朱大潛

（廣東藥科大學(xué)藥學(xué)院，廣東 廣州 510006）

苯并噁唑是一種非常重要的氮氧唑類雜環(huán)化合物，其結(jié)構(gòu)中含有的氮原子和氧原子可以作為氫鍵受體，與生物體內(nèi)的蛋白質(zhì)發(fā)生非共價(jià)鍵相互作用，表現(xiàn)出良好的抗炎、抗菌、抗癌等多種生物活性（圖1），受到人們的廣泛關(guān)注和研究[1?4]。苯并噁唑類化合物結(jié)構(gòu)中官能團(tuán)的位點(diǎn)和種類對其性質(zhì)有較大影響，其中，2?位上官能團(tuán)的類型對其生理活性的影響最大[5]。因此，開展2?取代苯并噁唑類化合物合成方法的研究具有非常重要的應(yīng)用價(jià)值[6]。

圖1 含有苯并噁唑骨架的代表性生物活性化合物Figure 1 Representative bioactive compounds containing benzoxazole moiety

對于2?取代苯并噁唑類化合物，具有代表性的合成方法有：（1）價(jià)格便宜易得的2?氨基苯酚在硼酸、多聚磷酸等強(qiáng)酸的催化作用下，能夠與含有羧基、醛基、羥基等底物反應(yīng)生成噁唑，該方法是制備2?取代苯并噁唑產(chǎn)物的較常見方法（圖2a）[7?9]；（2）由2?鹵代酰胺基苯合成2?取代苯并噁唑，此類反應(yīng)一般需要在銅或鈀等催化劑以及配體的協(xié)同作用下完成（圖2b）[10?12]；（3）近年來，科研人員利用金屬催化劑，以苯并噁唑原料，與含不同功能基團(tuán)的底物發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，合成2?取代苯并噁唑產(chǎn)物，該方法具有效率高、選擇性好等優(yōu)點(diǎn)（圖2c）[13?15]。此外，還有其他一些已經(jīng)報(bào)道的方法，例如鄰二鹵代苯與酰胺作用合成2?取代苯并噁唑、由肟類化合物合成2?取代苯并噁唑類化合物等[16?17]。以上這些合成方法為獲取2?取代苯并噁唑類化合物提供了強(qiáng)有力的支持，但這些方法大多存在反應(yīng)條件苛刻、官能團(tuán)兼容性較差等問題，因此，建立符合現(xiàn)代化學(xué)可持續(xù)發(fā)展的要求，價(jià)格低廉、無毒或低毒的催化體系，對2?取代苯并噁唑類化合物的合成具有重要的研究意義。

圖2 苯并噁唑骨架的代表性合成方法Figure 2 Representative methods for the synthesisof benzoxazole motif

二芳基高價(jià)碘（Ar2Ⅰ＋X－）是高價(jià)碘化學(xué)的一個(gè)重要組成部分，作為一種高親電性的芳基化試劑，能與含氧、硫、氮、碳的多種親核試劑發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)[18?19]。由于二芳基高價(jià)碘對濕熱不敏感，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，環(huán)境污染小等特點(diǎn)，這類試劑在現(xiàn)代有機(jī)合成化學(xué)中應(yīng)用廣泛[20?21]。

本研究擬采用廉價(jià)易得的鈷鹽，通過二芳基高價(jià)碘分子內(nèi)發(fā)生構(gòu)建碳?氧鍵的反應(yīng)，建立反應(yīng)條件溫和、原料易于獲得、操作簡單的合成2?芳基苯并噁唑類化合物的新方法。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker AV400型核磁共振儀，以CDCl3或DMSO?d6為溶劑，柱層析硅膠（200~300目硅膠）和G254薄層色譜硅膠（青島海洋化工廠），實(shí)驗(yàn)中所用試劑及溶劑均為市售分析純，用前未經(jīng)處理，直接使用。

1.2 合成方法

將0.1 mmol二芳基高價(jià)碘（1）、0.01 mmol Co（OAc）2、0.15 mmol KOAc、0.1 mmol Zn、1 mL四氫呋喃依次加入10 mL的圓底燒瓶中，塞上橡膠塞，然后插上充有氬氣的氣球。將該反應(yīng)在磁力攪拌下于室溫連續(xù)反應(yīng)12 h，薄層色譜（TLC）檢測反應(yīng)過程。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)體系中加入15 mL水和10 mL飽和食鹽水稀釋，用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，合并有機(jī)相。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)相，過濾除去干燥劑后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓除去溶劑，所得粗產(chǎn)物用硅膠柱層析分離[石油醚?乙酸乙酯（體積比50∶1~20∶1]，即可得到2?芳基苯并噁唑產(chǎn)物（2）。

