趙 敏， 羅和生

武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢 430060

胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)起源于消化道管壁的平滑肌層，以向腔內(nèi)生長(zhǎng)為主，臨床發(fā)病率為8/100萬(wàn)，70～79歲人群發(fā)病率最高，直徑<1 cm的微GIST 20%～30%發(fā)生于老年人，此外，GIST在胃和小腸的發(fā)病率最高，分別為50%～60%和30%～35%，結(jié)直腸和食道的發(fā)生率分別為5%和<1%[1-3]。GIST具有潛在惡變傾向和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，10%～30%為惡性腫瘤，其5年生存率約為79%，高齡、黑種人、男性、危險(xiǎn)度分級(jí)高是其生存率低的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3-4]?；颊叩呐R床表現(xiàn)與腫瘤部位、腫瘤大小及生長(zhǎng)方向有關(guān)，由于其位于黏膜下且不具有侵襲性，因此大部分患者到晚期時(shí)才會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀，通常表現(xiàn)為腹痛、腹脹等，位于胃食管交界處的患者可出現(xiàn)進(jìn)食哽咽感，向黏膜下生長(zhǎng)的患者可發(fā)生潰瘍，表現(xiàn)為消化道出血、貧血等[5]。近年來(lái)，分子靶向治療已經(jīng)徹底改變了GIST的晚期治療，并且促進(jìn)了GIST的治療進(jìn)展，但手術(shù)治療仍是治療GIST的首選方法。除了傳統(tǒng)的外科開(kāi)腹手術(shù)，腹腔鏡和消化內(nèi)鏡下治療GIST的微創(chuàng)療法也逐漸得到廣泛應(yīng)用。本文對(duì)GIST治療進(jìn)展的國(guó)內(nèi)外指南及專家共識(shí)作一概述，以期為臨床治療GIST提供參考。

1 疑似GIST的初步評(píng)估

2020年美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南建議具有肉瘤診療經(jīng)驗(yàn)的多學(xué)科綜合治療協(xié)作組(multidisciplinary team，MDT)，包括病理科、腫瘤科、胃腸外科、消化內(nèi)科、放射科等，對(duì)所有影像學(xué)檢查、普通內(nèi)鏡、超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography,EUS)下考慮為GIST的患者進(jìn)行術(shù)前評(píng)估，根據(jù)腫瘤是否可切除及是否已發(fā)生轉(zhuǎn)移來(lái)決定直接手術(shù)切除還是先行輔助化療。對(duì)于手術(shù)切除風(fēng)險(xiǎn)較小的腫瘤，可直接手術(shù)切除，然后根據(jù)病理結(jié)果決定后續(xù)是否需行靶向藥物治療；對(duì)于手術(shù)切除風(fēng)險(xiǎn)較高者，根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果選擇最佳的靶向藥物行術(shù)前輔助化療，待評(píng)估手術(shù)可行時(shí)再行手術(shù)治療，而無(wú)法行術(shù)前化療或化療效果欠佳的患者，可直接手術(shù)切除腫瘤；對(duì)于無(wú)法手術(shù)切除或已發(fā)生轉(zhuǎn)移的GIST行EUS引導(dǎo)下穿刺活檢術(shù)活檢后根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果開(kāi)始靶向藥物治療[6]。

2 小GIST(直徑≤2 cm)的治療

對(duì)于直徑≤2 cm的GIST，選擇保守治療還是手術(shù)切除仍然是國(guó)內(nèi)外爭(zhēng)議的熱點(diǎn)話題。2017年《中國(guó)胃腸道間質(zhì)瘤診斷治療共識(shí)》及2020年NCCN指南均建議對(duì)EUS下表現(xiàn)出高危險(xiǎn)度特征的小GIST行手術(shù)切除，如邊緣不規(guī)整、囊性病變、發(fā)生潰瘍、鈣化以及回聲表現(xiàn)為異質(zhì)性等，否則，可間隔6～12個(gè)月行EUS隨訪，隨訪過(guò)程中若發(fā)現(xiàn)病灶有進(jìn)展應(yīng)立即行手術(shù)或靶向藥物治療[6-7]。歐洲和日本的專家則建議對(duì)所有組織學(xué)確認(rèn)為GIST的腫瘤均予以切除[8-9]。2020年，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)首次發(fā)布了《胃腸間質(zhì)瘤診療指南2020》[10]，其對(duì)小GIST 的手術(shù)方式提供了指導(dǎo)建議，根據(jù)EUS特點(diǎn)及病灶部位選擇手術(shù)方式，對(duì)于EUS下無(wú)高危險(xiǎn)度特征的GIST，可選擇腹腔鏡切除或內(nèi)鏡切除，其中位于適宜腹腔鏡操作部位(胃大彎、胃前壁等)的GIST，選擇腹腔鏡切除；對(duì)于EUS下有上述高危險(xiǎn)度特征的GIST，建議開(kāi)腹手術(shù)切除或腹腔鏡切除，其中位于腹腔鏡不易操作部位(胃竇、幽門、胃小彎、胃后壁、賁門等)的腫瘤推薦腹腔鏡或內(nèi)鏡切除[11]?！吨袊?guó)胃腸間質(zhì)瘤內(nèi)鏡下診治專家共識(shí)(2020,北京)》認(rèn)為規(guī)律隨訪的患者，若腫瘤在短期內(nèi)增大或患者強(qiáng)烈要求手術(shù)治療時(shí)可選擇內(nèi)鏡下切除[12]。

