63，分）Tab.4 Comparison of TCM total symptom score and QOL score between two groups（±s，n=63，score）

表4 兩組中醫(yī)總癥狀積分、QOL評分比較（±s，n=63，分）Tab.4 Comparison of TCM total symptom score and QOL score between two groups（±s，n=63，score）

Note：Compared with before treatment，1）P<0.05.

Groups Control Observation tBetween groups P TCM total symptom points Before treatment 13.95±2.86 14.27±2.65 0.539 0.467 After treatment 7.61±0.981）3.51±0.471）9.162 0.000 OL Before treatment 67.15±8.84 68.27±8.75 0.634 0.371 After treatment 75.04±9.311）86.17±8.171）11.293 0.000

2.5 兩組臨床療效比較如表5所示，觀察組無效2例，治愈、顯效、有效分別為15、23及23例，總有效率96.83%，對照組無效13例，治愈、顯效、有效分別為9、16及25例，總有效率79.37%，χ2=8.095，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

表5 兩組臨床療效比較［例（%），n=63］Tab.5 Comparison of clinical efficacy between two groups［cases（%），n=63］

3 討論

急性腎功能損傷可由多種因素引起，老年人是本病的好發(fā)人群，一項全球范圍的急性腎損傷流行病學(xué)指出，其發(fā)病率為23.2%，急性腎損傷的發(fā)病率存在明顯的地域差異，且逐年升高［8］。急性腎功能損傷患者腎小球濾過能力快速下降，代謝廢物大量蓄積，嚴(yán)重時可引起腎功能衰竭，從而導(dǎo)致病死率顯著升高［9］。近年來隨著醫(yī)療水平提高，本病的研究不斷深入，但西醫(yī)治療手段并未進(jìn)行明顯調(diào)整，且療效也未取得實質(zhì)性進(jìn)展。

炎癥因子失衡是炎癥反應(yīng)形成的重要機(jī)制，急性腎功能損傷患者炎癥因子水平失衡，表現(xiàn)為血液中IL-18表達(dá)活化，使IL-18顯著升高［10］。IL-18升高后可促使IL-6等促炎因子分泌及合成，促炎因子水平升高可加重腎小球灌注受損［11］。IL-18升高后可損傷血管內(nèi)皮，加重免疫損傷，并可引起局部微血栓，導(dǎo)致腎組織細(xì)胞缺血缺氧，加重灌注不足［12］。Cys-C與炎癥反應(yīng)關(guān)系已得到證實，Cys-C升高后可促使IL-18活化，促使腎臟免疫復(fù)合物形成，從而加重腎損傷［13］。氧化應(yīng)激失衡參與炎癥反應(yīng)發(fā)生，急性腎功能損傷患者體內(nèi)自由基大量堆積，SOD與氧化應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)系已得到證實［14］。MDA與SOD水平動態(tài)平衡是維持機(jī)體氧化應(yīng)激平衡的基礎(chǔ)，在自由基作用下脂質(zhì)過氧化物可合成氧化脂質(zhì)，導(dǎo)致脂自由基生成，從而使MDA升高，研究表明急性腎功能損傷患者M(jìn)DA水平高于健康同齡人群，其數(shù)值與血肌酐水平呈正相關(guān)［15-16］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血清IL-18、Cys-C、MDA低于對照組，SOD高于對照組。

腎功能指標(biāo)是評估急性腎功能損傷病情嚴(yán)重程度的主要指標(biāo)，目前應(yīng)用廣泛的BUN、Scr及尿量等指標(biāo)在早期診斷急性腎功能損傷時存在滯后性，且敏感性不足，易受到性別、年齡等因素影響［17-18］。尿量則可受藥物、容量狀態(tài)而影響，因此存在局限性。IGFBP7是由內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞分泌的小分子量糖蛋白，在細(xì)胞增殖、凋亡、衰老中起著重要作用［19］。研究表明，腎小管上皮細(xì)胞受損后機(jī)體內(nèi)IGFBP7分泌量增多，而尿IGFBP7對于腎功能損傷的評估意義較大，且應(yīng)用較普遍［20］。IGFBP7可上調(diào)p53的表達(dá)，誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞的細(xì)胞周期G1期阻滯，有學(xué)者提出尿IGFBP7持續(xù)升高是急性腎功能損傷的保護(hù)性反應(yīng)［21］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組BUN、Scr、尿IGFBP7低于對照組，24 h尿量則更高，腎功能恢復(fù)更顯著。

急性腎功能損傷隸屬于中醫(yī)“腎風(fēng)”“水腫”“癃閉”等疾病范疇，病位在腎，因飲食不節(jié)、外感六淫、情志失調(diào)而導(dǎo)致病邪積聚腎臟而發(fā)病。腎藏精，為先天之本，腎虛失于固攝，精微失于固攝，故而可出現(xiàn)蛋白尿。腎主開闔，在水液代謝中發(fā)揮著重要作用，腎臟功能失調(diào)則可因水液排出不利而引起水腫。中醫(yī)認(rèn)為病邪郁久化熱，壯火食氣，導(dǎo)致陰液虧虛，形成陰虛；陰虛日久氣亦可受損，形成氣陰皆虛，治療當(dāng)以益氣養(yǎng)陰為主，臟腑應(yīng)從腎入手。加味黃芪參麥湯中生黃芪補(bǔ)益肺脾，脾氣充足則氣血生化有源，熟地黃滋補(bǔ)肝腎、養(yǎng)陰填精，合用為君藥；枸杞子補(bǔ)益肝腎、明目，加強(qiáng)熟地黃益腎功效；麥冬清熱養(yǎng)陰、生津，兩藥合用則養(yǎng)陰益腎之力增；山茱萸益腎、固精縮尿，與熟地黃合用則益腎之力增；淮山藥補(bǔ)益脾腎，與黃芪合用則健脾之力增，并可加強(qiáng)全方益腎之力。脾氣得健則水得制約，腎氣充足則開闔得當(dāng)，上述藥物合為臣藥；黨參益氣健脾、養(yǎng)血，與淮山藥合用共奏健脾益氣；五味子養(yǎng)陰止汗、益腎固精，與麥冬、黨參合用體現(xiàn)了生脈散之意，益氣養(yǎng)陰基礎(chǔ)上加強(qiáng)固表止汗功效，標(biāo)本兼顧。五味子與山茱萸合用則固精之力增；氣虛日久則血行不利，陰虛則內(nèi)熱，津液虧虛，亦可加重血行不暢，瘀血又可郁久化熱，丹參具有涼血散瘀、消腫功效，可避免瘀血形成且避免瘀血郁久化熱；白術(shù)燥濕健脾、固表，與黨參均入脾胃經(jīng)，促進(jìn)元氣修復(fù)，上述藥物合為佐藥；炙甘草益氣健脾、調(diào)和諸藥，為使藥。

觀察組聯(lián)合加味黃芪參麥湯，治療后觀察組中醫(yī)總癥狀積分低于對照組，QOL評分高于對照組；觀察組總有效率96.83%，高于對照組。加味黃芪參麥湯機(jī)制主要包括以下方面：①加味黃芪參麥湯有助于抑制IL-18表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)；②加味黃芪參麥湯可促進(jìn)MDA與SOD水平動態(tài)平衡恢復(fù)；③加味黃芪參麥湯可調(diào)節(jié)IGFBP7水平，減輕腎損傷，改善腎功能。綜上所述，對于急性腎功能損傷患者（氣陰兩虛型）而言聯(lián)合加味黃芪參麥湯治療有重要意義，本研究將為臨床醫(yī)師治療方案的選擇提供依據(jù)。