黃威 沈銀忠

艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)是威脅公眾健康的重要公共衛(wèi)生問題。截至2021年年底，在世界范圍內(nèi)存活的HIV感染/AIDS患者約為3840萬例，僅在2021年就約有150萬例新發(fā)HIV感染者和約65萬例相關(guān)死亡患者[1]。而結(jié)核病是自新型冠狀病毒肺炎疫情流行后第二大全球傳染病死亡原因，2021年全球約有1060萬例新發(fā)結(jié)核病患者，約160萬例患者因其死亡[2]。AIDS患者免疫缺陷，常合并多種機會性感染，而結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis，MTB)是其中較為常見的病原體，且病情多進展，僅HIV感染合并結(jié)核分枝桿菌潛伏感染(LTBI)者進展為活動性結(jié)核病的概率就是HIV陰性者的30倍[3]。因此，HIV與MTB相互作用、相互影響，診治復雜且困難。

我國是全世界30個HIV/MTB雙重感染高負擔國家之一，因此，控制結(jié)核病的蔓延、預防HIV新發(fā)感染以及規(guī)范雙重感染者的診治是我國疾病防控方面的重要工作和挑戰(zhàn)。2017年，中華醫(yī)學會感染病學分會艾滋病組和中華醫(yī)學會熱帶病與寄生蟲分會艾滋病學組共同制訂并發(fā)布了第一版《HIV合并結(jié)核分枝桿菌感染診治專家共識》[4]。2021年，中國性病艾滋病防治協(xié)會HIV合并結(jié)核病專業(yè)委員會組織相關(guān)專家對第一版共識進行了修訂和更新[5]。新版指南中強調(diào)，盡早識別和發(fā)現(xiàn)結(jié)核病(包括LTBI和活動性結(jié)核病)、制定有效的抗結(jié)核及抗病毒治療(anti-retroviral therapy, ART)方案是降低HIV/MTB雙重感染發(fā)病風險最為有效的關(guān)鍵措施。筆者結(jié)合此專家共識以及臨床實踐就AIDS合并結(jié)核病診治中的幾個關(guān)鍵問題進行介紹，以強調(diào)HIV/MTB雙重感染患者的臨床特點及診療中的特殊性。

一、HIV感染/AIDS患者合并結(jié)核病的篩查與診斷

結(jié)核病在HIV感染/AIDS患者中極為常見，尤其是在未接受ART的患者中。有研究指出，在資源有限的國家里，與HIV感染/AIDS患者相關(guān)的成人死亡患者中，結(jié)核病引起的占到近40%，且近50%的結(jié)核病患者在其死亡時并未得到診斷[6]。東歐地區(qū)的一項多中心、前瞻性的隊列研究指出，有近64.9%的患者都經(jīng)歷過結(jié)核病的診斷延遲，這增加了患者近36%的死亡風險[7]；此外，HIV/MTB雙重感染者的結(jié)核病治愈率只有77%，而單一肺結(jié)核的治愈率為86%左右[2]。鑒于HIV感染/AIDS患者中結(jié)核分枝桿菌的易感、診斷延誤以及合并感染后治愈率低、死亡風險高等特點，臨床實踐中應注意加強兩病的“雙向篩查”，即HIV感染/AIDS患者中篩查結(jié)核病，結(jié)核病患者中篩查HIV感染。自2011年起，世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)就建議對HIV感染者每次就診時應進行系統(tǒng)的結(jié)核病篩查，該建議主要基于此類人群的結(jié)核病高發(fā)病風險、高病死率，以及無法及時發(fā)現(xiàn)而缺失相應治療這一事實所制定的[8]。有研究指出，2019年HIV感染者罹患結(jié)核病的風險是未感染HIV陰性者的18倍，且近1/3的AIDS患者死亡是由結(jié)核病引起。而且，據(jù)估算，2019年全球僅有56%的AIDS患者接受了早期結(jié)核病篩查[9]。HIV感染者需對結(jié)核病的4種主要癥狀(咳嗽、發(fā)熱、體質(zhì)量減輕和盜汗)進行篩查。2018年的一項系統(tǒng)性綜述和Meta分析指出，單純臨床癥狀篩查在未接受ART人群中診斷結(jié)核病的敏感度為89.4%，特異度為28.1%；而已經(jīng)接受過ART的患者中診斷結(jié)核病的敏感度僅為51%，特異度為70.7%；此外，該Meta分析同時指出，若采用癥狀聯(lián)合胸片的篩查方式，則能將已接受ART患者結(jié)核病篩查的敏感度從52.2%提升至84.6%，但特異度卻從55.5%降低至29.8%[10]。因此，筆者認為，盡管單純臨床癥狀篩查對結(jié)核病診斷的敏感度低，但其篩查手段可行、易于實施且成本較低，仍可作為臨床實踐中較重要的篩查方式，但需要注意HIV感染者合并結(jié)核感染可以無任何臨床表現(xiàn)。此外，也有研究顯示，由是否接受ART、CD4+T淋巴細胞計數(shù)、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)和一種以上肺結(jié)核癥狀組成的評分系統(tǒng)可以提高肺結(jié)核診斷的特異度，且同時可以保持一定的敏感度[11]。另一項研究表明，發(fā)熱、體溫峰值、血紅細胞沉降率、頸部淋巴結(jié)腫大、肺門和(或)縱隔淋巴結(jié)腫大、肺空洞、胸腔積液和粟粒結(jié)節(jié)在內(nèi)的8個變量組成的評分系統(tǒng)也有助于HIV感染合并肺結(jié)核的診斷[12]。綜上，認為臨床癥狀和體征對于HIV感染/AIDS患者合并結(jié)核病的診斷具有重要價值，臨床需加以重視；而胸部影像學對此類患者的結(jié)核病篩查有較好的敏感度，但特異度較低，故應注意即使胸部影像學正常也不能完全排除肺結(jié)核。還有研究發(fā)現(xiàn)，C-反應蛋白在>5 mg/L時，對HIV感染/AIDS患者合并結(jié)核病的篩查敏感度與癥狀篩查相當，且特異度不低于癥狀篩查[13]。此外，目前的快速分子生物學檢測(mWRDs)技術(shù)如GeneXpert MTB/RIF(簡稱“Xpert”)、Xpert MTB/RIF Ultra(簡稱“Xpert Ultra”)，以及環(huán)介導等溫擴增檢測(LAMP)也被推薦用于HIV感染/AIDS患者合并結(jié)核病的篩查[8]。因此，臨床工作中應結(jié)合患者病史、結(jié)核病典型癥狀和體征、影像學檢查，以及實驗室檢查對結(jié)核病進行系統(tǒng)篩查。

