武曉丹， 戰(zhàn) 瑩， 許欣茹， 張國(guó)旭， 王治國(guó)

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科，遼寧 沈陽(yáng) 110016

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一種以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和記憶力損害為特征的神經(jīng)變性疾病，發(fā)病機(jī)制尚不明確[1]。有研究認(rèn)為，其病理改變以β淀粉樣蛋白(amyloid-β protein，Aβ)沉積形成的腦內(nèi)老年斑和tau蛋白聚集形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)為典型特征[2]。AD相關(guān)神經(jīng)病理學(xué)改變最早可于典型癥狀出現(xiàn)前的20年發(fā)生，疾病發(fā)展過(guò)程可被看成是連續(xù)的，分為無(wú)顯著臨床癥狀的臨床前AD、輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)及AD階段[3]。MCI患者每年轉(zhuǎn)化為AD的比例高達(dá)10%～15%[4]，早期預(yù)測(cè)MCI到AD的轉(zhuǎn)變有助于臨床醫(yī)師評(píng)估AD風(fēng)險(xiǎn)及盡早干預(yù)。目前，常用的診斷AD的腦脊液標(biāo)志物包括反映腦淀粉樣蛋白沉積的標(biāo)志物Aβ42和Aβ40，以及反映皮層纖維纏結(jié)的神經(jīng)變性標(biāo)志物t-tau和p-tau。有研究報(bào)道，t-tau/Aβ42、p-tau/Aβ42比單獨(dú)的Aβ42、t-tau、p-tau具有更高的靈敏度和特異度[5]。11C-PIB是現(xiàn)階段使用最廣泛的Aβ特異性顯像劑之一，能夠從病理層面特異性反映不同階段Aβ的沉積。本研究通過(guò)分析11C-PIB PET/CT腦顯像與腦脊液標(biāo)志物之間的關(guān)聯(lián)性，探討各腦脊液標(biāo)志物診斷AD的臨床價(jià)值。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院2013—2021年收治的27例AD患者和29例MCI患者為研究對(duì)象。56例患者中，男性28例，女性28例；年齡64～77歲。AD納入標(biāo)準(zhǔn)：簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(mini-mental state examination，MMSE)評(píng)分≤23分，臨床癡呆評(píng)定量表(clinical dementia rating，CDR)分值≥0.5。MCI納入標(biāo)準(zhǔn)：患者或知情者發(fā)現(xiàn)認(rèn)知損害；存在認(rèn)知功能損害的客觀證據(jù)；保持獨(dú)立的日常生活能力；尚未達(dá)到癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在其他腦血管疾?。黄渌愋桶V呆、嚴(yán)重精神疾病或長(zhǎng)期服用大量抗精神病藥物；認(rèn)知功能嚴(yán)重障礙不能配合檢查。所有患者均接受11C-PIB PET/CT顯像，并根據(jù)Aβ沉積進(jìn)行分組?；颊呒捌浼覍倬炇鹬橥鈺?shū)。

1.211C-PIB PET/CT顯像及圖像分析 采用GE MINItrace回旋加速器合成11C-PIB顯像劑，放化純度>99%，符合放射性藥品的要求。PET/CT掃描儀型號(hào)為GE Discovery VCT PET/CT，所有AD患者均接受11C-PIB PET/CT檢查，11C-PIB注射劑量為3.7 MBq/kg，注射后40 min開(kāi)始采集，采用3D模式連續(xù)采集；對(duì)PET圖像進(jìn)行衰減校正，數(shù)據(jù)迭代重建后與CT圖像經(jīng)Xeleris工作站同機(jī)融合得到橫斷位、冠狀位、矢狀位圖像，并對(duì)圖像感興趣區(qū)進(jìn)行分析。由3名高年資醫(yī)師采用盲法對(duì)圖像進(jìn)行分析評(píng)估，以小腦作為參考區(qū)域，計(jì)算11C-PIB在前扣帶回、外側(cè)顳葉、頂葉皮層、額葉皮層、枕葉區(qū)域平均最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值，全腦Aβ沉積為各感興趣區(qū)標(biāo)準(zhǔn)化攝取值比平均值。采用1.41作為臨界值，將掃描結(jié)果分為PIB陽(yáng)性和PIB陰性[6]。

1.3 腦脊液標(biāo)志物檢測(cè) 腰椎穿刺獲取腦脊液。采用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)腦脊液標(biāo)志物Aβ42 、t-tau、p-tau進(jìn)行檢測(cè)。采用PCR-RFLP法測(cè)定APOE ε4 表達(dá)情況[7]。

2 結(jié)果

2.1 患者分組及組間臨床基本資料比較11C-PIB PET/CT將56例患者分為PET陽(yáng)性組(n=37，PET+組)和PET陰性組(n=19，PET-組)。見(jiàn)圖1。PET+組CDR、t-tau、p-tau、t-tau/Aβ42、p-tau/Aβ42均高于PET-組，Aβ42低于PET-組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。PET+組攜帶APOE ε4的比例高于PET-組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

圖1 11C-PIB PET/CT典型圖像(a.AD患者，男性，68歲，MMSE評(píng)分17分，CDR=1.0，PET陽(yáng)性；b.MCI患者，男性，63歲，MMSE評(píng)分24分，CDR=0.5，PET陽(yáng)性；c.AD患者，女性，65歲，MMSE評(píng)分23分，CDR=0.5，PET陰性；d.MCI患者，男性，70歲，MMSE評(píng)分25分，CDR=0.5，PET陰性)

