葉雅芬，楊穎，韓峻峰

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，上海市糖尿病研究所，上海 200233）

脂肪組織是機(jī)體重要的能量儲(chǔ)存器和內(nèi)分泌器官，參與維持代謝穩(wěn)態(tài)。脂肪組織衰老是增齡或DNA 損傷、線粒體功能障礙和有絲分裂持續(xù)激活等多種壓力刺激導(dǎo)致組織功能減退的狀態(tài)[1]，其表現(xiàn)為脂肪細(xì)胞衰老，干細(xì)胞或免疫細(xì)胞的蓄積及這3 種細(xì)胞衰老相關(guān)分泌表型。其中，衰老相關(guān)分泌表型產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子和趨化因子可介導(dǎo)機(jī)體發(fā)生廣泛低度慢性炎癥，進(jìn)一步加速衰老進(jìn)程[2]。通過干預(yù)以恢復(fù)脂肪組織功能，可改善組織炎癥和肌肉力量，從而延緩機(jī)體衰老進(jìn)程并延長壽命[3]。因此，脂肪組織是衰老干預(yù)的潛在靶點(diǎn)，全面了解脂肪組織衰老的細(xì)胞生物學(xué)改變及其分子機(jī)制具有重要意義。本文就近年來對(duì)脂肪組織衰老的新進(jìn)展及干預(yù)措施作一綜述。

脂肪組織分類及功能

一、分類

脂肪組織主要分為白色脂肪組織（white adipose tissue,WAT）、棕色脂肪組織（brown adipose tissue,BAT）和米色脂肪組織3 種類型。WAT 根據(jù)其生理分布又分為皮下脂肪組織和內(nèi)臟脂肪組織，參與脂質(zhì)儲(chǔ)存和動(dòng)員、細(xì)胞因子分泌以及免疫調(diào)節(jié)。而BAT 含量在新生兒時(shí)期最高，成人主要分布于頸部、腎上腺、椎旁以及大血管周圍，主要參與調(diào)節(jié)能量消耗和糖脂代謝。米色脂肪組織可在冷暴露和交感神經(jīng)興奮條件下產(chǎn)生，散在分布于皮下脂肪組織[4]。

二、功能

能量攝入過剩時(shí)，WAT 增加，將能量轉(zhuǎn)化為脂質(zhì)形式儲(chǔ)存；產(chǎn)熱時(shí)，脂肪組織攝取循環(huán)游離脂肪酸，以非顫抖性產(chǎn)熱方式消耗能量[5]；而當(dāng)能量攝入不足時(shí)，儲(chǔ)存在WAT 中的甘油三酯分解，釋放游離脂肪酸，供其他組織氧化利用[5]。因此，脂肪組織功能的維持在機(jī)體營養(yǎng)感應(yīng)和能量代謝中發(fā)揮著重要作用。

脂肪組織由脂肪細(xì)胞和血管基質(zhì)細(xì)胞成分組成，而后者占脂肪組織總細(xì)胞數(shù)的60%～80%，包括脂肪祖細(xì)胞和干細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及多種類型的免疫細(xì)胞[4,6]?；趩渭?xì)胞測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)，脂肪祖細(xì)胞和干細(xì)胞包含脂肪干細(xì)胞、前體脂肪細(xì)胞和脂肪生成調(diào)節(jié)因子，這些不同的細(xì)胞亞群沿脂肪分化成脂軌跡排序，形成了嚴(yán)格的層次結(jié)構(gòu)[7]。脂肪組織免疫細(xì)胞群包括淋巴細(xì)胞、第2 組先天淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞等，調(diào)節(jié)組織穩(wěn)態(tài)和新陳代謝[8]。不同類型細(xì)胞的質(zhì)量和相對(duì)比例的動(dòng)態(tài)重塑對(duì)于脂肪組織正常功能的維持十分重要。