病原學檢測和病理檢查是目前確診結(jié)核病的主要依據(jù)。病原學檢測的方法主要有抗酸染色涂片鏡檢、培養(yǎng)和核酸檢測，其中涂片和培養(yǎng)是目前臨床診斷結(jié)核病的基本方法，是確診活動性結(jié)核病的主要手段，也是評價抗結(jié)核療效的主要方法。但需注意的是，HIV感染/AIDS患者中合并非結(jié)核分枝桿菌(non-tuberculous mycobacterium，NTM)感染也較常見，故當臨床標本抗酸染色涂片鏡檢陽性時需注意排除NTM感染。基于目前涂片鏡檢的敏感度較低的情況，WHO推薦可用mWRDs來取代涂片鏡檢作為疑似結(jié)核病的初始診斷檢測方法[14]。培養(yǎng)法包括固體培養(yǎng)和液體培養(yǎng)，是活動性結(jié)核病的確診金標準，但培養(yǎng)時間需2～6周，不能滿足臨床及時應用的需要[14]。在過去的10年間，WHO批準了一系列新型診斷技術(shù)，其中大多數(shù)為MTB核酸擴增檢測技術(shù)，且部分技術(shù)包含了分子藥物敏感性檢測，因此，核酸檢測有助于快速診斷及后續(xù)的治療決策，故WHO建議對疑似結(jié)核病患者至少進行1次相關(guān)臨床標本的MTB核酸檢測[15]。目前，用于結(jié)核病快速診斷技術(shù)包括Xpert、Xpert Ultra、基于芯片的分子檢測技術(shù)(True MTB、MTB Plus和MTB-RIF Dx)、線性探針技術(shù)、LAMP，以及用于HIV感染/AIDS患者的尿液脂阿拉伯甘露聚糖抗原側(cè)流免疫檢測(LF-LAM)技術(shù)。這些分子檢測技術(shù)可作為結(jié)核病診斷的初始檢測方法，但不推薦用于抗結(jié)核療效的評價。鑒于HIV感染/AIDS患者通常痰菌量較低，WHO推薦具有快速、高敏感度同時能獲得利福平藥物敏感性試驗結(jié)果優(yōu)勢的Xpert檢測作為首選檢測方法。近期的一項Meta分析表明，在HIV感染/AIDS患者中使用Xpert作為檢測方法較使用痰涂片作為檢測方法能降低患者24%的病死率[16]。而Xpert Ultra作為新一代的分子檢測技術(shù)，能將HIV感染/AIDS患者痰樣本的結(jié)核病檢測敏感度進一步提升12%，且這種提升結(jié)果在HIV陽性患者中更為常見，這可能是該方法檢測后的解讀中包含了痕量這一結(jié)果，使得其可用于檢測痰菌載量較低的結(jié)核病。因此，WHO認為HIV感染/AIDS患者中Xpert Ultra的檢測結(jié)果為痕量，建議將其解讀為確診結(jié)核病[14，17]。我國學者也在HIV感染者中使用肺泡灌洗液標本來評估Xpert Ultra的檢測效能，結(jié)果同樣支持Xpert Ultra較Xpert檢測更為敏感的結(jié)論[18]。但由于HIV感染/AIDS患者合并結(jié)核病的臨床表現(xiàn)可能并不典型，診斷面臨更多的困難和挑戰(zhàn)，臨床上應盡可能選擇敏感度較高的診斷技術(shù)。

