黃潔，韓健，李力

子癇前期作為一種復(fù)雜而嚴(yán)重的產(chǎn)科并發(fā)癥一直是業(yè)內(nèi)關(guān)注的熱點(diǎn)之一，2020年中國(guó)孕產(chǎn)婦因妊娠期高血壓疾病死亡的人數(shù)占10.8%。這組伴有高血壓背景的妊娠期并發(fā)癥，國(guó)際上并沒(méi)有統(tǒng)一的分類標(biāo)準(zhǔn)，我國(guó)《妊娠期高血壓疾病診治指南(2020)》將該疾病概括為4類：妊娠期高血壓、子癇前期-子癇、妊娠合并慢性高血壓、慢性高血壓伴發(fā)子癇前期[1]。其中子癇前期-子癇是導(dǎo)致圍產(chǎn)期母嬰死亡(全球每年約7.6萬(wàn)孕產(chǎn)婦和50萬(wàn)例胎兒死亡)的主要原因之一，也極大地增加了母親及子代遠(yuǎn)期患心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，其病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，長(zhǎng)期以來(lái)以“對(duì)癥治療結(jié)合終止妊娠”為主的臨床治療效果差。婦女、兒童和青少年健康全球戰(zhàn)略旨在到2030年將全球孕產(chǎn)婦死亡率降低到70/10萬(wàn)以下，《中國(guó)婦女發(fā)展綱要(2021-2030年)》提出“孕產(chǎn)婦死亡率下降到12/10萬(wàn)以下”的目標(biāo)，因此迫切需要預(yù)防或控制子癇前期的發(fā)生、發(fā)展，保障母嬰安全。關(guān)口前移著眼防范，加強(qiáng)子癇前期的早期篩查與識(shí)別尤為重要。

1 概述

據(jù)估計(jì)，全球子癇前期患病率約4.6%，地區(qū)間差異很大，妊娠期高血壓疾病在拉丁美洲和加勒比海地區(qū)導(dǎo)致了近26%孕產(chǎn)婦的死亡，在非洲和亞洲僅約為9%[2-3]。低中等收入國(guó)家約10%～15%孕產(chǎn)婦的直接死亡與子癇前期-子癇相關(guān)，考慮到這些國(guó)家診斷標(biāo)準(zhǔn)的準(zhǔn)確性，推測(cè)該疾病的死亡率和發(fā)病率可能更高[4]。美國(guó)子癇前期-子癇的發(fā)病率從1980年的3.4%上升至2010年的5.2%，且重度子癇前期比例呈增加趨勢(shì)，這可能與美國(guó)糖尿病、肥胖發(fā)生率的增加相關(guān)[5]。挪威子癇前期發(fā)病率10年間從4.4%降至3.6%，澳大利亞、加拿大等國(guó)家也有下降趨勢(shì)[6-7]。我國(guó)1976年至2017年子癇前期-子癇發(fā)病率為4.61%，西部和北部地區(qū)發(fā)病率較高[8]。種族差異也與子癇前期的發(fā)病率有關(guān)，黑人及非裔美國(guó)人的發(fā)病率和死亡率高于白人女性，且差距正逐步擴(kuò)大，而亞洲女性的發(fā)病率較低[9]。與全球環(huán)境形成鮮明對(duì)比的是，英國(guó)1997年至2016年子癇前期發(fā)病率為2.42%，而死亡率不足百萬(wàn)分之一[10]。Shennan AH等[11]認(rèn)為，死亡率降低的關(guān)鍵可能在于英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生服務(wù)局推出了以系統(tǒng)性使用干預(yù)措施為重點(diǎn)的循證指南。2019年FIGO也認(rèn)為早期預(yù)測(cè)識(shí)別并及時(shí)進(jìn)行管理能夠有效預(yù)防子癇前期的發(fā)生發(fā)展，并列出了多條發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)因素及相應(yīng)的處理方法。重視子癇前期臨床預(yù)警信息，加強(qiáng)早期識(shí)別，及早采取必要措施，才能最大限度地減少妊娠并發(fā)癥發(fā)生，避免不必要的早產(chǎn)，并最大限度地提高母嬰存活率。