3 GIST的外科手術(shù)治療

3.1 手術(shù)原則GIST外科手術(shù)治療的基本原則包括保證腫瘤的完整切除、切緣的組織學(xué)陰性，腫瘤假性包膜完整，避免腫瘤破裂致腫瘤種植轉(zhuǎn)移，一般無(wú)需行淋巴結(jié)清掃。特殊類型，如SDH缺陷型GIST易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，不推薦行全胃切除術(shù)等風(fēng)險(xiǎn)性較高的擴(kuò)大手術(shù)，若行手術(shù)治療，應(yīng)注意探查有無(wú)淋巴結(jié)腫大，并對(duì)其進(jìn)行清除。對(duì)于術(shù)后肉眼切緣陽(yáng)性(R2切除)的病例，建議再次手術(shù)，而鏡下切緣陽(yáng)性(R1切除)者，不推薦再次手術(shù)，建議先行分子靶向藥物治療[13-15]。此外，手術(shù)切除時(shí)建議手術(shù)切緣為10 mm，且不推薦對(duì)潛在可切除的GIST行術(shù)前活檢[16-17]。

3.2 手術(shù)適應(yīng)證(1)直徑>2 cm的未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的GIST，術(shù)前評(píng)估病灶可切除，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)小，可實(shí)現(xiàn)R0切除，不需要多臟器聯(lián)合切除、不會(huì)嚴(yán)重影響器官功能者可直接手術(shù)切除。(2)反之，較大的原發(fā)病灶及伴多發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病灶，術(shù)前評(píng)估完整切除困難、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大、需行全胃切除術(shù)或直腸腹會(huì)陰切除術(shù)等器官聯(lián)合切除術(shù)或術(shù)后會(huì)嚴(yán)重影響相應(yīng)器官功能時(shí)，宜先行術(shù)前化療，治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)患者的治療反應(yīng)，由腫瘤內(nèi)科及外科醫(yī)師共同評(píng)估患者出現(xiàn)藥物治療最大反應(yīng)或疾病穩(wěn)定時(shí)(一般需要6個(gè)月)再行手術(shù)切除。(3)若術(shù)前化療過(guò)程中僅有單個(gè)或少數(shù)病灶進(jìn)展，可對(duì)可耐受的患者行姑息性減瘤手術(shù)，完整切除其進(jìn)展病灶和轉(zhuǎn)移病灶，提高患者生存質(zhì)量；若靶向藥物治療過(guò)程中發(fā)生手術(shù)無(wú)法完全切除的廣泛進(jìn)展時(shí)，不建議手術(shù)治療。(4)對(duì)于非胃來(lái)源的GIST，如十二指腸、空回腸及結(jié)直腸的GIST，因其位置特殊且惡性程度較高，無(wú)論腫瘤的大小和形態(tài)如何，均建議手術(shù)切除[13-14]。

