王文娟 王立金 沐林林 朱 琳 丁冬艷 焦東亮 凌 強

1.蚌埠醫(yī)學院心理衛(wèi)生學院，安徽 蚌埠 230030；

2.蚌埠強制隔離戒毒所，安徽 蚌埠 230030

甲基苯丙胺（methamphetamine，MA）是一類新型毒品，俗稱冰毒，是一種具有精神活性的毒品，合成方法簡單且價格低廉，服用后使人亢奮、躁動，具有精神依賴性強、認知功能損害明顯、可導致精神病癥狀等臨床特點，且具有嚴重的、不可逆的神經毒性損害作用，長期濫用會引起大腦結構和功能的改變［1-2］。2018年中國毒品形勢報告顯示，冰毒已成為我國濫用人數(shù)最多的毒品，長期濫用及成癮已成為世界嚴重的公共衛(wèi)生問題和社會問題，對當前的禁毒和藥物濫用防治工作帶來嚴峻挑戰(zhàn)。成癮的神經機制和有效治療方案是目前迫切需要研究和解決的兩大問題。

藥物渴求（drug craving）是藥物成癮患者典型的行為特征之一，表現(xiàn)為強烈的獲得和吸食毒品的主觀沖動，甚至在戒斷一段時間后，在面對壓力或與藥物使用相關的環(huán)境線索都會激發(fā)出來對毒品的渴求［3］?？是笫菑娖刃允褂盟幬锏年P鍵因素，對MA的渴望涉及前額葉皮層、伏隔核和前島葉的激活，類似于對可卡因、鴉片和酒精等其他成癮物質的渴望［2］。研究顯示，MA依賴者對MA的渴望，可能是戒斷困難和導致復發(fā)的風險因素［4］；同時MA依賴者存在決策障礙，表現(xiàn)為以長期的生理、心理和社會功能損失為代價，選擇立即吸食毒品所帶來的快感，這可能是成癮者戒斷困難和復吸的根本原因［5］?？v觀中外關于成癮的研究發(fā)現(xiàn)，MA濫用者都會出現(xiàn)不同程度的決策障礙（decision-making deficits）［6-8］，這可能是吸毒的誘因，也可能是藥物使用導致的表現(xiàn)。渴求導致難以對藥物依賴行為模式有效控制，甚至不惜以損失其職業(yè)、家庭和生活幸福為代價，換取對藥物渴求的即時滿足，目前認為行為選擇缺陷是其重要原因之一，即對于立即獎賞的渴求和對遠期結果的漠視［9］。此外，成癮藥物會造成前額葉的功能抑制，進一步削弱對于沖動系統(tǒng)（impulse system）的對抗作用，最終造成部分藥物依賴患者不計后果的覓藥行為［10］。

因此，降低渴求可能是防止MA依賴者復發(fā)的一種有效方法，針對前額葉皮質的重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）可以減少不同類型藥物成癮的渴望［11］。rTMS技術基于電磁轉換的原理，在顱外對大腦特定部位進行刺激，從而影響功能相關皮層的神經細胞活動［12］。國內外將rTMS應用于物質依賴和精神障礙的研究發(fā)現(xiàn)，在戒除煙癮、酒精依賴等成癮問題上取得了一定的效果［13-14］，對精神障礙疾病如躁狂和抑郁障礙的治療有成效［15-16］。rTMS療法已被美國食品藥品監(jiān)督管理局（food and drug administration，F(xiàn)DA）批準用于治療難治性抑郁癥［17］。研究表明背外側前額葉皮層（DLPFC）的rTMS可影響與藥物成癮有關的過程，使用rTMS治療后可降低渴求［18-19］。采用低頻rTMS刺激左側DLPFC，可能通過抑制前額葉皮層或間接激活參與渴望的皮層下區(qū)域而增加渴求［20］，rTMS治療對MA成癮的干預還在探索階段，目前主要采用對癥治療和心理行為干預。

本研究以MA成癮者為研究對象，采用愛荷華博弈測驗（iowa gambling task，IGT）和視覺模擬標尺（visual analogue scale，VAS）評估高頻rTMS治療前后認知決策和渴求，為開展rTMS治療MA成癮提供實踐和理論依據，為戒除及康復方案提供更加科學合理的干預手段。

