張志軍，楊一民，黃永蓮，蘇夢可，楊 靜，李 溦，洪菲萍

(1.漳州市云霄縣中醫(yī)院兒科，福建 漳州 363300；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)廈門醫(yī)院兒科，福建 廈門 361009；3.廈門市弘愛醫(yī)院新生兒科，福建 廈門 350100)

新生兒呼吸窘迫綜合征( NRDS)是新生兒出生時常見的危急重癥疾病，多見于早產(chǎn)兒，并常同時合并呼吸暫停(AOP)，未經(jīng)及時有效救治，死亡率極高。為探索NRDS合并AOP更好的治療方法，我院NICU采用經(jīng)鼻雙水平氣道正壓通氣(BiPAP)、枸櫞酸咖啡因、肺表面活性物質(zhì)(PS)三聯(lián)療法聯(lián)合治療NRDS，并與傳統(tǒng)應(yīng)用經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(nCPAP)[1]聯(lián)合氨茶堿和PS治療方法進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)前者更有優(yōu)勢。

1 資料與方法

1.1研究對象：所有病例均來自2016年1月～2019年6月我院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房(NICU)收治的患兒。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合《實(shí)用新生兒學(xué)》關(guān)于NRDS和AOP診斷標(biāo)準(zhǔn)者[1]；②胎齡<34周。本次研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并胎糞吸入綜合征；②膿毒癥、宮內(nèi)感染性肺炎；③先天性呼吸道畸形；④先天性心臟病等疾??；⑤膈疝、消化道畸形等患兒；⑥病初病情危重不宜應(yīng)用經(jīng)鼻無創(chuàng)呼吸支持治療而需要有創(chuàng)呼吸機(jī)機(jī)械通氣治療者。將62例患兒隨機(jī)分為觀察組與對照組各31例。詳見表1。兩組患兒性別、平均胎齡、入院平均年齡、 平均體重等差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

表1 兩組入選患兒資料比較

1.2治療方法：觀察組在診斷為NRDS后立即給予PS(豬肺磷脂注射液，固爾蘇，意大利凱西制藥公司)，PS給藥方法如下：經(jīng)氣管插管后立即給予PS，首次劑量200 mg/kg，后續(xù)視病情需要再給予1～2次，劑量100 mg/kg，使用前預(yù)熱至37℃，充分清理呼吸道后將PS分3次于10 min內(nèi)用注射器經(jīng)氣管插管緩慢注入，隨后用復(fù)蘇氣囊加壓給氧 1～2 min，拔管后立即使用BiPAP (型號Infant Flow System SiPAP)呼吸支持治療。對照組在診斷為NRDS后立即氣管插管應(yīng)用PS(給藥劑量和方法同觀察組)，拔管后使用nCPAP治療(德國Stephan)。當(dāng)患兒出現(xiàn)呼吸暫停時，觀察組給予枸櫞酸咖啡因，首劑給予負(fù)荷量20 mg/kg，30 min內(nèi)靜脈滴注，維持量為5 mg/(kg·次)，出現(xiàn)頻繁呼吸暫停時給予10 mg/kg， 1次/24 h，靜脈滴注或口服；對照組給予氨茶堿負(fù)荷量5 mg/kg，30 min內(nèi)靜脈滴注，維持量為2 mg/(kg·次)，1次/12 h靜脈給藥一次?；純汉粑鼤和ＯШ?周或矯正胎齡>34周停用咖啡因或氨茶堿。兩組患兒當(dāng)出現(xiàn)療效不佳或病情加重并達(dá)到有創(chuàng)機(jī)械通氣指征[1]時，給予氣管插管，行有創(chuàng)機(jī)械通氣治療；其他基礎(chǔ)支持治療方法兩組相同，包括保溫、氣道管理、維持血糖、補(bǔ)液、糾酸、電解質(zhì)等內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。

1.3觀察指標(biāo)：①血?dú)庵笜?biāo)：治療前及治療后2 h、24 h主要血?dú)庵笜?biāo)，包括血漿酸堿度(pH值)、動脈血氧分壓(PaO2)、動脈二氧化碳分壓(PaCO2)；氣體交換指標(biāo)：反映氧交換能力的指標(biāo)，PaO2與FiO2比值(PaO2/FiO2)；②臨床指標(biāo)：平均呼吸困難緩解時間、平均發(fā)生呼吸暫停次數(shù)、平均無創(chuàng)呼吸機(jī)支持時間、平均用氧時間、病情無好轉(zhuǎn)或惡化(指經(jīng)治療后病情無改善病情或加重)、需要有創(chuàng)機(jī)械通氣的例數(shù)；③并發(fā)癥發(fā)生情況：觀察肺氣腫、氣胸、腹脹、慢性肺病、頭部變形、鼻部損傷、腦出血發(fā)生例數(shù)。

2 結(jié)果

2.1兩組血?dú)饧皻怏w交換指標(biāo)比較：兩組治療前后動脈血pH值、PaO2、PaCO2指標(biāo)改善情況比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。觀察組治療后2 h、24 h的pH值、PaO2、PaCO2、PaO2/FiO2改善率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.2兩組臨床指標(biāo)比較：觀察組在平均呼吸困難緩解時間、平均呼吸暫停次數(shù)、 平均無創(chuàng)呼吸機(jī)支持時間、平均用氧時間、病情無好轉(zhuǎn)或惡化而需要有創(chuàng)機(jī)械通氣患兒例數(shù)均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05 )。見表3。