3.3 手術(shù)方式外科手術(shù)主要包括開(kāi)腹手術(shù)及腹腔鏡手術(shù)，開(kāi)腹手術(shù)主要適用于直徑>5 cm的GIST及不可切除或轉(zhuǎn)移性GIST出現(xiàn)出血、梗阻等并發(fā)癥時(shí)的處理[11，18]。位于胃小彎、胃后壁等彎曲程度較高的部位及賁門、幽門等特殊部位的腫瘤，腹腔鏡操作空間小、暴露困難易致腫瘤破裂或賁門、幽門狹窄，因此僅直徑2～5 cm的位于胃大彎、胃前壁等腹腔鏡易操作部位的原發(fā)局限性胃間質(zhì)瘤推薦行腹腔鏡手術(shù)治療[14，19-21]。然而，國(guó)內(nèi)外對(duì)開(kāi)腹手術(shù)及腹腔鏡手術(shù)治療胃解剖困難部位(胃小彎、胃后壁、賁門、幽門等)GIST的對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡手術(shù)和開(kāi)腹手術(shù)的胃間質(zhì)瘤患者5年生存率和無(wú)復(fù)發(fā)生存率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均>80%)，但腹腔鏡手術(shù)術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低，術(shù)后住院時(shí)間短，與開(kāi)腹手術(shù)相比具有明顯的微創(chuàng)性優(yōu)勢(shì)[22-23]。最新的NCCN指南也不再對(duì)腹腔鏡治療胃間質(zhì)瘤的解剖部位進(jìn)行限定[15]。對(duì)于直徑>5 cm的腫瘤，腹腔鏡手術(shù)致腫瘤破裂風(fēng)險(xiǎn)高、腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，國(guó)內(nèi)外指南均不作推薦[9]，但也有研究報(bào)道證實(shí)了腹腔鏡手術(shù)治療直徑>5 cm的GIST的中短期及遠(yuǎn)期療效，且與開(kāi)腹手術(shù)相當(dāng)[24-25]。此外，空回腸的胃間質(zhì)瘤可行腹腔鏡手術(shù)探查定位，直腸的小胃間質(zhì)瘤可考慮腹腔鏡切除[26]。

4 GIST的內(nèi)鏡下治療

4.1 手術(shù)原則近年來(lái)，越來(lái)越多的國(guó)內(nèi)外研究證實(shí)了內(nèi)鏡治療GIST的有效性和安全性[27-28]，且由于其創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)勢(shì)，多數(shù)患者愿意對(duì)小胃間質(zhì)瘤及風(fēng)險(xiǎn)低的胃間質(zhì)瘤行內(nèi)鏡下治療，以減少長(zhǎng)期隨訪帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)壓力和心理壓力。但是由于內(nèi)鏡下切除GIST存在瘤體破損導(dǎo)致腹腔播散的可能，因此手術(shù)前應(yīng)行普通內(nèi)鏡、EUS及CT、MRI等影像學(xué)檢查，以明確病灶的起源層次、邊緣是否規(guī)整、是否向腔內(nèi)生長(zhǎng)、回聲是否均勻、是否伴隨囊性病變、鈣化、潰瘍出血及有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等情況，謹(jǐn)慎選擇內(nèi)鏡下治療，手術(shù)過(guò)程同樣要遵循外科手術(shù)原則，保持腫瘤包膜完整，防止腫瘤破潰播散，以確保手術(shù)后無(wú)病灶殘留及復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[12]。

4.2 手術(shù)適應(yīng)證(1)直徑≤2 cm的GIST患者復(fù)查依從性低，不能耐受反復(fù)胃鏡及影像學(xué)檢查，強(qiáng)烈要求內(nèi)鏡下切除腫瘤或規(guī)律復(fù)查后瘤體短時(shí)間內(nèi)增大者。(2)直徑2～5 cm的GIST，術(shù)前評(píng)估內(nèi)鏡下可切除、術(shù)中發(fā)生出血、穿孔等風(fēng)險(xiǎn)低，無(wú)淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)可選擇內(nèi)鏡下切除[12]。

