王涵 楊柳 楊敏一 曾行,2 孟珠 王召旭 王春仁 付海洋

0 引言

隨著我國經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展以及人民生活水平的不斷提高，人們對醫(yī)療器械產(chǎn)品的需求也在不斷攀升。2019年中國醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)約有2.5萬家，市場規(guī)模約為6 290億元，且自2015年以來該行業(yè)的年均增長率保持在20%左右，增速一直超越GDP的增速[1]。醫(yī)療器械產(chǎn)品的廣泛使用對人體健康發(fā)揮了巨大作用，但是在某些情況下，醫(yī)療器械產(chǎn)品在使用過程中也會引起相關(guān)的損傷，某些損傷甚至是不可逆的。

肺是在人體內(nèi)具有多重功能的重要器官，其主要功能是與外界進(jìn)行氣體交換，經(jīng)過肺泡的血液攜帶著新鮮氧氣流遍全身，供應(yīng)機(jī)體所需；此外，肺還具有分泌功能，參與肺表面活性物質(zhì)、前列腺素、緩激肽等許多生物活性物質(zhì)的合成、激活、釋放、分解和轉(zhuǎn)化；肺還可參與對外來物質(zhì)的防御，肺內(nèi)存在的豐富的酶系對外來化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化(包括增毒和解毒作用)具有重要地位。因此，肺一旦出現(xiàn)問題，會導(dǎo)致全身一系列的連鎖反應(yīng)。本文主要對醫(yī)療器械相關(guān)的肺損傷進(jìn)行梳理與總結(jié)，以期為相關(guān)從業(yè)人員提供參考。

1 醫(yī)療器械相關(guān)的肺損傷概述

1.1 體外循環(huán)和透析器械相關(guān)的肺損傷

體外循環(huán)是利用一系列特殊人工裝置將回心靜脈血引流到體外，通過人工方法進(jìn)行氣體交換、調(diào)節(jié)溫度和過濾后，輸回體內(nèi)動脈系統(tǒng)的生命支持技術(shù)，可以在心臟停搏期間為機(jī)體重要器官提供血液供應(yīng)。組成體外循環(huán)系統(tǒng)的醫(yī)療器械主要包括滾壓泵(人工心臟)、氧合器(人工肺)、儲血裝置和管道等。體外循環(huán)后肺損傷的發(fā)生率為5%～7%[2]，是體外循環(huán)后常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。該并發(fā)癥發(fā)生的主要原因是體外循環(huán)過程中，血液與體外循環(huán)器械中的人工管道接觸后激活機(jī)體的凝血系統(tǒng)和補(bǔ)體系統(tǒng)，進(jìn)而誘發(fā)嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)；肺作為人體唯一接受全部心臟射血的器官，加之其獨特的血液供應(yīng)和氣體交換功能，導(dǎo)致其對體外循環(huán)器械引起的全身反應(yīng)更為明顯。同時，體外循環(huán)開始后，肺的血供減少，肺臟處于缺血、缺氧狀態(tài)，肺泡表面活性物質(zhì)減少，出現(xiàn)肺泡萎縮、肺不張現(xiàn)象；這種缺血缺氧又會導(dǎo)致炎癥因子的釋放，加重體外循環(huán)中肺的損傷。體外循環(huán)器械導(dǎo)致的肺損傷輕者僅是一過性輕微癥狀，重者表現(xiàn)為急性肺損傷或呼吸窘迫綜合征[3-4]。體外循環(huán)引起的肺損傷病理學(xué)表現(xiàn)主要有：肺泡及間質(zhì)水腫、出血；肺泡萎陷、肺不張；多個肺小動脈、靜脈充血，毛細(xì)血管內(nèi)白細(xì)胞聚集，多核細(xì)胞破碎及內(nèi)皮細(xì)胞損傷。