2 關(guān)口前移做好子癇前期的篩查

最新子癇前期的診斷定義：妊娠20周后孕婦收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg，伴有下列任意一項(xiàng)：尿蛋白定量≥0.3 g/24 h，或尿蛋白/肌酐比值≥0.3，或隨機(jī)尿蛋白≥(+)；無(wú)蛋白尿但伴有以下任何一種器官或系統(tǒng)受累：心、肺、肝、腎等重要器官，或血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)的異常改變，胎盤-胎兒受到累及等。子癇前期也可發(fā)生在產(chǎn)后。隨著國(guó)內(nèi)外診斷指南的不斷更新優(yōu)化，子癇前期的早期篩查與預(yù)防已逐漸成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)。子癇前期的發(fā)病原因目前聚焦在母胎的基礎(chǔ)病理生理狀況、胎盤發(fā)育異常、孕期環(huán)境不良因素。母體心血管系統(tǒng)功能不良的發(fā)生可能先于胎盤功能障礙，因此，不應(yīng)僅聚焦孕期血壓的變化，全面篩查風(fēng)險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)潛在的異常，及時(shí)做出正確診斷，及時(shí)干預(yù)，有益于疾病的防控[12]。

育齡女性受孕前應(yīng)當(dāng)?shù)綃D產(chǎn)科進(jìn)行優(yōu)生檢查和咨詢，評(píng)估身體狀況，以確定最佳懷孕時(shí)間。有慢性基礎(chǔ)疾病者還需綜合性醫(yī)院的專科協(xié)助評(píng)估，在排除種族差異情況下，還應(yīng)當(dāng)排查相關(guān)危險(xiǎn)因素，包括年齡≥35歲、初產(chǎn)、子癇前期病史及家族史、妊娠間隔時(shí)間過(guò)長(zhǎng)/過(guò)短、輔助生殖技術(shù)受孕等。尤其應(yīng)當(dāng)重視母親的心血管功能障礙可能先于子癇前期發(fā)展數(shù)周至數(shù)月，心血管體征和/或癥狀(高血壓、動(dòng)脈夾層、水腫、中風(fēng))在子癇前期占主導(dǎo)地位，并持續(xù)存在至產(chǎn)后，預(yù)先存在的心血管疾病是發(fā)生子癇前期的最強(qiáng)危險(xiǎn)因素，因此，子癇前期與心血管疾病具有相似的危險(xiǎn)因素，包括肥胖、糖尿病、慢性腎病、慢性高血壓、先天性心臟病等。另外，甲狀腺機(jī)能低下、自身免疫性疾病包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征等也是子癇前期的危險(xiǎn)因素[13]。根據(jù)評(píng)估結(jié)果制定妊娠計(jì)劃，調(diào)整藥物種類及用量，將基礎(chǔ)疾病控制在最佳狀態(tài)后妊娠。對(duì)于前次妊娠和家族中有高血壓的高風(fēng)險(xiǎn)者，有條件時(shí)最好做24 h血壓監(jiān)測(cè)和超聲心動(dòng)圖的評(píng)估。鼓勵(lì)合理控制和管理體重，孕前體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)每增加1 kg/m2，子癇前期發(fā)病率可增加9%[14]。運(yùn)動(dòng)有益于胎盤發(fā)育、內(nèi)皮功能及血管順應(yīng)性改善，孕前1年及孕早期即進(jìn)行定期運(yùn)動(dòng)可將子癇前期發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低20%～60%，鼓勵(lì)沒(méi)有運(yùn)動(dòng)禁忌的女性每周3～4次中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)[15]。目前我們正圍繞運(yùn)動(dòng)分泌激素進(jìn)行一系列研究，通過(guò)運(yùn)動(dòng)激素外源補(bǔ)充方式改善血管內(nèi)皮功能及胎盤發(fā)育，以期幫助不適于參加運(yùn)動(dòng)鍛煉的孕婦調(diào)整機(jī)體狀態(tài)。營(yíng)養(yǎng)狀況的改變?cè)趥湓兄幸灿幸欢ǖ姆e極作用，對(duì)于鈣攝入量低的人群，孕前及孕期補(bǔ)充鈣劑和維生素D也有益于預(yù)防子癇前期發(fā)生[16]。

