肖玲 蘇述平 張峰 江英 陳成 龐穎 索風(fēng)濤 丁玲

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科；兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心；兒童發(fā)育重大疾病國(guó)家國(guó)際科技合作基地兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(重慶 400014)

聽神經(jīng)病譜系障礙(Auditory neuropathy spec‐trum disorder,ANSD)是一種外毛細(xì)胞功能正常而內(nèi)毛細(xì)胞及聽神經(jīng)突觸和（或）伴有聽神經(jīng)功能不良所致的聽力障礙，表現(xiàn)為言語識(shí)別率與純音聽閾不成比例下降[1]。ANSD確切病因尚不清楚，但與許多危險(xiǎn)因素，如早產(chǎn)、高膽紅素血癥、氨基糖苷暴露、缺氧和顱內(nèi)出血等因素有關(guān)[2,3]。ANSD的患病率仍不確定，研究報(bào)告的患病率占聽力受損患者的1%-10%[4,5]。ANSD的聽力學(xué)表現(xiàn)形式為：耳聲發(fā)射和（或）耳蝸微音電位可引出，聽性腦干反應(yīng)無法引出或波形嚴(yán)重異常，部分ANSD患兒無論聽閾如何，其在言語產(chǎn)生和語言發(fā)展方面表現(xiàn)出明顯的延遲[6]。盡管人工耳蝸植入(Cochlear,implant,CI)被認(rèn)為是ANSD患兒的最佳治療方法，但部分患兒可能無效或者效果欠佳[7]。所以有必要對(duì)ANSD患兒CI效果的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行一次Meta分析，評(píng)價(jià)CI的有效性。

關(guān)于CI術(shù)后的評(píng)價(jià)指標(biāo)，多采用言語測(cè)試，測(cè)試方法劃分為三類：I類，閉合式測(cè)試包括：圖片詞匯接受測(cè)試(Peabody Picture Vocabulary Test，PPVT)、單音節(jié)詞、音位(monosyllabic word phonemes test,MWP)測(cè)試；Ⅱ類，開放式測(cè)試包括：輔音-元音-輔音(consonant-nucleus-consonant,CNC)測(cè)試、表達(dá)性詞匯測(cè)試(Expressive Vocabulary Test，EVT)、多音節(jié)鄰里詞匯測(cè)試(multisyllabic lexical neighborhood test，MLNT)；Ⅲ類，量表評(píng)分測(cè)試：包括 CAP 、MAIS、有意義的言語量表(meaningful use of speech scale，MUSS)、SIR、學(xué)前語言量表(Preschool Lan‐guage Scale，PLS)。由于測(cè)試方法較多，所以在納入所有文獻(xiàn)后全面分析，擬采用共同的評(píng)價(jià)指標(biāo)，從而比較ANSD與SNHL患兒CI術(shù)后聽力及言語識(shí)別的改善情況，明確CI能否對(duì)ANSD達(dá)到與其他SNHL患兒同等治療效果，從而為臨床診療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索方法

計(jì)算機(jī)檢索英文數(shù)據(jù)庫 PubMed、EMbase、Cochrane Library和中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普醫(yī)學(xué)、萬方數(shù)據(jù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)，并輔以文獻(xiàn)追溯、手工檢索等方法，文獻(xiàn)檢索的語種限定為中文和英文，檢索起止時(shí)間均為數(shù)據(jù)庫建立至2020年6月30日。數(shù)據(jù)庫檢索關(guān)鍵詞：Auditory neurophy spectrum disorder、auditory neuropathy、auditory synaptopathy、auditory dys-synchrony、co‐chlear implant、cochlear implantation、children；聽神經(jīng)病譜系障礙、聽神經(jīng)病、聽覺同步不良、人工耳蝸植入、人工耳蝸、兒童。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究方法為病例對(duì)照研究；②研究對(duì)象年齡≤18歲；③診斷為ANSD并行人工耳蝸植入（單側(cè)或雙側(cè)），術(shù)后隨訪時(shí)間≥6月；④結(jié)局指標(biāo)為ANSD與SNHL患兒CI術(shù)后的言語測(cè)試結(jié)果，且有具體測(cè)試值的均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差及樣本量；⑤若不同的研究涉及相同的研究對(duì)象，則選擇信息更為全面或樣本量更大的研究。