表1 兩組治療前后血?dú)庵笜?biāo)及氣體交換指標(biāo)比較

表3 兩組臨床指標(biāo)比較

2.3兩組并發(fā)癥發(fā)生情況:兩組肺氣腫、氣胸、腹脹、慢性肺病、頭部變形、鼻部損傷、腦出血等并發(fā)癥發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組并發(fā)癥比較[n(%)，n=31]

3 討論

早產(chǎn)兒由于胎齡小、肺臟合成PS不足，導(dǎo)致肺泡表面張力增高，容易引起NRDS；另早產(chǎn)兒呼吸中樞及其呼吸器官發(fā)育不成熟，容易發(fā)生AOP。發(fā)生NRDS時呼吸做功增加，加重AOP病情，而頻繁AOP使PS合成更加不足、消耗增多，也可加重NRDS的病情，二者形成惡性循環(huán)，若未得到及時、有效治療，可使患兒病情惡化甚至死亡。

PS是由肺泡Ⅱ型細(xì)胞分泌的一種脂蛋白，覆蓋在肺泡表面，可有效降低肺泡表面張力，對新生兒肺部發(fā)育成熟具有至關(guān)重要的作用[2]。另有研究認(rèn)為，PS對毛細(xì)支氣管末端的表面張力改善方面也有積極的臨床作用[3]。PS于胎齡18～20周開始合成，至胎齡35～36周迅速增加，胎齡越小，PS的量越小，越容易發(fā)生NRDS[4],故PS的替代療法是NRDS最重要的治療措施之一。

無創(chuàng)呼吸支持是存在呼吸問題早產(chǎn)兒的最佳呼吸支持手段[5]。nCPAP 是指經(jīng)鼻在患兒整個呼吸周期內(nèi)人工給予氣道內(nèi)正壓，使氣道處于一定的擴(kuò)張狀態(tài)，增加功能殘氣量，改善肺順應(yīng)性，減少PS 消耗，防止肺泡萎縮，是治療NRDS的經(jīng)典措施之一[6]。BiPAP是在患兒每次呼吸周期的吸氣相、呼氣相分別給予兩種不同的氣道正壓，即在吸氣相為患兒提供相對高水平的吸氣壓，通過產(chǎn)生間歇升高的咽喉部壓力，膨脹激發(fā)呼吸運(yùn)動，并產(chǎn)生比nCPAP 更高的平均氣道壓以克服氣道阻力，使氣體更有效地到達(dá)下呼吸道及肺部，增加肺泡充盈及改善肺內(nèi)充盈不均現(xiàn)象，以利于肺泡中氧氣彌散入血；在呼氣相為患兒提供較低水平呼氣末正壓，幫助患兒CO2呼出；同時BiPAP模式還可以減少呼吸肌做功、減輕呼吸肌疲勞，避免呼吸衰竭，降低對有創(chuàng)機(jī)械通氣的需求。

氨茶堿和枸櫞酸咖啡均屬于非選擇性腺苷受體拮抗劑，都可發(fā)揮作用機(jī)制，達(dá)到改善氧和呼吸的作用。有研究顯示，枸櫞酸咖啡因與氨茶堿均能有效防治早產(chǎn)兒呼吸暫停[7]，但氨茶堿治療安全范圍較窄，當(dāng)血藥濃度過大時可出現(xiàn)毒性反應(yīng)[8]。枸櫞酸咖啡因通過直接刺激呼吸中樞、增強(qiáng)呼吸中樞對二氧化碳的敏感性、興奮周圍化學(xué)感受器，以減少AOP的發(fā)生，并增強(qiáng)呼吸肌的收縮力，達(dá)到提高肺部有效通氣量；與同屬甲基黃嘌呤類藥物的氨茶堿比較，枸櫞酸咖啡因脂溶性高，容易通過血腦屏障，可明顯降低顱內(nèi)出血的發(fā)生率[9]，快速起效，半衰期長，用藥次數(shù)少，血藥濃度波動小，發(fā)揮治療作用的濃度與中毒濃度相差大，臨床應(yīng)用安全性高。

本臨床研究結(jié)果說明觀察組的三聯(lián)治療方法在改善氧合及促進(jìn)CO2排出方面優(yōu)于對照組；在臨床指標(biāo)方面，觀察組在平均呼吸困難緩解時間、平均發(fā)生呼吸暫停次數(shù)、平均無創(chuàng)呼吸機(jī)支持時間、平均用氧時間、需要有創(chuàng)機(jī)械通氣患兒例數(shù)等方面均低于對照組，說明觀察組整體療效優(yōu)于對照組；而兩組肺氣腫、氣胸、腹脹、慢性肺病、頭部變形、鼻部損傷、腦出血等并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，說明 BiPAP模式的呼吸支持并未增加氣壓傷、局部損傷等并發(fā)癥的發(fā)生率。

總之，經(jīng)鼻BiPAP、咖啡因、PS三聯(lián)療法治療NRDS合并AOP的療效優(yōu)于nCPAP聯(lián)合氨茶堿和PS療法，安全、有效，值得臨床推廣應(yīng)用。