血液透析的主要作用是凈化血液，其工作原理是將體內(nèi)血液通過血液透析機(jī)引流至體外，并進(jìn)行血液凈化后再回輸體內(nèi)，它與體外循環(huán)器械一樣，會因患者血液與透析膜和管路材料的大面積接觸而激活患者的補(bǔ)體系統(tǒng)和凝血系統(tǒng)[5]，導(dǎo)致肺損傷的發(fā)生。此外，慢性腎功能衰竭患者需要長期血液透析，會對機(jī)體免疫功能產(chǎn)生持續(xù)的刺激，引起免疫系統(tǒng)異常，使肺更容易受到病原菌侵襲，造成肺部感染。

體外循環(huán)器械與透析器械作為使用時與血液大面積接觸的醫(yī)療器械，改善人工管道材質(zhì)或膜材料的生物相容性以降低其應(yīng)用后的炎癥反應(yīng)，對減輕凝血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的激活，從而發(fā)揮肺保護(hù)作用具有重要意義。目前出現(xiàn)的管道涂層方法[6-7]，如肝素涂層、聚2-丙烯酸-2-甲氧基乙酯、丙烯酸酯涂層、蛋白涂層等也已在臨床應(yīng)用。

1.2 放射治療器械引起的肺損傷

放射治療醫(yī)療器械是用于患者腫瘤或其他病灶的放射治療的器械。由于肺是射線敏感性器官，放射性肺損傷也是放射治療，尤其是胸部腫瘤放射治療后最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)，是放療劑量的主要限制因素，發(fā)生率為17%～50%[8]。放射性肺損傷的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制復(fù)雜，起因主要是射線對肺泡上皮細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞損傷引起的炎癥細(xì)胞的招募、促炎因子的釋放[9]；隨后，由于損傷修復(fù)，成纖維細(xì)胞和肺泡細(xì)胞增殖增生，膠原沉積、纖維增多，導(dǎo)致肺的纖維化。影響放射性肺損傷的因素較多，輻射劑量、預(yù)處理肺功能、腫瘤分期、是否有并發(fā)癥、患者年齡、是否吸煙及是否有預(yù)先存在的肺部疾病等因素均可影響輻射后肺的損傷程度。放射性肺損傷常有兩種臨床表現(xiàn)形式：早期放射性肺損傷主要發(fā)生在治療后的1～3個月內(nèi)，癥狀包括發(fā)熱、咳嗽、胸悶、胸痛、呼吸窘迫等；放射性肺纖維化是一種晚期放射性肺損傷，常在治療結(jié)束后幾個月發(fā)生，進(jìn)展相對緩慢，但一旦發(fā)生就具有不可逆轉(zhuǎn)性。放射性肺損傷的主要受損部位是肺泡，病理學(xué)表現(xiàn)主要為肺間質(zhì)充血、水腫，肺泡塌陷、閉塞，肺泡間隔由纖維組織取代，肺泡間隔增厚變形，纖維化形成[10-11]。

由于放射性肺損傷的不可逆性，因此預(yù)防比治療更加重要。在制定放療計劃時，需結(jié)合患者的身體狀況、肺的功能，利用相關(guān)的影像學(xué)技術(shù)勾畫放射靶區(qū)，設(shè)計在肺可耐受范圍內(nèi)的輻射劑量。