1 對象和方法

1.1 對象

研究對象均來自蚌埠強制隔離戒毒所自愿接受戒毒的MA成癮者，入選標準：符合DSM-V（diagnostic and statistical manual of mental disorders V）苯丙胺類藥物依賴診斷標準；既往無任何符合DSM-V軸Ⅰ診斷的精神障礙；年齡18~49歲，均為男性；小學以上文化程度；使用苯丙胺類物質時間為1年以上；累積使用苯丙胺類物質劑量達到50 g以上；聽力及視力正常，或矯正后處于正常范圍。排除標準：既往患神經系統(tǒng)疾病者；反社會性人格障礙和邊緣性人格障礙者；除煙草、咖啡、社交性飲酒外的其他物質成癮者；艾滋病毒（HIV）檢測陽性患者。MA成癮者隨機分為MA實驗組和MA對照組。所有研究對象由本人簽署知情同意書，本研究得到蚌埠醫(yī)學院倫理委員會審核批準，倫理審批號為：倫科批字［2020］第072號。

1.2 研究工具

1.2.1 一般情況調查表 采用自編量表，包括年齡、教育程度、婚姻狀況、吸食年限、成癮時間及用量、戒斷次數(shù)、是否色盲等條目。

1.2.2 IGT 利用神經心理學實驗范式，MA實驗組和MA對照組分別執(zhí)行IGT，分析比較兩組被試在治療前后行為反應模式的差異。在任務開始前，被試不知曉紙牌中獎勵、懲罰的數(shù)量和懲罰頻率等情況，只被告知每次任意從4副紙牌（A、B、C、D）中選擇1張，目標是贏取盡可能多的金錢。每疊牌40張，每次從中抽取1張，在屏幕上都會出現(xiàn)并得到有關輸贏的反饋。紙牌A每次獎勵100元，但每10次中會有5次35~150元的懲罰；紙牌B每次獎勵100元，但連續(xù)10次中有一次1 250元的懲罰；紙牌C每次獎勵50元，但每10次中有5次25~75元的懲罰；紙牌D每次獎勵50元，但每10次中有一次250元的懲罰。從長遠來說，紙牌A、B是不利牌，而紙牌C、D是有利牌。實驗任務正式開始之前，設置20次選擇的練習。按照選擇的先后順序，可以將整個實驗劃分為5個模塊（block），每個模塊20次。IGT的數(shù)據分析主要使用凈分數(shù)，被試在每個模塊中選擇的有利牌的次數(shù)減去選擇的不利牌的次數(shù)，即凈分數(shù)=（C+D）﹣（A+B）。比較凈分數(shù)及其在5個模塊中的變化趨勢，可以分析出被試在收益-損失情境下的決策特點及其策略調整情況，觀察被試的總體選擇趨勢。實驗任務程序均使用E-Prime編寫，通過19寸液晶顯示屏呈現(xiàn)。

1.2.3 VAS 用于評定物質依賴者的心理渴求強度。其中，視覺模擬尺的范圍為0～10分，“0”代表沒有渴求，“10”代表極度渴求。采用10 cm長的直線，在直線上相應部位作記號，從“沒有渴求”端至記號之間的距離即為渴求評分分數(shù)。被測者在進行自我評定前觀看3 min自動播放的圖片，圖片庫由吸毒圖片、毒品圖片和吸毒工具等圖片編制而成，觀看結束再根據其感受程度評分并進行記錄。

1.2.4 rTMS 篩選符合入組條件的MA成癮者，MA實驗組進行rTMS刺激，MA對照組進行rTMS偽刺激。MA實驗組：本研究rTMS的治療參數(shù)參考Bolloni［19］和上海精神衛(wèi)生中心治療苯丙胺類依賴的研究，使用依瑞德公司生產的CCY-Ⅰ型經顱磁刺激儀進行rTMS治療。刺激參數(shù)：治療時，要求患者全身放松，首先確定標記點，刺激部位為DLPFC，線圈中心垂直放置在標記點上方，即線圈正面放在所選取的DLPFC部位并與頭皮相切。刺激頻率為10 Hz，刺激個數(shù)為20個，刺激時間2 s，間隔時間30 s，重復次數(shù)20次，治療時間為11 min，治療1次共400個刺激。磁場強度為100%運動閾值。治療方案：1周3次，隔天1次，周末休息不進行治療。4周為1個療程，共治療12次。MA對照組接受偽刺激治療，線圈與頭皮呈90°，不產生磁場，其他參數(shù)同實驗組。指標測定時間：分別于干預前和干預4周后測定研究對象的決策和渴求。

1.3 統(tǒng)計分析

使用SPSS 22.0統(tǒng)計分析軟件進行數(shù)據處理與分析，計量資料均采用均值±標準差（±s）表示，采用描述性統(tǒng)計、獨立樣本t檢驗和卡方檢驗對數(shù)據進行分析，檢驗水準α=0.05。