3 孕期保健關(guān)注與預(yù)評(píng)估

孕期是子癇前期防控的重點(diǎn)，督促孕婦按時(shí)建冊(cè)產(chǎn)檢十分重要。以血管痙攣為主的高血壓使得多器官、多系統(tǒng)、多局域受累，孕期臨床表現(xiàn)各異，血壓升高是子癇前期最直觀的預(yù)警信息，血壓管理是孕期保健的重中之重，尤其對(duì)于經(jīng)產(chǎn)婦和超過(guò)35歲的孕婦更要關(guān)注。重癥病例應(yīng)當(dāng)監(jiān)控血液指標(biāo)的變化，警惕HELLP綜合征的發(fā)生。除高血壓(血壓≥140/90 mmHg)、妊娠期正常高值血壓(130～139/80～89 mmHg)外，白大衣高血壓、隱匿性高血壓、一過(guò)性高血壓和妊娠期低血壓的隨訪也不容忽視，為此在新發(fā)布的指南中還添加了高血壓急癥、嚴(yán)重高血壓的標(biāo)準(zhǔn)，尤其當(dāng)舒張壓升高時(shí)更需重視[1]。提倡家庭血壓監(jiān)測(cè)，調(diào)整監(jiān)測(cè)頻率，酌情使用24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀。雖然子癇前期的診斷定義在20周之后，但異常的病理生理變化是漸進(jìn)的過(guò)程，從孕早期就應(yīng)關(guān)注預(yù)警信息，包括體重過(guò)度增加、脂代謝指標(biāo)異常、水腫、尿蛋白、頭痛、視物不清、胸悶、血尿常規(guī)異常等，眼底評(píng)估可以預(yù)示動(dòng)靜脈的狀況，及時(shí)發(fā)現(xiàn)有無(wú)視網(wǎng)膜水腫和剝脫，以免留有后遺癥。

近年來(lái)生物標(biāo)志分子的變化在預(yù)測(cè)子癇前期中的作用已基本達(dá)成共識(shí)，妊娠相關(guān)血漿蛋白(PAPP-A)、胎盤生長(zhǎng)因子(PLGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、可溶性內(nèi)皮糖蛋白(sEng)、可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-1(sFlt-1)、胱抑素C、抑素A等，其中sFlt-1/ PLGF比值對(duì)短期預(yù)測(cè)子癇前期具有臨床應(yīng)用價(jià)值，比值≤38對(duì)1周內(nèi)子癇前期陰性預(yù)測(cè)值為99.3%，比值>38對(duì)4周內(nèi)子癇前期陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為36.7%[17]。另外，凝血功能及血小板變化、平均動(dòng)脈壓(MAP)、多普勒超聲監(jiān)測(cè)胎兒生長(zhǎng)及子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)(UTPI)在預(yù)測(cè)子癇前期中也有重要意義[18]。子癇前期不一定都有蛋白尿，但出現(xiàn)蛋白尿可能已是疾病嚴(yán)重，使用補(bǔ)體因子D在家也可以檢測(cè)尿蛋白[19]，達(dá)到警示作用，出現(xiàn)異常應(yīng)及時(shí)到醫(yī)院就診。多指標(biāo)聯(lián)合篩查能夠提高子癇前期預(yù)測(cè)特異性和靈敏度，近年來(lái)已建立了很多風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型預(yù)測(cè)子癇前期的發(fā)生與發(fā)展，如fullPIERS、miniPIERS、競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型等[20]，將孕婦基礎(chǔ)狀況、血清學(xué)指標(biāo)等納入評(píng)估體系，但臨床指導(dǎo)價(jià)值還有待擴(kuò)大樣本量驗(yàn)證。對(duì)于存在子癇前期史、胎盤疾病史、腎臟疾病及高凝狀況的高危孕婦，可以在妊娠12～16周至26～28周每天服用阿司匹林80～150 mg，但阿司匹林對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)和已經(jīng)發(fā)生子癇前期的孕婦幾乎沒(méi)有益處[21]。低分子肝素、二甲雙胍和他汀類藥物可能有預(yù)防子癇前期的作用，但有效性還存在爭(zhēng)議。

4 母胎狀況的產(chǎn)時(shí)監(jiān)控與管控

綜合考慮孕婦病情、孕周、胎兒情況及本單位救治和應(yīng)對(duì)突發(fā)事件的能力等周密布控，選擇終止妊娠的時(shí)間，母胎狀況好、血壓控制好者可以期待治療至孕37周；孕28周前重度子癇前期，根據(jù)母胎情況及診治能力決定是否期待治療，母胎情況穩(wěn)定可考慮期待治療至34周；如出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥應(yīng)及時(shí)終止妊娠。對(duì)孕婦-胎盤-胎兒進(jìn)行整體動(dòng)態(tài)評(píng)估后再行處置，盡量既不失終止時(shí)機(jī)又能爭(zhēng)取促胎肺成熟的時(shí)間[22]。