隨著年齡的增長，脂肪組織中成熟脂肪細(xì)胞和血管基質(zhì)細(xì)胞成分均可發(fā)生衰老，呈現(xiàn)脂肪細(xì)胞功能紊亂或血管基質(zhì)細(xì)胞分化受限[9]。脂肪祖細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量受損將導(dǎo)致脂肪組織更新障礙，而脂肪組織細(xì)胞成分的改變則能誘導(dǎo)其能量儲(chǔ)存和消耗功能障礙，最終導(dǎo)致營養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)。

脂肪組織衰老的定義和表現(xiàn)

細(xì)胞衰老是受端粒磨損、DNA 損傷、氧化應(yīng)激或癌基因激活等多種細(xì)胞應(yīng)激源刺激而出現(xiàn)的不可逆的生長停滯，其表現(xiàn)為細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑（P21 和P16）的上調(diào)、DNA 損傷增加、β-半乳糖苷酶活化和衰老相關(guān)分泌表型等衰老表型[10]。

細(xì)胞衰老被認(rèn)為是組織功能障礙的重要原因。脂肪組織衰老是指在增齡或肥胖等生理?xiàng)l件及病理?xiàng)l件下，脂肪細(xì)胞、祖細(xì)胞和干細(xì)胞等多種細(xì)胞發(fā)生衰老，呈現(xiàn)豐度、分布、細(xì)胞成分和內(nèi)分泌信號(hào)等方面的顯著變化以及相應(yīng)表型，融合了慢性低度炎癥、大分子損傷、祖細(xì)胞功能障礙和細(xì)胞衰老等多種特征的脂肪組織功能退化[10-11]。

同時(shí)，脂肪組織衰老也是全身衰老的早期表現(xiàn)和促發(fā)因素[11-12]。有研究對(duì)處于10 個(gè)不同年齡段小鼠的17 個(gè)器官進(jìn)行RNA 測(cè)序后發(fā)現(xiàn)，中年小鼠的WAT 比其他器官更早出現(xiàn)衰老相關(guān)的分子變化[12]。故有學(xué)者提出，年齡相關(guān)的機(jī)體微環(huán)境改變部分源于WAT。在年齡相關(guān)的血漿蛋白變化和各器官相應(yīng)基因的表達(dá)豐度的關(guān)聯(lián)性分析研究中，發(fā)現(xiàn)了骨膜蛋白等8 種來源于WAT 的血漿蛋白，這可能是促進(jìn)全身衰老的關(guān)鍵因素[8,12]。因此，干預(yù)脂肪組織衰老過程有助于延緩機(jī)體衰老。

近年來，脂肪組織衰老的特征及其細(xì)胞生物學(xué)的改變、分子機(jī)制的調(diào)控頗受關(guān)注。以下，筆者將根據(jù)脂肪組織的分類，對(duì)脂肪組織衰老的細(xì)胞學(xué)和分子生物學(xué)特征研究進(jìn)展，進(jìn)行詳細(xì)闡述。

一、WAT

WAT 具有脂質(zhì)儲(chǔ)存、能量釋放和內(nèi)分泌信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等功能。脂肪組織衰老發(fā)生后，脂肪細(xì)胞數(shù)量和大小改變、免疫細(xì)胞浸潤、胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及兒茶酚胺信號(hào)通路受損等，可導(dǎo)致脂質(zhì)儲(chǔ)存和分解失調(diào)。