2 結 果

2.1 入組的MA成癮者一般人口學資料

最終納入64例研究對象，均為男性；MA實驗組34例，入組時年齡25~48歲，平均（33.73±7.42）歲，受教育程度（7.80±2.55）年，使用MA 5年以上者20例，占58.8%；MA對照組30例，入組時年齡21~46歲，平均（34.62±5.62）歲，受教育程度平均（8.93±2.93）年，使用MA 5年以上者18例，占60%。

2.2 MA實驗組和MA對照組在rTMS治療前和治療后的渴求得分、IGT凈分數(shù)的比較

MA實驗組和MA對照組在治療前VAS評分差異無統(tǒng)計學意義（t=－0.20，P=0.84），MA實驗組和MA對照組在治療前的IGT凈分數(shù)總分和5個模塊的凈分數(shù)均差異無統(tǒng)計學意義（t=1.03，P=0.308；t=0.83，P=0.412；t=0.66，P=0.514；t=－0.46，P=0.650；t=1.67，P=0.177；t=0.70，P=0.487）。在高頻rTMS治療4周后，MA實驗組的VAS評分較治療前顯著降低，和MA對照組治療前后的分數(shù)差值相比，差異有統(tǒng)計學意義（t=2.02，P=0.048），IGT整個實驗過程凈分數(shù)總分和第2，4，5模塊的凈分數(shù)較治療前顯著增高，在治療前后凈分數(shù)差值上和MA對照組相比，差異有統(tǒng)計學意義（t=2.62，P=0.011；t=1.00，P=0.039；t=3.08，P=0.003；t=2.79，P=0.007），而在第1，3個模塊的凈分數(shù)和治療前相比差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2和圖1。

圖1 MA實驗組和MA對照組在治療前及治療后IGT凈分數(shù)的比較

表1 MA實驗組和MA對照組的一般資料情況

表2 MA實驗組和MA對照組基線時及治療后渴求評分和IGT凈分數(shù)的比較

3 討 論

MA可以造成顳葉、枕葉、額葉、島葉灰質體積減少，促進多巴胺神經元末端多巴胺的釋放，對MA產生精神和生理依賴、成癮導致心理渴求，從而使MA成癮者反復戒斷和復吸。本研究在DLPEC區(qū)使用高頻rTMS治療成癮者，經過4周12次治療后實驗組渴求評分比治療前顯著降低，這和多項研究結果基本一致。利用經顱磁刺激技術對吸毒平均10多年的MA成癮者進行治療，發(fā)現(xiàn)會明顯降低成癮者的復吸欲望，連續(xù)的治療能成功降低機體對藥物的渴求度［21-22］；另外使用rTMS治療可卡因的渴求研究也證實，可降低對藥物的渴求［18-19，23］。rTMS治療基于電磁感應原理，利用變磁場產生感應電流刺激，影響功能相關皮層神經元動作電位、血流量和新陳代謝，從而可能降低對藥物的渴求。

決策是人類的高級認知功能之一，IGT在成癮人群決策功能的研究中，是常用的一種模擬現(xiàn)實決策的試驗任務，將時間維度和結果維度結合起來，重點考察在短時的獲益和長期的損失之間個體如何抉擇，較好地模擬了藥物成癮者的現(xiàn)實決策過程。研究發(fā)現(xiàn)MA長期濫用會造成廣泛認知功能損害，特別是認知決策方面［7-8］，損害的可能機制是MA濫用引起丘腦、扣帶回、島葉灰質和顳葉海馬等大腦結構的改變，會通過神經生理機制對多巴胺能、5-羥色胺能神經元導致持續(xù)性損傷，引起神經遞質的紊亂和損傷，使工作記憶受損，導致病人在任務上不能做出正常的決策。本研究顯示，實驗組在高頻rTMS治療后決策能力有所改善，和目前的研究一致［5］。這也提示MA濫用者基于遠期結果進行選擇的神經機制仍然較弱，易受毒品誘惑而復吸，因而促進其認知功能的恢復可能成為戒毒、抵抗復吸的有效策略。

綜上所述，MA成癮者具有較差的認知決策功能，對毒品存在渴求，容易導致復吸。高頻rTMS治療后有所改善，由于觀察時限較短，不能確定物質濫用與認知決策之間的因果關系，未來研究應進一步探討MA依賴與認知決策的因果關系，長時間觀察藥物戒斷后認知決策的變化規(guī)律及其與心理渴求之間的關系。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突