表1 兩組患者臨床基本資料比較

2.2 腦脊液標(biāo)志物ROC曲線 腦脊液t-tau/Aβ42對(duì)11C-PIB PET顯像診斷準(zhǔn)確性最高，以下依次為p-tau/Aβ42、Aβ42、t-tau、p-tau。見(jiàn)表2、圖2。

表2 腦脊液標(biāo)志物ROC曲線指標(biāo)

圖2 腦脊液標(biāo)志物ROC曲線

2.3 腦脊液標(biāo)志物之間相關(guān)性及其與11C-PIB PET顯像診斷一致性分析 腦脊液t-tau/Aβ42與t-tau、p-tau、Aβ42均具有相關(guān)性(r=0.750、0.475、0.006，P<0.05)，其中，與t-tau相關(guān)性最強(qiáng)，與Aβ42相關(guān)性較弱。p-tau/Aβ42與t-tau、p-tau均具有相關(guān)性(r=0.685、0.655，P<0.05)。t-tau/Aβ42、p-tau/Aβ42與11C-PIB PET診斷的一致性較強(qiáng)(κ=0.824、0.754，P<0.05)，Aβ42、t-tau、p-tau與11C-PIB PET診斷的一致性較弱(κ=0.552、0.499、0.471，P<0.05)。見(jiàn)圖3。

圖3 腦脊液標(biāo)志物之間相關(guān)性分析

3 討論

AD是一種多因素導(dǎo)致的神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為不同程度的記憶、認(rèn)知功能障礙，發(fā)病率隨著我國(guó)老齡化的加重而逐年遞增，而診療率卻很低。MCI是介于認(rèn)知功能正常與AD之間的一種狀態(tài)，起病隱匿，其臨床表現(xiàn)與AD相似，且進(jìn)展為AD的概率較高[8]，因此，AD早期診斷及干預(yù)尤為重要。PIB PET顯像通過(guò)同位素示蹤標(biāo)記放射性核素可高靈敏特異地反映腦內(nèi)Aβ生理病理改變，已被廣泛應(yīng)用于臨床AD的早期輔助診斷[9]。有研究表明，Aβ42、t-tau、p-tau的濃度變化可為AD的臨床診斷提供支持性依據(jù)[10]。還有研究顯示，腦脊液標(biāo)志物及淀粉樣蛋白沉積顯像均與AD患者死后尸檢結(jié)果具有相關(guān)性，且二者診斷符合率高達(dá)80%～90%[11]。因此，本研究采用淀粉樣蛋白顯像結(jié)果為切入點(diǎn)，建立腦脊液標(biāo)志物最佳分割點(diǎn)，分析腦脊液標(biāo)志物診斷的靈敏度、特異度，以及其與PIB PET顯像診斷的相關(guān)性。

既往研究發(fā)現(xiàn)，淀粉樣蛋白沉積陽(yáng)性患者較陰性患者具有更低的腦脊液Aβ42水平和更高的t-tau、p-tau水平，能夠間接反映異常Aβ斑塊沉積和tau蛋白病理學(xué)改變[8]。本研究結(jié)果顯示：PET+組CDR、t-tau、p-tau、t-tau/Aβ42、p-tau/Aβ42均高于PET-組，Aβ42低于PET-組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；PET+組攜帶APOE ε4的比例高于PET-組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。多項(xiàng)研究表明，t-tau/Aβ42、p-tau/Aβ42、Aβ42/Aβ40相對(duì)于單一標(biāo)志物在AD的診斷中顯示出更佳的診斷性能，可用來(lái)預(yù)測(cè)淀粉樣蛋白顯像陽(yáng)性率[12-13]。Sohee等[14]以Aβ-PET確定腦脊液標(biāo)志物的最佳切割點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)t-tau/Aβ42可以較好地預(yù)測(cè)認(rèn)知功能衰退。本研究通過(guò)繪制ROC曲線得知，腦脊液t-tau/Aβ42對(duì)11C-PIB PET顯像診斷準(zhǔn)確性最高，以下依次為p-tau/Aβ42、Aβ42、t-tau、p-tau；同時(shí)，t-tau/Aβ42、p-tau/Aβ42與11C-PIB PET診斷的一致性較強(qiáng)(κ=0.824、0.754，P<0.05)，Aβ42、t-tau、p-tau與11C-PIB PET診斷的一致性較弱(κ=0.552、0.499、0.471，P<0.05)。這說(shuō)明，使用t-tau/Aβ42、p-tau/Aβ42較單獨(dú)使用Aβ42、t-tau、p-tau具有更高的靈敏度和特異度，且能夠提高與淀粉樣蛋白顯像診斷的一致性。本研究中，腦脊液t-tau/Aβ42與t-tau、p-tau、Aβ42均具有相關(guān)性(r=0.750、0.475、0.006，P<0.05)，其中，與t-tau相關(guān)性最強(qiáng)，與Aβ42相關(guān)性較弱；p-tau/Aβ42與t-tau、p-tau均具有相關(guān)性(r=0.685、0.655，P<0.05)。這可能是因?yàn)槟X脊液Aβ42具有較高的變異性，而腦脊液tau相關(guān)標(biāo)志物水平與AD病理機(jī)制更為一致[15]。

綜上所述，腦脊液標(biāo)志物t-tau/Aβ42、p-tau/Aβ42與淀粉樣蛋白顯像診斷具有較高的一致性，其作為AD診斷的輔助生物標(biāo)志物，具有一定的臨床價(jià)值。本研究局限性主要在于樣本量較小，可能存在統(tǒng)計(jì)分析偏差，未來(lái)需要擴(kuò)大研究樣本量。