1.脂質(zhì)儲(chǔ)存減少：脂肪生成受損是WAT 脂質(zhì)儲(chǔ)存減少的原因之一。（1）具有分化潛能的脂肪祖細(xì)胞和干細(xì)胞豐度是皮下脂肪組織擴(kuò)張的重要決定因素。隨著年齡的增長，脂肪祖細(xì)胞和干細(xì)胞的增殖和分化能力逐漸下降[13]。近期，Nguyen 團(tuán)隊(duì)通過酶解年輕小鼠和老年小鼠的皮下脂肪組織，分離并鑒定了CD34+Pdgfrα+Pref-1+的衰老依賴性調(diào)節(jié)細(xì)胞（aging-dependent regulatory cell，ARC）。該細(xì)胞在48 周齡小鼠皮下脂肪組織中被檢出，并呈年齡依賴性特異性上調(diào)，該細(xì)胞群炎癥標(biāo)志基因和趨化因子表達(dá)顯著增加，同時(shí)促脂肪形成基因Dusp10 表達(dá)降低，而Id3、Klf2 和Klf7 等抗脂肪形成基因顯著上調(diào)[14]。體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，成脂標(biāo)志基因檢測(cè)及油紅O 染色實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)ARC 分化為成熟脂肪細(xì)胞的功能受損，且其可分泌Ccl6 等趨化因子，抑制前體脂肪細(xì)胞的增殖和分化，進(jìn)一步導(dǎo)致前脂肪細(xì)胞數(shù)量減少和脂肪生成減少[14]。

（2）脂肪細(xì)胞肥大：脂肪細(xì)胞肥大可導(dǎo)致WAT 脂質(zhì)儲(chǔ)存減少。脂肪細(xì)胞肥大是對(duì)營養(yǎng)過剩的適應(yīng)性反應(yīng)，可維持脂肪組織對(duì)多余能量的緩沖能力并保護(hù)其他組織免受脂毒性。當(dāng)超過一定閾值時(shí)，肥大的脂肪細(xì)胞將喪失營養(yǎng)緩沖能力，導(dǎo)致脂質(zhì)儲(chǔ)存功能受損，外周組織發(fā)生脂質(zhì)異位沉積[15]。白色脂肪細(xì)胞隨著身體質(zhì)量指數(shù)的增加或年齡的增加而肥大，肥大的脂肪細(xì)胞表面積/體積比值降低，導(dǎo)致營養(yǎng)儲(chǔ)存和轉(zhuǎn)運(yùn)效率低下，從而促進(jìn)脂肪組織功能障礙和全身代謝紊亂[16]。既往研究發(fā)現(xiàn)，人皮下脂肪組織及內(nèi)臟脂肪組織中的脂肪細(xì)胞大小與糖化血紅蛋白水平均呈正相關(guān)[15]。關(guān)于細(xì)胞肥大的機(jī)制，最新研究報(bào)道，肥胖和高胰島素血癥可激活細(xì)胞周期程序，誘導(dǎo)成熟脂肪細(xì)胞完成分裂間期S期，并滯留于G2期，促使細(xì)胞核DNA 復(fù)制，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞肥大和早衰[1]。

（3）免疫細(xì)胞浸潤：免疫細(xì)胞浸潤是影響脂肪組織脂質(zhì)儲(chǔ)存的關(guān)鍵因素。隨著單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，越來越多研究關(guān)注到脂肪組織駐留免疫細(xì)胞在脂肪組織發(fā)育和代謝維持中的作用。內(nèi)臟脂肪組織駐留巨噬細(xì)胞在衰老相關(guān)分泌表型作用下極化為M1 促炎型，高表達(dá)組織煙酰胺腺嘌呤二核苷酸消化酶CD38，揭示了煙酰胺腺嘌呤二核苷酸減少與內(nèi)臟脂肪細(xì)胞衰老間的因果關(guān)系[17]。在老年人類和小鼠內(nèi)臟脂肪組織中組織駐留記憶T 細(xì)胞表型（CD44highCD62LlowCD69+）的γδ T 細(xì)胞表達(dá)增加，如清除后，可降低內(nèi)臟脂肪組織和全身白細(xì)胞介素6 水平，緩解組織衰老相關(guān)炎癥[18]。