2 結(jié)果與討論

2.1 化合物的鑒定

2?苯基苯并噁唑（2a）：白色固體。1H?NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.31-8.22（m，2H），7.80（dd，J=5.7，3.3 Hz，1H），7.59（dd，J=6.0，3.3 Hz，1H），7.55-7.50（m，3H），7.39-7.33（m，2H）；13C?NMR（100 MHz，CDCl3）δ：163.1，150.9，142.1，131.8，129.1，127.8，127.4，125.3，124.8，120.2，110.9。

2?（4?氟苯基）苯并噁唑（2b）：白色固體。1H?NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.30-8.21（m，2H），7.80-7.74（m，1H），7.58（dt，J=9.6，3.5 Hz，1H），7.41-7.32(m，2H），7.27-7.16（m，2H）；13C?NMR（100 MHz，CDCl3）δ：166.1，163.8，162.3，150.9，142.1，130.1，129.9，125.2，124.8，123.5，120.1，116.4，116.3，110.7。

2?［4?（三氟甲基）苯基］苯并噁唑（2c）：白色固體。1H?NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.39（d，J=8.2 Hz，2H），7.84-7.74（m，3H），7.65-7.60（m，1H），7.43-7.35（m，2H）；13C?NMR（100 MHz，CDCl3）δ：161.5，151.1，142.0，133.2，130.6，128.1，126.1，126.0，125.1，125.0，122.8，120.6，111.1。

2?（4?氯苯基）苯并噁唑（2d）：白色固體。1H?NMR（500 MHz，CDCl3）δ：8.21（d，J=8.5 Hz，2H），7.77（dd，J=6.0，2.9 Hz，1H），7.59（dd，J=6.4，2.8 Hz，1H），7.50（d，J=8.5 Hz，2H），7.44-7.30（m，2H）；13C?NMR（100 MHz，CDCl3）δ162.2，150.9，142.2，137.9，129.3，129.1，125.8，125.6，125.0，120.2，110.8。

2?（3，5?二氯苯基）苯并噁唑（2e）：白色固體。1H?NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.15（s，2H），7.80（d，J=7.5 Hz，1H），7.60（d，J=7.5 Hz，1H），7.51（s，1H），7.48-7.33（m，2H）；13C?NMR（100 MHz，CDCl3）δ：160.5，151.0，141.8，134.0，131.3，130.0，126.1，125.9，125.1，120.5，110.9。

2?（4?溴苯基）苯并噁唑（2f）：白色固體。1H?NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.14（d，J=8.6 Hz，2H），7.78（dd，J=6.1，2.9 Hz，1H），7.68（d，J=8.5 Hz，2H），7.57（dd，J=6.0，3.0 Hz，1H），7.44-7.34（m，2H）；13C?NMR（100 MHz，CDCl3）δ：162.2，151.0，142.1，132.3，129.2，126.5，126.2，125.5，125.0，120.2，110.8。

2?（4?乙?；交┍讲f唑（2g）：白色固體。1H?NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.36（d，J=8.3 Hz，2H），8.10（d，J=8.4 Hz，2H），7.89-7.75（m，1H），7.66-7.53（m，1H），7.39（m，2H），2.66（s，3H）；13C?NMR（100 MHz，CDCl3）δ：197.6，162.0，151.0，142.1，139.2，131.2，129.0，128.0，126.0，125.0，120.5，110.9，26.9。

2?（4?甲氧羰基苯基）苯并噁唑（2h）：白色固體。1H?NMR（500 MHz，CDCl3）δ：8.33（d，J=8.5 Hz，2H），8.21（d，J=8.5 Hz，2H），7.88-7.75（m，1H），7.67-7.55（m，1H），7.49-7.33（m，2H），3.98（s，3H）；13C?NMR（100 MHz，CDCl3）δ：166.5，162.0，151.0，142.2，132.6，131.2，130.1，127.6，125.7，125.0，120.5，111.0，52.5。

2?（4?氰基苯基）苯并噁唑（2i）：白色固體。1H?NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.43-8.29（m，2H），7.89-7.73（m，3H），7.68-7.58（m，1H），7.47-7.34（m，2H）；13C?NMR（100 MHz，CDCl3）δ：161.0，151.1，142.0，132.8，131.2，128.0，126.3，125.3，120.7，118.4，114.9，111.0。

2?（4?甲氧基苯基）苯并噁唑（2j）：白色固體。1H?NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.45（dd，J=8.3，1.5 Hz，1H），7.99-7.92（m，2H），7.81（dd，J=8.0，1.4 Hz，1H），7.43-7.36（m，1H），7.04-6.96（m，2H），6.87（td，J=7.9，1.6 Hz，1H），3.89（s，3H）；13C?NMR（100 MHz，CDCl3）δ：164.9，162.9，138.9，138.6，129.5，129.2，126.9，125.9，121.8，114.3，55.6。