1.3 呼吸醫(yī)療器械相關(guān)的肺損傷

呼吸器械是能人工替代自主通氣功能，預(yù)防和治療呼吸衰竭，減少并發(fā)癥，挽救及延長患者生命的醫(yī)療器械。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，呼吸暫停、呼吸衰竭、呼吸功能不全的患者常需要呼吸器械的通氣輔助及呼吸支持，而在一些麻醉以及急救器械中也含有呼吸相關(guān)部件。呼吸器械相關(guān)性肺損傷是機(jī)械通氣患者最常見的并發(fā)癥，發(fā)生率為22%～39%，若伴有肺部疾病，發(fā)生率為83%[12-13]。氣壓傷、容積傷、不張傷和生物傷被認(rèn)為是呼吸醫(yī)療器械相關(guān)性肺損傷的病理學(xué)機(jī)制。其中，氣壓傷、容積傷、不張傷屬機(jī)械性損傷，是在肺泡壓力、肺泡過度擴(kuò)張和(或)剪切力牽拉作用下，肺泡或臟層胸膜破裂，肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙增大，通透性增高；生物傷的機(jī)制主要包括機(jī)械牽張激活免疫反應(yīng)后促炎性細(xì)胞因子釋放、活性氧生成、補(bǔ)體活化和機(jī)械敏感性離子通道激活等。另外，醫(yī)療器械與呼吸氣路的生物相容性也值得關(guān)注，當(dāng)氣路中的顆粒物被吸入肺部，最初會導(dǎo)致肺功能下降以及呼吸系統(tǒng)窘迫(如咳嗽、呼吸短促和哮喘發(fā)作)，后期如果被肺部吸收，則會對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生不利影響。發(fā)生呼吸機(jī)相關(guān)肺損傷的患者會出現(xiàn)呼吸困難、低氧血癥、呼吸道壓力進(jìn)行性升高、肺順應(yīng)性下降及系統(tǒng)性氣體栓塞等臨床癥狀[14]，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。為減輕呼吸器械相關(guān)的肺損傷，以呼吸系統(tǒng)靜態(tài)壓力—容量曲線作為依據(jù)，采用最小潮氣量配合應(yīng)用適度呼氣末正壓通氣，優(yōu)化儀器設(shè)備參數(shù)設(shè)置，制定個性化的肺保護(hù)策略等肺保護(hù)措施也已在臨床應(yīng)用。

1.4 心血管植入/介入醫(yī)療器械相關(guān)的肺損傷

心血管植入/介入醫(yī)療器械是指通過植入或介入途徑，治療或輔助治療心血管疾病的醫(yī)療器械，包括血管支架、心臟封堵器、心臟起搏器、血管內(nèi)導(dǎo)管等。親水聚合物涂層主要是將親水功能基團(tuán)(如羥酸基、胺基、磺酸基)或者具有親水性的物質(zhì)(如聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮)接枝或涂覆在這些器械表面，以實現(xiàn)便于操作、增強(qiáng)抗菌性能和減少凝血等并發(fā)癥等目的。但是，在某些情況下，涂層會在人體內(nèi)出現(xiàn)部分溶解及碎裂現(xiàn)象，產(chǎn)生的涂層碎片或顆粒會進(jìn)入血液中，可能引起局部微血管的損傷，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)、纖維反應(yīng)或局部血管栓塞。同時，這些碎片或顆粒會通過靜脈系統(tǒng)到達(dá)心臟和肺動脈，并優(yōu)先累積在肺部[15]；這種積累會導(dǎo)致肺部血管內(nèi)和/或血管周圍炎癥及纖維反應(yīng)，導(dǎo)致膿腫形成、血管腔鈣化，引發(fā)肺炎或肺結(jié)節(jié)；而肺部血管的栓塞又可引起急性肺損傷或肺梗死。此外剝落的涂層聚合物也是一個在遷移的栓塞源，隨著聚合物逐漸溶解，導(dǎo)致不穩(wěn)定的缺血區(qū)或梗死區(qū)，可阻塞腦、肺、下肢的血管，導(dǎo)致這些組織的損傷、缺血和梗死，在極少數(shù)情況下甚至?xí)?dǎo)致患者死亡[16-19]。另外，心臟起搏器置留線折斷后碎片可栓塞肺動脈[20]。而起搏器的永久性植入又可因凝血因子釋放引起血栓、感染后的繼發(fā)性菌栓脫落、起搏器電極贅生物脫落等原因?qū)е路嗡ㄈ陌l(fā)生。加強(qiáng)醫(yī)療器械涂層耐久性，減少顆粒物的產(chǎn)生是降低帶涂層心血管器械肺損傷發(fā)生率的有效途徑，目前也有多種利用新材料(如類人膠原蛋白[21])進(jìn)行的親水涂層方法被用于器械開發(fā)；起搏器植入后應(yīng)定期進(jìn)行X線檢查，發(fā)現(xiàn)置留線折斷或者有血栓形成時應(yīng)予以治療。