此外，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（immune regulatory T cell，Treg 細(xì)胞）在生理?xiàng)l件下具有免疫抑制性，在脂肪組織中可抑制效應(yīng)T 細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞的活性以維持胰島素敏感性，但衰老小鼠內(nèi)臟脂肪組織中Treg 細(xì)胞增多，導(dǎo)致了胰島素抵抗，推測(cè)免疫細(xì)胞的時(shí)空動(dòng)態(tài)平衡是脂肪組織功能維持所必需的[19]。老化的脂肪組織中的B 細(xì)胞在雌鼠中呈現(xiàn)年齡依賴性增加，而將其清除后可改善老年小鼠內(nèi)臟脂肪組織中Treg 細(xì)胞的積累，從而改善免疫重塑[20]。組織駐留免疫細(xì)胞在衰老狀態(tài)下會(huì)分泌炎性細(xì)胞因子，引起組織炎癥，從而阻斷胰島素信號(hào)通路，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞儲(chǔ)存脂質(zhì)減少[20]。

衰老脂肪組織中脂肪細(xì)胞數(shù)量和大小的改變均可直接影響脂肪細(xì)胞脂質(zhì)儲(chǔ)存，而免疫細(xì)胞的浸潤也可通過影響前體脂肪細(xì)胞的分化或胰島素信號(hào)通路等間接影響脂質(zhì)儲(chǔ)存。

2.脂質(zhì)分解受損：正常情況下，小鼠饑餓時(shí)交感神經(jīng)系統(tǒng)分泌兒茶酚胺，促進(jìn)脂肪細(xì)胞的脂質(zhì)分解[5]。而在老年小鼠內(nèi)臟脂肪組織中，炎性小體NLRP3 促使脂肪組織巨噬細(xì)胞高表達(dá)兒茶酚胺降解酶單胺氧化酶A，從而阻斷兒茶酚胺信號(hào)[21]。此外，炎性小體NLRP3 刺激老年雌鼠內(nèi)臟脂肪組織組織駐留老化脂肪B 細(xì)胞擴(kuò)增，損害胰島素敏感性和脂肪分解[20]。敲除老年小鼠的NLRP3 基因，禁食誘導(dǎo)下的脂肪分解恢復(fù)，循環(huán)游離脂肪酸增加，進(jìn)而維持冷暴露下老年小鼠的核心溫度[20-21]，說明脂質(zhì)分解受到脂肪組織炎癥的影響。NLRP3 炎性小體是先天免疫細(xì)胞的一種細(xì)胞內(nèi)模式識(shí)別受體，可被多種損傷相關(guān)分子模式激活，但在WAT 中的具體觸發(fā)因素仍然未知[20]。

二、BAT

BAT 以耗能、產(chǎn)熱為主。近年來發(fā)現(xiàn)，BAT 可作為內(nèi)分泌器官，通過自分泌或旁分泌方式發(fā)揮作用。BAT 衰老主要表現(xiàn)為產(chǎn)熱受損和內(nèi)分泌功能紊亂。

1.產(chǎn)熱受損：BAT 產(chǎn)熱能力可能與脂質(zhì)成分、細(xì)胞類型、能量攝入和利用相關(guān)，產(chǎn)熱脂肪細(xì)胞數(shù)量減少或活化受限、能量底物攝取和氧化不足以及線粒體呼吸鏈復(fù)合物酶活性的降低均可導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)熱受損。

老年小鼠棕色脂肪細(xì)胞肥大，多房小脂滴逐漸變大。代謝組學(xué)揭示細(xì)胞中脂質(zhì)沉積以神經(jīng)酰胺增多為主[22]。體外實(shí)驗(yàn)用神經(jīng)酰胺C16 處理前脂肪細(xì)胞后，成脂基因和產(chǎn)熱基因的表達(dá)均下調(diào)，表明脂肪細(xì)胞分化受損[22]。棕色脂肪細(xì)胞生成減少導(dǎo)致衰老過程中脂肪組織更新受阻，加劇了代謝功能障礙。