4.3 手術(shù)方式內(nèi)鏡下切除GIST的手術(shù)方式可根據(jù)腫瘤部位、起源層次及內(nèi)鏡下的具體表現(xiàn)選擇最佳的切除方式。(1)內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)主要適用于直徑2～5 cm，術(shù)前評(píng)估向腔內(nèi)生長(zhǎng)的GIST[12]，是目前最常用的內(nèi)鏡下切除GIST的方式，Jiao等[29]對(duì)75例GIST(直徑0.3～6 cm)行ESD手術(shù)切除的完整切除率達(dá)98.7%，且在隨訪期間無(wú)并發(fā)癥、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移出現(xiàn)，證實(shí)了ESD切除GIST的有效性和安全性，且與外科手術(shù)相比，ESD手術(shù)時(shí)間短、住院費(fèi)用低[30]，值得進(jìn)一步推廣。(2)內(nèi)鏡全層切除術(shù)(endoscopic full thickness resection，EFTR)主要適用于術(shù)前評(píng)估起源于固有肌層，并向漿膜外生長(zhǎng)及ESD術(shù)中發(fā)現(xiàn)瘤體與漿膜層緊密粘連而無(wú)法分離的GIST，其目的為實(shí)現(xiàn)對(duì)病灶部位的全層切除[12]。(3)黏膜下隧道法內(nèi)鏡切除術(shù)(submucosal tunnel endoscopic resection，STER)主要適用于食管(距咽部3～5 cm外)、賁門、胃大彎等易建立隧道部位且起源于固有肌層的GIST，方法是在消化道黏膜層和固有層之間建立一條人工隧道，在隧道內(nèi)實(shí)現(xiàn)對(duì)固有肌層腫瘤的切除，從而完整保留消化道黏膜層[12]，Chen等[31]對(duì)行STER的黏膜下腫瘤的研究證實(shí)了其在切除深固有肌層不規(guī)則較大腫瘤的可行性，但存在分段切除和并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。(4)腹腔鏡和內(nèi)鏡聯(lián)合術(shù)(combined laparoscopy and endoscopy，LECS)主要用于單純內(nèi)鏡或腹腔鏡難以處理的GIST，如內(nèi)鏡治療出現(xiàn)出血、穿孔時(shí)或腹腔鏡難以觀察到的、較小的病變，以提高手術(shù)安全性及有效性[12]。(5)經(jīng)自然腔道內(nèi)鏡手術(shù)(natural orifice transluminal endoscopic surgery，NOTES)適用于向胸、腹、盆腔生長(zhǎng)的腫瘤，其可通過(guò)食管、胃、結(jié)直腸等自然腔道進(jìn)入胸腔、腹腔、盆腔等各種體腔實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的診斷和治療，該項(xiàng)技術(shù)要求手術(shù)醫(yī)師有100例以上ESD及20例以上EFTR手術(shù)經(jīng)驗(yàn)，且熟悉體腔內(nèi)的定位判斷及對(duì)臟器的解剖[32]。Steinemann等[33]報(bào)道了NOTES較腹腔鏡手術(shù)在減少手術(shù)創(chuàng)傷、減輕術(shù)后疼痛等方面的優(yōu)勢(shì)。然而，國(guó)內(nèi)目前僅有1例NOTES切除外生型胃間質(zhì)瘤的病例報(bào)道[34]，因此，這項(xiàng)技術(shù)還處于進(jìn)一步的研究和探索中，還需大量前瞻性研究去證實(shí)其安全性和可行性。

5 靶向藥物治療

5.1 適應(yīng)證(1)新輔助化療：術(shù)前評(píng)估手術(shù)難以實(shí)現(xiàn)R0切除；腫瘤大(直徑>10 cm)，手術(shù)發(fā)生破裂、出血的風(fēng)險(xiǎn)大；腫瘤位于賁門、幽門、十二指腸、直腸下部等特殊解剖部位，手術(shù)易損傷其器官功能；腫瘤可切除但手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，復(fù)發(fā)率高，死亡率高；估計(jì)手術(shù)需要行多器官聯(lián)合切除術(shù)[7]。(2)術(shù)后輔助化療：所有手術(shù)切除的GIST均應(yīng)行組織病理學(xué)檢查，依據(jù)NIH 2008版危險(xiǎn)度評(píng)估對(duì)其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估[35]，其中評(píng)估為中度危險(xiǎn)度和高度危險(xiǎn)度的GIST患者應(yīng)接受術(shù)后輔助化療，以降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。(3)不可切除或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的GIST無(wú)法行手術(shù)切除，首選靶向藥物治療。