產(chǎn)時(shí)防控是“臨門一腳”的事情，預(yù)評(píng)估十分重要，基層醫(yī)院一定按照“五色預(yù)警”管理，該轉(zhuǎn)診時(shí)一定不宜“截流”。不宜轉(zhuǎn)診或無(wú)法轉(zhuǎn)診時(shí)，需有風(fēng)險(xiǎn)防范意識(shí)，應(yīng)當(dāng)及時(shí)啟動(dòng)區(qū)域內(nèi)的危重?fù)尵葧?huì)診。子癇前期病情復(fù)雜，進(jìn)展迅速，分娩刺激可能導(dǎo)致病情加重，產(chǎn)時(shí)對(duì)病情進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)和評(píng)估十分重要，以便了解病情進(jìn)展情況，及時(shí)進(jìn)行合理干預(yù)，避免不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。

待產(chǎn)中需注意孕婦主訴，出現(xiàn)頭痛、惡心、視物模糊、上腹痛、水腫、少尿等情況，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血壓、血小板變化、轉(zhuǎn)氨酶和肌酐水平、羊水及胎兒宮內(nèi)情況，對(duì)病情程度進(jìn)行綜合分析和個(gè)性化評(píng)估后選擇合適的終止妊娠及麻醉、鎮(zhèn)痛方式，合理降壓及解痙，限制液體攝入量。子癇前期不是剖宮產(chǎn)的手術(shù)指征，但對(duì)于個(gè)別病例，如宮頸條件不成熟，病情危重，短期內(nèi)不能經(jīng)陰道分娩者，病情評(píng)估后為保障母兒安全，可以放寬剖宮產(chǎn)指征，酌情選擇剖宮產(chǎn)。有胎兒生長(zhǎng)受限者，應(yīng)檢測(cè)新生兒臍動(dòng)、靜脈pH值并將胎盤進(jìn)行病理學(xué)檢查，以了解發(fā)病原因并指導(dǎo)后續(xù)治療和再次妊娠的管理[23]。

5 產(chǎn)后不能松懈

大多數(shù)子癇前期發(fā)生在產(chǎn)前和產(chǎn)后48 h內(nèi)，但還應(yīng)注意產(chǎn)后遲發(fā)子癇前期及子癇(發(fā)生在產(chǎn)后48 h后的子癇前期及子癇)，這類患者進(jìn)展為慢性高血壓、遠(yuǎn)期心腦血管疾病和代謝綜合征的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。遲發(fā)子癇前期最常見(jiàn)的首發(fā)癥狀是頭痛，其次是呼吸急促、高度水腫、急性左心衰、伴隨血壓升高[24]。應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)產(chǎn)后的巡視，尤其在72 h內(nèi)。產(chǎn)后12周內(nèi)母親的保健也不容忽視，定期進(jìn)行產(chǎn)后隨訪，復(fù)查血尿常規(guī)，監(jiān)測(cè)血壓及身體狀況，及早識(shí)別產(chǎn)后子癇前期并妥善處理，降低產(chǎn)后并發(fā)癥的發(fā)生率。如高血壓或尿蛋白持續(xù)存在，則應(yīng)轉(zhuǎn)診至相應(yīng)科室進(jìn)一步檢查治療。

6 展望

子癇前期是多因素、多機(jī)制、多通路發(fā)病嚴(yán)重的妊娠期高血壓疾病，可造成多器官、多系統(tǒng)損傷，嚴(yán)重威脅孕產(chǎn)婦及圍生兒近期和遠(yuǎn)期身體健康，目前臨床上還缺乏有效的治療手段。診療關(guān)口前移，聯(lián)合多種檢查方法提前預(yù)測(cè)和評(píng)估子癇前期發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，識(shí)別早期預(yù)警信號(hào)，及時(shí)做出診斷并采取干預(yù)措施，做到早篩查、早評(píng)估、早識(shí)別、早診斷、早干預(yù)、早轉(zhuǎn)診，對(duì)疾病的防治和改善預(yù)后具有重要的意義。另外，重視孕產(chǎn)婦健康教育，加強(qiáng)自我保健意識(shí)，指導(dǎo)其改善生活習(xí)慣，遠(yuǎn)離不良環(huán)境，規(guī)范產(chǎn)前檢查，也是預(yù)防子癇前期發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。提高風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)，有效降低母嬰并發(fā)癥的發(fā)病率，改善妊娠結(jié)局及母嬰預(yù)后是產(chǎn)科工作者的義務(wù)。