1.2.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

①病例個(gè)案報(bào)道，非論著類文獻(xiàn)；②非病例對(duì)照研究；③研究對(duì)象無獨(dú)立兒童數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；④文章重復(fù)發(fā)表或者數(shù)據(jù)和信息不詳，未提供原始數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.3 資料提取

兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，完成后進(jìn)行交叉核對(duì)，如有分歧，通過第三者或研究小組討論決定。提取的主要資料包括：①研究的基本情況:題目、作者、發(fā)表年限；②研究特征：研究對(duì)象的數(shù)量、術(shù)前使用助聽器(Hearing aid，HA)情況、植入年齡、性別、植入側(cè)別、隨訪時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用病例對(duì)照研究最常用的NOS評(píng)分量表（Newcastle Ottawa Scale），具體包括研究人群選擇（selection）、可比性（comparability）、暴露（exposure）評(píng)價(jià)。NOS對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量的評(píng)價(jià)采用了星級(jí)系統(tǒng)的半量化原則，滿分為9顆星，即9分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用Revman5.3軟件對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用Q檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P>0.1，I2＜50%，提示各研究具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型；若P≤0.1，I2≥50%，提示各研究具有異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型。若異質(zhì)性較大，可采用亞組分析和M eta回歸分析等方法探索異質(zhì)性來源性。采用漏斗圖對(duì)納入的文獻(xiàn)發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本情況

共檢索到538篇文獻(xiàn)，刪除重復(fù)發(fā)表和交叉的文獻(xiàn)及明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，再基于文題和摘要篩選及閱讀全文后篩選，最終納入9篇文獻(xiàn)[8-16]（英文文獻(xiàn)8篇、中文文獻(xiàn)1篇）進(jìn)行Meta分析，篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程和結(jié)果Fig.1 Literature screening process and results

9項(xiàng)研究共納入288例兒童，其中ANSD組124例，SNHL組 164例，其中有5項(xiàng)研究[8,10,12,14,15]提及了術(shù)前使用助聽器，5項(xiàng)研究[8-10,12,16]交代了組內(nèi)性別構(gòu)成，3項(xiàng)研究[8,12,13]中兩組患兒中均植入了雙側(cè)人工耳蝸。所有研究均描述植入年齡、術(shù)后測(cè)試時(shí)間（具體見表1）。

表1 納入研究的基本特征Table 1 The basic features of the included study

2.2 結(jié)局指標(biāo)

9項(xiàng)研究中本文只納入共同的三個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)：CAP、MAIS、SIR。其中 4[8-10,15]項(xiàng)研究采用了CAP，3[9,10,16]項(xiàng)研究采用MAIS，3[8-10]項(xiàng)研究采用SIR（具體結(jié)果見表2）。

表2 納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)提取結(jié)果Table 2 Data extraction results of the included literature

2.3 文獻(xiàn)偏倚評(píng)價(jià)

NOS量表結(jié)果顯示，8項(xiàng)病例對(duì)照研究在對(duì)ANSD的定義均明確，所有病例均來自醫(yī)院或診所的代表病例，除了有3項(xiàng)研究[10,14,16]，其余研究病例均排除影像學(xué)上有嚴(yán)重內(nèi)耳畸形或影響本研究結(jié)果的認(rèn)知或神經(jīng)狀況等情況。ANSD和SNHL組間在術(shù)前在年齡、性別等指標(biāo)間相匹配，均行了CI，術(shù)后均有相應(yīng)的結(jié)局指標(biāo)對(duì)比；在其他混雜因素上，所有研究均未明顯控制并未進(jìn)行對(duì)比分析。病例組和對(duì)照組的暴露采用相同的方法，兩組均進(jìn)行相應(yīng)的隨訪，但兩組均未使用盲法（具體得分見表1）。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 CI術(shù)后ANSD組和SNHL組聽力能力(CAP)的比較