5.2 藥物GIST患者均應(yīng)根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果來(lái)指導(dǎo)治療。伊馬替尼為首選的一線治療藥物，推薦起始劑量為400 mg/d，KIT外顯子9突變的患者僅有50%可從伊馬替尼治療中獲益，增加劑量至600～800 mg/d可提高藥物的有效性[36]。PDGFRA基因外顯子18 D842V突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性GIST對(duì)伊馬替尼耐藥，已公布的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)了阿伐替尼在其治療中的優(yōu)勢(shì)和有效性[37]，目前已被推薦為PDGFRA基因外顯子18 D842V突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性GIST的一線治療藥物[6]。舒尼替尼、瑞戈非尼分別為GIST的二線、三線治療藥物，2020年美國(guó)NCCN指南[15]及我國(guó)《胃腸間質(zhì)瘤全程化管理中國(guó)專家共識(shí)(2020版)》[38]均已將瑞派替尼批準(zhǔn)用于GIST的四線治療，但目前國(guó)內(nèi)對(duì)于瑞派替尼治療GIST 的相關(guān)報(bào)道較少，僅1篇文章報(bào)道了1例小腸GIST伴肝、肺和骨轉(zhuǎn)移的患者在瑞戈非尼治療失敗后口服瑞派替尼150 mg/d，7周后達(dá)到了部分緩解，且無(wú)藥物不良反應(yīng)發(fā)生[39]。對(duì)于四線治療失敗的GIST患者，建議加入新藥臨床研究或選擇既往有效且患者可耐受的藥物繼續(xù)維持治療[38]。術(shù)前行輔助化療的患者應(yīng)在化療開(kāi)始后每隔8～12周進(jìn)行CT復(fù)查至最大治療反應(yīng)出現(xiàn)后(一般需要至少6個(gè)月)，選擇最佳的手術(shù)治療時(shí)間，有條件者可選擇PET-CT早期(2～4周)判斷藥物治療反應(yīng)，術(shù)前7 d應(yīng)停用伊馬替尼，術(shù)后經(jīng)口進(jìn)食時(shí)可恢復(fù)服藥。非胃來(lái)源的中高風(fēng)險(xiǎn)GIST術(shù)后需伊馬替尼治療3年，胃來(lái)源的GIST建議術(shù)后治療1年[14]。

綜上所述，GIST的治療仍以手術(shù)治療為主，藥物治療為輔，國(guó)內(nèi)已制定了MDT模式的實(shí)施細(xì)則，為多學(xué)科合作治療GIST提供指導(dǎo)[40]。對(duì)于胃小間質(zhì)瘤及低風(fēng)險(xiǎn)的間質(zhì)瘤手術(shù)方式的選擇，應(yīng)盡可能按照指南推薦來(lái)獲得最大的手術(shù)效益。但對(duì)于經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，也可根據(jù)醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行選擇。例如，在我院行腹腔鏡手術(shù)、開(kāi)腹手術(shù)、ESD、EFTR治療的直徑1～6 cm的GIST患者的臨床療效的對(duì)比研究顯示，四組患者的手術(shù)完整切除率及術(shù)后并發(fā)癥的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但內(nèi)鏡組住院時(shí)間明顯短于外科手術(shù)組[41]。我們最近對(duì)于腹腔鏡和內(nèi)鏡治療胃困難部位的間質(zhì)瘤的對(duì)比研究也得出了類似的結(jié)論，內(nèi)鏡組手術(shù)創(chuàng)傷小、術(shù)后禁食時(shí)間短、住院時(shí)間短的微創(chuàng)性優(yōu)勢(shì)更加明顯。因此，胃小間質(zhì)瘤的患者經(jīng)術(shù)前評(píng)估后可首選內(nèi)鏡下治療，且不受解剖部位的限定。對(duì)于需要行靶向藥物治療的患者，在靶向藥物治療前應(yīng)進(jìn)行基因檢測(cè)，根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果選擇相應(yīng)的一線藥物。阿伐替尼和瑞派替尼為代表的新藥的出現(xiàn)為晚期及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移GIST患者的預(yù)后提供了新的希望，雖然這兩個(gè)藥物還處于臨床試驗(yàn)階段，未在臨床上普及應(yīng)用，但相關(guān)政策的實(shí)施已使一部分患者從中獲益[42]。此外，我國(guó)專家就靶向藥物的治療藥物監(jiān)測(cè)(therapeutic drug monitoring，TDM)制定了相關(guān)共識(shí)，以幫助臨床醫(yī)師制訂適合患者的個(gè)體化給藥方案，從而幫助患者達(dá)到最大化合理用藥[43]。國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南對(duì)GIST的治療提供了詳細(xì)指導(dǎo)，臨床醫(yī)師應(yīng)在指南基礎(chǔ)上根據(jù)患者病情、家庭經(jīng)濟(jì)情況、本醫(yī)療機(jī)構(gòu)經(jīng)驗(yàn)水平等選擇最適宜患者的治療方案，以減輕患者生理心理負(fù)擔(dān)、改善患者的預(yù)后。