1.5 注射整形用醫(yī)療器械相關(guān)的肺損傷

注射整形是以美容為目的，采用整形材料注射的方法達(dá)到美容效果的一種手段。注射整形用材料，尤其是在臨床上可能在整形部位一次性大劑量填充注射(如乳房整形、臀部整形、陰道整形等)的整形材料，有引起肺損傷的風(fēng)險。注射用透明質(zhì)酸鈉凝膠、硅膠、聚丙烯酰胺水凝膠等注射整形材料引發(fā)的肺損傷均已有相關(guān)報道[22-23]。其中，硅膠的注射整形引發(fā)肺損傷的報道較多。大劑量的硅膠注射會導(dǎo)致肺部炎癥發(fā)生的比例增高，可能的并發(fā)癥包括硅膠肺栓塞伴肺泡出血、急性和潛伏性肺炎、進(jìn)行性肉芽腫性炎癥等。硅膠肺炎可發(fā)生為急性形式(在注射硅膠后幾天內(nèi))，可能是一種類似脂肪栓塞綜合征的栓塞綜合征，主要原因是硅膠通過血流進(jìn)入肺循環(huán)引起的肺栓塞；也可能是一種潛伏形式，在最后一次注射后6個月出現(xiàn)，因硅膠被巨噬細(xì)胞包圍，并定位于間質(zhì)內(nèi)的毛細(xì)血管，形成硅膠肉芽腫所致[24-26]。組織學(xué)診斷基于細(xì)胞內(nèi)硅膠的識別，細(xì)胞內(nèi)硅膠(通常被巨噬細(xì)胞吞噬)的特征是球狀體，被折射的無色物質(zhì)包圍。診斷可以通過暗場顯微鏡，突出其折射性質(zhì)，長時間油紅O染色時硅的邊緣會染成紅色(因為有大量的碳?xì)滏I)。為避免注射整形材料導(dǎo)致的肺損傷，應(yīng)禁止整形材料的不正當(dāng)注射；接受大劑量注射整形材料注射者如出現(xiàn)不適癥狀，也應(yīng)該及時進(jìn)行檢查。

1.6 骨科填充醫(yī)療器械相關(guān)的肺損傷

骨水泥、尤其是丙烯酸樹脂骨水泥，是目前骨科中常用的醫(yī)療器械產(chǎn)品，具有固定快、方便操作等優(yōu)點。它通常由粉體和液體組成，一般經(jīng)混合攪拌后使用，可在關(guān)節(jié)成形術(shù)、經(jīng)皮椎體形成術(shù)、骨缺損等手術(shù)中發(fā)揮作用。但是，由骨水泥引起的肺損傷卻是其應(yīng)用后常見的并發(fā)癥，由它引起的呼吸循環(huán)功能障礙以及栓塞常見報道[27-29]。骨水泥引起肺損傷主要與未完全凝固的骨水泥、滲出的骨水泥單體進(jìn)入血液循環(huán)后引起的肺栓塞有關(guān)，當(dāng)未完全凝固滲出的骨水泥單體異物隨血液循環(huán)進(jìn)入肺組織后，可引起肺動脈壓力的升高，肺部的血管血液動力學(xué)改變損傷了血管內(nèi)皮，影響肺通氣的功能，甚至?xí)M(jìn)一步影響肺組織的換氣功能。同時髓腔內(nèi)的操作，如擴(kuò)髓腔和假體植入等形成的壓力，以及擴(kuò)髓腔后形成的血管創(chuàng)面等因素均可導(dǎo)致骨水泥、脂肪滴以及碎骨屑等快速進(jìn)入血液循環(huán)，引起栓塞的發(fā)生。臨床上在應(yīng)用骨水泥進(jìn)行手術(shù)時中需嚴(yán)格按照制造商的指示配制，謹(jǐn)慎操作，一旦發(fā)現(xiàn)相關(guān)肺損傷癥狀需及時處理。