有4項(xiàng)研究[8-10,15]在CI術(shù)后對(duì)ANSD組和SNHL組進(jìn)行了CAP的比較，共有115例患兒，ANSD組33例，SNHL組82例。森林圖(圖2)顯示納入的研究間同質(zhì)性好（I2=0%），采用固定效應(yīng)模型合并后結(jié)果顯示：CI植入術(shù)后ANSD組和SNHL組兒童在聽力CAP的比較上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z=0.04，P=0.97），表明ANSD和SNHL的患兒術(shù)后聽力康復(fù)無差異。

圖2 ANSD組和SNHL組間CAP對(duì)比的森林圖Fig.2 Forest map of CAP comparison between ANSD group and SNHL group

2.4.2 CI術(shù)后ANSD組和SNHL組聽力能力(MAIS)的比較

有3項(xiàng)研究中[9,10,16]使用了MAIS進(jìn)行聽力的比較，共納入68例患兒，ANSD組28例，SNHL組40例。森林圖(圖3)顯示納入的研究間同質(zhì)性好（I2=0%），采用固定效應(yīng)模型合并后結(jié)果顯示：CI植入術(shù)后ANSD組和SNHL組兒童在聽力MAIS的比較上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z=0.61，P=0.54），表明 ANSD和SNHL的患兒術(shù)后聽力康復(fù)無差異。

圖3 ANSD組和SNHL組間MAIS對(duì)比的森林圖Fig.3 Forest map of MAIS comparison between ANSD group and SNHL group

2.4.3 CI術(shù)后ANSD組和SNHL組言語能力(SIR)的比較

有3個(gè)研究[8-10]采用了SIR進(jìn)行了言語能力(SIR)間的比較。共有96例患兒，ANSD組24例，SNHL組72例。森林圖(圖4)顯示納入的研究間同質(zhì)性好（I2=14%），采用固定效應(yīng)模型合并后結(jié)果顯示：CI植入術(shù)后ANSD組和SNHL組兒童在言語能力SIR的比較上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z=0.73，P=0.46），表明ANSD患兒術(shù)后言語康復(fù)能力和SNHL的患兒無差異。

圖4 ANSD組和SNHL組間SIR對(duì)比的森林圖Fig.4 Forest map of SIR comparison between ANSD group and SNHL group

2.4.4 發(fā)表偏倚的評(píng)估

利用Revman 5.3.3軟件，選取文獻(xiàn)中的結(jié)局指標(biāo)來制作漏斗圖(具體見圖5)，研究結(jié)果示在中心線兩側(cè)并不對(duì)稱，說明入選文獻(xiàn)可能存在發(fā)表偏倚，可能是由于納入文獻(xiàn)資料不全導(dǎo)致。

圖5 納入文獻(xiàn)潛在發(fā)表偏倚評(píng)估漏斗圖(a.CAP漏斗圖；b.MAIS漏斗圖；c.SIR漏斗圖)Fig.5 Funnel plot for assessment of potential publication bias in the included literature(a.CAP funnel plot;b.BMAIS funnel plot;c.SIR funnel plot)