單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)揭示，BAT 中存在2 種不同的類型，分別為高表達(dá)UCP1 的高產(chǎn)熱細(xì)胞群和高脂肪酸攝取的低產(chǎn)熱細(xì)胞群。正常情況下，冷暴露誘導(dǎo)大量低產(chǎn)熱細(xì)胞向高產(chǎn)熱細(xì)胞轉(zhuǎn)化；而在中老年小鼠中，這種細(xì)胞轉(zhuǎn)化受損，導(dǎo)致脂肪產(chǎn)熱功能障礙[23]。冷暴露時(shí)，BAT 攝取酰基肉堿作為β氧化的重要底物，為產(chǎn)熱提供能量燃料。老年小鼠肝酰基肉堿合成減少，BAT 攝取并儲(chǔ)存的能量燃料不足，導(dǎo)致BAT 產(chǎn)熱減少[22,24]，而補(bǔ)充肉堿恢復(fù)其循環(huán)水平后，能夠有效改善年齡相關(guān)的產(chǎn)熱功能不良[24]。此外，線粒體脂?；軗p導(dǎo)致老年小鼠對(duì)BAT 中脂質(zhì)利用不足，也可影響產(chǎn)熱功能。老年小鼠BAT 線粒體Fe-S 簇形成減少，線粒體酶的必需輔因子硫辛酸合成不足，導(dǎo)致線粒體脂?；浇档蚚25]。Bola3 作為鐵硫（Fe-S）簇形成的調(diào)節(jié)因子，在老年小鼠BAT 中表達(dá)降低，線粒體復(fù)合物Ⅰ/Ⅱ活性和耗氧率均降低[25]。補(bǔ)充低劑量的α-硫辛酸通過Bola3 介導(dǎo)的Fe-S 簇形成途徑，增強(qiáng)老年小鼠BAT 中的線粒體酶活性，特異性地恢復(fù)線粒體脂?；?，從而部分恢復(fù)老年小鼠的BAT 產(chǎn)熱[25]。

2.內(nèi)分泌功能受損：BAT 除了進(jìn)行非顫抖性產(chǎn)熱外，還能夠分泌成纖維細(xì)胞生長因子21、骨形成蛋白、白細(xì)胞介素6、12，13-diHOME 等多種分泌因子，以自分泌或旁分泌的方式對(duì)能量代謝造成局部或者系統(tǒng)性影響[26]。在冷暴露或者運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下，BAT 能分泌12,13-diHOME 作用于自身或骨骼肌，從而促進(jìn)循環(huán)脂肪酸的攝取[27]。相同運(yùn)動(dòng)水平下，老年人BAT 的12，13-diHOME 分泌減少[28]。然而，目前對(duì)大多數(shù)棕色脂肪細(xì)胞因子的功能以及衰老狀態(tài)下如何改變尚不清楚。

BAT 的質(zhì)量和活性在衰老過程中逐漸喪失，機(jī)體基礎(chǔ)代謝率降低，導(dǎo)致胰島素抵抗、肥胖和2 型糖尿病等慢性代謝性疾病的發(fā)生。識(shí)別影響棕色脂肪細(xì)胞生成以及調(diào)節(jié)產(chǎn)熱的分子或代謝物，對(duì)了解BAT 在衰老狀態(tài)下的局部或全身調(diào)節(jié)的分子機(jī)制是必要的。

三、米色脂肪組織

米色脂肪組織衰老主要表現(xiàn)為米色脂肪細(xì)胞數(shù)量減少所介導(dǎo)的適應(yīng)性產(chǎn)熱受損。米色脂肪細(xì)胞數(shù)量減少受到多種因素的調(diào)節(jié)，包括米色脂肪細(xì)胞所處的WAT 微環(huán)境、脂肪祖細(xì)胞衰老、白色脂肪細(xì)胞向米色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)分化以及米色脂肪細(xì)胞的維持等。

米色脂肪組織散在分布于WAT中，受WAT 組織微環(huán)境的影響。WAT 中的第2 組先天淋巴細(xì)胞分泌甲硫氨酸腦啡肽，直接作用于脂肪細(xì)胞的阿片類生長因子受體，可正向調(diào)節(jié)米色脂肪的生物合成[29]。而這種第2 組先天淋巴細(xì)胞數(shù)量呈現(xiàn)年齡相關(guān)的減少，與年輕小鼠相比，老年小鼠在冷暴露條件下的米色脂肪細(xì)胞生成減少，核心體溫降低[19]。