1.7 其他醫(yī)療器械相關(guān)的肺損傷

其他醫(yī)療器械產(chǎn)品對肺的不良影響也有相關(guān)文獻(xiàn)報道。醫(yī)療器械產(chǎn)品表面的形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)可以在納米尺度內(nèi)，醫(yī)療器械在使用過程中的磨損(例如骨植入物和牙科材料磨損)或降解也可能導(dǎo)致納米顆粒的產(chǎn)生，這些顆粒也有在肺內(nèi)蓄積的風(fēng)險[30-31]。如醫(yī)用手套中的玉米淀粉潤滑劑的吸入會增加肺中噬酸性粒細(xì)胞，伴隨氣道的炎癥發(fā)生[32]。應(yīng)用醫(yī)療器械進(jìn)行導(dǎo)管消融已成為治療心房顫動的重要方法，但是由于消融部位不恰當(dāng)以及器械過高射頻能量刺激等，也會引起肺靜脈的狹窄及急性肺水腫等并發(fā)癥[33-34]。植入體內(nèi)的醫(yī)療器械產(chǎn)品，也需關(guān)注其釋放的可瀝濾物(如增塑劑等)[35]進(jìn)入血液循環(huán)后是否有肺毒性的風(fēng)險，塑化劑鄰苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)的肺毒性也有相關(guān)的文獻(xiàn)報道。

2 結(jié)語

醫(yī)療器械通常是指單獨或者組合使用于人體的儀器、設(shè)備、器具、材料或者其他物品。醫(yī)療器械產(chǎn)品通常由部件構(gòu)成，而部件是由材料制成的，高分子、金屬、陶瓷等材料是醫(yī)療器械生產(chǎn)的基礎(chǔ)原料。醫(yī)療器械相關(guān)的肺損傷有一部分是材料的生物相容性不夠好導(dǎo)致的，如體外循環(huán)、透析器械、帶涂層的心血管植入/介入器械肺損傷的發(fā)生均與材料的生物相容性有一定關(guān)系，因此對材料的質(zhì)量控制及優(yōu)化是降低這幾類器械肺損傷發(fā)生率的有效措施。相關(guān)的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)也圍繞器械/材料的化學(xué)性能、物理性能、生物相容性方面給出了質(zhì)控指標(biāo)。同時，醫(yī)療器械在使用過程中，也必須按照器械的適用范圍，嚴(yán)格按照操作說明，針對患者制定個性化治療方案，這樣的措施對降低放射治療醫(yī)療器械、骨填充醫(yī)療器械、注射整形用醫(yī)療器械等器械的肺損傷發(fā)生率非常重要。

本文對目前已知的與醫(yī)療器械產(chǎn)品相關(guān)的肺損傷進(jìn)行了總結(jié)，但筆者經(jīng)驗有限，本文并不能完全概括醫(yī)療器械產(chǎn)品相關(guān)的肺損傷。隨著科技的進(jìn)步，醫(yī)療器械在醫(yī)療服務(wù)中大量使用。相關(guān)從業(yè)人員，包括醫(yī)療器械開發(fā)者、病理學(xué)家、臨床醫(yī)生以及其他相關(guān)的研究者需提前對其相關(guān)的肺損傷有所認(rèn)識，尤其是對與人體長期接觸、長期使用、植入人體內(nèi)的醫(yī)療器械產(chǎn)品，更需關(guān)注其肺損傷的潛在風(fēng)險，確保醫(yī)療器械產(chǎn)品的合理開發(fā)、安全有效使用及相關(guān)不良反應(yīng)的合理分析。在醫(yī)療器械研發(fā)與使用過程中，需評價產(chǎn)品的風(fēng)險與收益，切實采取有效措施保障用械安全。