3 討論

本Meta分析納入的所有文獻(xiàn)都是非隨機(jī)對(duì)照的觀察性研究，其內(nèi)部有效性、真實(shí)性較最高級(jí)別的隨機(jī)對(duì)照研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)稍低。但基于行人工耳蝸植入的ANSD患兒較少，故采用病例對(duì)照研究方法進(jìn)行Meta分析是可信的。本研究共納入9篇文獻(xiàn)，NOS量表評(píng)分均≥6分，提示文獻(xiàn)質(zhì)量高。另外對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，所有P＞0.1，I2＜50%，說明文獻(xiàn)間具有同質(zhì)性，提示結(jié)果穩(wěn)定可信。目前，CI是唯一經(jīng)過臨床證實(shí)的對(duì)ANSD患兒聽力言語能力可能有改善的治療方式，從而提高患兒的生活質(zhì)量[17]。為了評(píng)估聽力能力，選定的研究使用了各種各樣的評(píng)估工具，本研究中其中4項(xiàng)研究[8-10,15]中采用了CAP，3項(xiàng)研究[9,10,16]采用了MAIS作為聽力學(xué)評(píng)估指標(biāo)，結(jié)果顯示ANSD組和SNHL組兒童在CI植入術(shù)后聽力康復(fù)間無顯著差異，ANSD患兒可以通過人工耳蝸植入而受益。這個(gè)結(jié)果和大多數(shù)文獻(xiàn)的研究結(jié)果是一致的[2,18,19]。但亦有研究發(fā)現(xiàn)，語前聾ANSD患兒CI術(shù)后對(duì)聲音的理解能力明顯低于SNHL語前聾患兒術(shù)后對(duì)聲音的理解能力，而語后聾患兒間兩組無明顯差別[20]。ANSD患者CI植入效果除了與植入年齡有關(guān)，與病變部分密切相關(guān)，有研究將ANSD分為突觸前型及突觸后型，且突觸前型患者CI植入術(shù)后效果較突觸后型好[21]。若病變位于內(nèi)毛細(xì)胞或突觸即突觸前型，CI可替代原本喪失的內(nèi)毛細(xì)胞和突觸的功能，直接刺激聽神經(jīng)產(chǎn)生聽覺，這種類型的ANSD患者CI植入效果較好，若病變位于聽神經(jīng)即突觸后型，CI的電信號(hào)的神經(jīng)傳遞受到影響導(dǎo)致植入效果可能欠佳。相關(guān)系統(tǒng)綜述中發(fā)現(xiàn)突觸后型ANSD患者CI的聽力結(jié)果是可變的，但總體上表現(xiàn)良好，患者的聽閾和言語感知得到改善[22]。因此建議，ANSD患者術(shù)前可進(jìn)行遺傳學(xué)評(píng)估病變分子的部位，從而預(yù)期 CI的效果[23]。

ANSD患兒主要表現(xiàn)為言語識(shí)別率與純音聽閾不成比例下降，術(shù)后除了聽力能力評(píng)估外，言語能力評(píng)估同樣重要。本Meta分析有3[8-10]個(gè)研究采用了SIR進(jìn)行了言語能力間的比較，結(jié)果顯示ANSD和SNHL患兒在術(shù)后言語識(shí)別能力上沒有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明ANSD患兒術(shù)后言語康復(fù)能力和SNHL的患兒無差異。除了SIR之外，Saran‐kumar[9]采用了 MUSS，Budenz[11]采用了 PLS、EVT、PPVT，Breneman[12]采用了 GASP、MLNT，F(xiàn)ulmer[13]采用了NRT，Rance[14]采用了CNC進(jìn)行言語能力評(píng)估，所有結(jié)果均顯示ANSD術(shù)后言語康復(fù)能力和SNHL的患兒無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。由于言語測(cè)試材料較多且ANSD兒童的個(gè)體差異較明顯，測(cè)試時(shí)要基于每個(gè)患兒自身的年齡、言語感知能力的不同，選擇不同的言語測(cè)試材料。

與其他Meta分析類似，本研究也存在一些缺陷和不足：①納入研究樣本量均較?。虎谟捎跈z索語種為中文和英文，且檢索數(shù)據(jù)庫有限、較多陰性結(jié)果文章可能未發(fā)表，結(jié)果可能存在一定的發(fā)表偏倚；③各研究隨訪時(shí)間不完全一致、研究對(duì)象的基線資料存在差異，以及是否合并其他疾病影響術(shù)后效果不確切，可能對(duì)結(jié)果存在一定干擾，需要更多的對(duì)照研究來證明。

綜上所述，人工耳蝸植入術(shù)對(duì)ANSD患兒是有效的，能提高患兒聽力及言語能力，術(shù)后康復(fù)可以達(dá)到SNHL患兒同等效果。但目前對(duì)于ANSD的認(rèn)識(shí)處在一個(gè)相對(duì)初級(jí)的階段，下一步仍需要進(jìn)行嚴(yán)格控制的、長(zhǎng)期觀察的研究，為ANSD患兒植入人工耳蝸的效果給出更可靠的臨床證據(jù)。