脂肪祖細(xì)胞衰老也是米色脂肪細(xì)胞減少的重要原因之一。米色脂肪細(xì)胞起源于血管周圍的平滑肌樣祖細(xì)胞，表達(dá)平滑肌肌動(dòng)蛋白（smooth muscle actin，SMA）。分離年輕小鼠和老年小鼠的米色脂肪祖細(xì)胞（SMA+），比較后發(fā)現(xiàn)，老年小鼠SMA+祖細(xì)胞呈現(xiàn)β 半乳糖苷酶活化等衰老表型，且向米色脂肪細(xì)胞分化受損[30]。有研究構(gòu)建了SMA+米色脂肪祖細(xì)胞特異性敲除Ink4a/Arf 基因的小鼠模型（12 個(gè)月齡），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，清除衰老祖細(xì)胞能夠逆轉(zhuǎn)老年小鼠冷暴露誘導(dǎo)的米色脂肪生成障礙[30]。此外，衰老過程中米色脂肪細(xì)胞向白色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)分化也可造成米色脂肪細(xì)胞數(shù)量減少。賴氨酸特異性去甲基化酶1（lysine-specific demethylase 1,Lsd1）是一種表觀遺傳擦除酶，其可激活PPARα，維持脂肪細(xì)胞米色化[31]。30 周齡的中年小鼠皮下脂肪組織中Lsd1 表達(dá)下調(diào)，經(jīng)蘇木素-伊紅染色后可發(fā)現(xiàn)米色脂肪細(xì)胞白色化。脂肪特異性過表達(dá)Lsd1后，與同周齡對(duì)照小鼠相比，米色脂肪細(xì)胞形態(tài)和產(chǎn)熱相關(guān)基因的表達(dá)均得以維持；而對(duì)10 周齡小鼠脂肪組織特異性敲除Lsd1 基因后，米色脂肪細(xì)胞向白色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)分化增加[31]。然而，目前對(duì)于米色脂肪細(xì)胞生成及維持機(jī)制的了解仍不足，衰老過程中米色脂肪細(xì)胞分化或轉(zhuǎn)分化如何調(diào)節(jié)還需要進(jìn)一步研究。

針對(duì)脂肪組織衰老的干預(yù)

藥物治療、熱量限制和基因編輯可能是改善甚至逆轉(zhuǎn)脂肪組織衰老有前景的治療手段。

一、藥物治療

藥物治療是延緩脂肪組織衰老的主要干預(yù)方案。長期、低劑量應(yīng)用過氧化物酶體增殖物激活受體γ 激動(dòng)劑羅格列酮，可減少老年小鼠年齡依賴性的脂肪丟失，改善衰老WAT炎癥和纖維化，在維持脂肪組織穩(wěn)態(tài)和改善胰島素敏感性中發(fā)揮作用[32]。衰老細(xì)胞裂解法（即聯(lián)用達(dá)沙替尼和槲皮素選擇性地靶向清除衰老細(xì)胞）治療正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，接受為期11 d 治療的糖尿病腎病老年患者脂肪組織中高表達(dá)P16INK4A 和P21CIP1 的（P16High/P21High）衰老細(xì)胞數(shù)量和衰老相關(guān)分泌表型均減少[33]。然而值得注意的是，大多數(shù)p16High 細(xì)胞是肝血竇中的內(nèi)皮細(xì)胞。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，靶向清除p16High 細(xì)胞會(huì)誘導(dǎo)肝臟和血管周圍組織纖維化[34]，因此，在開發(fā)脂肪組織特異性清除衰老細(xì)胞的治療和干預(yù)藥物時(shí)，需明確藥物的不良反應(yīng)。