2?苯基?6?氟苯并噁唑（2k）：白色固體。1H?NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.29-8.15（m，2H），7.71（dd，J=8.8，4.9 Hz，1H），7.62-7.45（m，3H），7.31（dd，J=8.0，2.4 Hz，1H），7.18-7.04（m，1H）；13C?NMR（100 MHz，CDCl3）δ：162.0，159.6，138.5，131.9，129.0，127.6，127.1，120.4，120.3，112.9，112.6，99.1，98.7。

2?苯基?6?三氟甲基苯并噁唑（2l）：白色固體。1H?NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.32-8.22（m，2H），7.87（d，J=9.0 Hz，2H），7.64（d，J=8.3 Hz，1H），7.65-7.50（m，3H）；13C?NMR（100 MHz，CDCl3）δ：165.5，150.3，145.1，132.4，129.2，128.1，127.7，127.3，127.1，126.5，125.6，123.0，122.1，122.0，120.5，108.5。

2?苯基?6?氰基苯并噁唑（2m）：白色固體。1H?NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.28（d，J=7.6 Hz，2H），7.90（s，1H），7.82（d，J=8.2 Hz，1H），7.65（d，J=8.2 Hz，1H），7.62（t，J=7.2 Hz，1H），7.55（t，J=7.5 Hz，2H）；13C?NMR（100 MHz，CDCl3）δ：166.2，150.2，146.1，132.8，129.4，129.0，128.3，126.1，121.1，119.0，115.1，108.2。

2.2 反應(yīng)條件的優(yōu)化

以二芳基高價(jià)碘（1a）為模板反應(yīng)，先后考察了催化劑、堿、溶劑、反應(yīng)溫度、還原劑等反應(yīng)條件對產(chǎn)物2?芳基苯并噁唑（2a）收率的影響，結(jié)果見表1。可見：不同的鈷催化劑對反應(yīng)結(jié)果的影響以Co（OAc）2的催化效果最佳；無機(jī)堿（Na2CO3、NaOH、KOAc、K3PO4）對反應(yīng)結(jié)果也會(huì)產(chǎn)生明顯的影響，其中KOAc可以有效促進(jìn)反應(yīng)的發(fā)生；對反應(yīng)溶劑進(jìn)行篩選的結(jié)果表明，四氫呋喃（THF）是最合適的反應(yīng)介質(zhì)；反應(yīng)溫度的降低并不會(huì)明顯影響產(chǎn)率；當(dāng)使用的還原劑由Mn替換為Zn時(shí)，可以將該反應(yīng)的收率提高到86%。綜上所述，最佳反應(yīng)條件為：二芳基高價(jià)碘（1a，0.1 mmol），催化劑Co（OAc）2（0.01 mmol），KOAc（0.15 mmol），還原劑Zn（0.1 mmol），反應(yīng)溶劑四氫呋喃（THF，1.0 mL），室溫下反應(yīng)12 h。

表1 反應(yīng)條件的優(yōu)化Table 1 Reaction condition optimization

2.3 目標(biāo)化合物的合成

在得到了最佳的反應(yīng)條件后，考察該反應(yīng)條件的底物適應(yīng)性（圖3）。結(jié)果表明，含有各種不同官能團(tuán)的二芳基高價(jià)碘（1）都可以轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物2?芳基苯并噁唑（2）。當(dāng)二芳基高價(jià)碘上取代基為各種鹵素（F、Cl、Br）時(shí)，可以以中等或良好的產(chǎn)率獲得目標(biāo)產(chǎn)物（圖3，2a-2f）；當(dāng)二芳基高價(jià)碘結(jié)構(gòu)中的官能團(tuán)是藥物分子骨架中經(jīng)常出現(xiàn)的甲氧羰基、乙酰基、氰基、甲氧基，對應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物依然可以順利合成（圖3，2g-2j）。值得注意的是，當(dāng)官能團(tuán)連接在苯并噁唑雜環(huán)一側(cè)時(shí)，反應(yīng)結(jié)果幾乎不受影響（圖3，2k-2m）。

圖3 2?芳基苯并噁唑類化合物的合成Figure 3 Synthesis of 2?aryl benzoxazole compounds

3 結(jié)論

建立了一種以易于獲取的二芳基高價(jià)碘為原料，廉價(jià)鈷鹽作為催化劑，四氫呋喃作為反應(yīng)溶劑，通過分子內(nèi)反應(yīng)構(gòu)建C－O鍵生成2?芳基苯并噁唑類衍生物的合成方法。該反應(yīng)具有條件溫和、原料易于獲得、操作簡單、對官能團(tuán)兼容性好等優(yōu)點(diǎn)，為具有苯并噁唑骨架的結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣活性化合物或藥物分子的合成提供了一條新型的合成路徑。