二、熱量限制

熱量限制對(duì)于延緩脂肪組織衰老也有一定作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，熱量限制能夠緩解與年齡相關(guān)的皮下脂肪組織功能紊亂，并減輕組織炎癥，促進(jìn)皮下脂肪組織褐變[35]。耶魯大學(xué)的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)238 名非肥胖、代謝健康的成年人分組，進(jìn)行為期2 年的自由飲食或14%熱量限制飲食，結(jié)果顯示，與自由飲食組相比，熱量限制組脂肪組織的線粒體生物合成、抗炎及長壽相關(guān)基因表達(dá)均得以改善。熱量限制降低了免疫細(xì)胞源性蛋白PLA2G7，而PLA2G7 靶向NLRP3 炎性小體，并可能通過調(diào)節(jié)免疫代謝介導(dǎo)脂肪組織炎癥改善和延長壽命[36]。

三、基因編輯

基因編輯能夠不同程度地緩解脂肪組織功能障礙。近年來，高速發(fā)展的成簇規(guī)律間隔的短回文重復(fù)序列（clustered regularly interspaced short palindromic repeats，CRISPR）基因編輯技術(shù)逐漸應(yīng)用于肥胖領(lǐng)域，可能是肥胖癥和糖尿病等代謝性疾病的有效治療手段。哈佛醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)研究使用CRISPR-dCas9 技術(shù)增強(qiáng)人白色脂肪祖細(xì)胞中解偶聯(lián)蛋白1的表達(dá)，誘導(dǎo)脂肪祖細(xì)胞分化為具有產(chǎn)熱功能的類人米色脂肪細(xì)胞，并將其移植到高脂飲食喂養(yǎng)的肥胖小鼠中，結(jié)果顯示，相比移植白色脂肪細(xì)胞的小鼠，移植經(jīng)改造的人米色脂肪細(xì)胞的小鼠體重減輕，白色脂肪組織的比例顯著降低，胰島素敏感性得以改善[37]。此外，與普通小鼠相比，Toll 樣受體4 基因敲除（TLR4-）小鼠的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激減少，年齡相關(guān)的脂肪組織炎癥減緩。TLR4-老齡小鼠P16、P21 等衰老標(biāo)志基因表達(dá)降低，葡萄糖耐量明顯改善[38]。然而，基因編輯技術(shù)尚未應(yīng)用于人類肥胖癥等的治療。深入研究脂肪組織衰老的具體分子機(jī)制，尋找關(guān)鍵的基因靶點(diǎn)是基因治療的重要前提。

結(jié)語和展望

脂肪組織衰老是衰老的早期信號(hào)和促發(fā)因素[11-12]。3 種不同類型的脂肪組織分別發(fā)揮能量儲(chǔ)存、消耗以及細(xì)胞因子分泌等不同的功能，參與維持能量穩(wěn)態(tài)。脂肪組織衰老過程中各細(xì)胞組分的質(zhì)量或相對(duì)數(shù)量發(fā)生改變，導(dǎo)致脂肪組織功能失調(diào)和代謝靈活性降低，表現(xiàn)為白色脂肪組織脂質(zhì)儲(chǔ)存和分解減弱，產(chǎn)熱脂肪組織產(chǎn)熱受損及分泌功能紊亂，伴隨著組織炎癥、脂毒性和胰島素抵抗，促進(jìn)2 型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、脂肪肝及其他年齡相關(guān)代謝性疾病的發(fā)生[10]。通過藥物治療、熱量限制以及基因編輯等治療方式可延緩或逆轉(zhuǎn)脂肪組織衰老，有助于維持機(jī)體代謝穩(wěn)態(tài)并延長健康壽命。目前脂肪組織衰老的干預(yù)主要處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，靶向清除衰老細(xì)胞的 “衰老細(xì)胞裂解法” 已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。未來應(yīng)當(dāng)繼續(xù)深入探究不同類型脂肪組織功能異常的分子機(jī)制，開發(fā)延緩脂肪組織衰老的新靶點(diǎn)，爭(zhēng)取早日開展具備安全性及倫理正當(dāng)性的臨床試驗(yàn)。