LF-LAM在非HIV感染的結(jié)核病患者中診斷敏感度差，但在AIDS患者中，尤其是低CD4+T淋巴細胞計數(shù)患者中敏感度高，保持在50%左右，且特異度達84%～98%[14]。因此，LF-LAM作為一種輔助診斷技術(shù)，不能取代傳統(tǒng)檢測技術(shù)，也不能作為分診檢測技術(shù)。2019年，一種新型的LF-LAM(SILVAMP TB LAM)問世，較傳統(tǒng)的LF-LAM敏感度有了更好的提升[19]。鑒于LF-LAM操作簡單、可及性高，WHO推薦其可聯(lián)合mWRDs的診斷路徑，以盡可能提高此類患者的結(jié)核病診斷及時性，從而更早啟動抗結(jié)核治療，改善患者預后[14]。故實際臨床工作中，應根據(jù)當?shù)貦z測技術(shù)的可及性，結(jié)合患者病情，盡可能選擇多種檢測技術(shù)來實現(xiàn)早診早治。

臨床上需進行HIV感染/AIDS患者中NTM感染與MTB感染的鑒別。有文獻對住院HIV感染者的病因進行了相關(guān)數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)因呼吸道疾病入院者的比例占到了49%，其中社區(qū)獲得性肺炎患者是呼吸道疾病的主要組成部分(52%)，其次為肺孢子菌病(24%)、NTM肺病(11%)和肺結(jié)核(9%)，其中50%的分枝桿菌培養(yǎng)陽性者為NTM[20]。因此，在HIV感染者合并肺部感染時，應盡可能明確病原學，爭取做到精準治療，臨床標本分離到分枝桿菌需要根據(jù)臨床表現(xiàn)和菌種鑒定來區(qū)分是結(jié)核病還是NTM病。

二、抗結(jié)核治療的療程與方案

HIV感染合并結(jié)核病的治療成功率低于HIV陰性結(jié)核病。因此，一旦考慮活動性結(jié)核病，應盡早啟動抗結(jié)核治療。既往人們認為HIV感染/AIDS患者的抗結(jié)核治療需要更長的療程，但隨著臨床研究的深入，發(fā)現(xiàn)這類患者的抗結(jié)核治療的療程和方案與活動性結(jié)核病相同，藥物敏感的肺結(jié)核通常使用6個月的標準治療方案(2H-R-Z-E/4H-R)[21]。近期一項針對敏感肺結(jié)核的臨床研究表明，4個月高劑量利福噴丁(1200 mg/d)聯(lián)合莫西沙星的短程方案(2H-Rft-Z-Mfx/2H-Rft-Mfx)的療效非劣于傳統(tǒng)的6個月標準治療方案[22]。 鑒于該臨床試驗中HIV/MTB雙重感染者占所有受試者的8%，WHO在2021年版的HIV整合指南中認為新型4個月的短程方案可作為目前6個月標準方案的替代方案用于HIV/MTB雙重感染者[23]；此外，WHO在2022年版藥物敏感肺結(jié)核指南中也提到12歲及以上藥物敏感肺結(jié)核患者可以使用4個月的短程方案(條件推薦，中度級別證據(jù))，認為HIV/MTB雙重感染者抗結(jié)核治療的療程應不短于單純的肺結(jié)核患者，且應采用每日給藥的抗結(jié)核方案進行治療[24]。

三、抗病毒治療的時機

關(guān)于合并結(jié)核病的HIV感染/AIDS患者的抗病毒時機，一直存在不同的觀點，前期有研究認為應在結(jié)核病治療結(jié)束后再啟動ART，但隨著臨床研究證據(jù)的增多，目前更傾向于早期啟動ART，但應根據(jù)CD4+T淋巴細胞計數(shù)來決定ART時機，即當CD4+T淋巴細胞計數(shù)水平低于50個/μl時則建議抗結(jié)核治療2周內(nèi)啟動ART，當CD4+T淋巴細胞計數(shù)高于上述水平且不考慮合并結(jié)核性腦膜炎時，應在抗結(jié)核治療的8周內(nèi)啟動ART[21]。但近年來的大多數(shù)研究支持更早地啟動ART，目前推薦HIV/MTB雙重感染者應在抗結(jié)核治療的2周內(nèi)盡快啟動ART(成人和青少年：強推薦，低到中度級別證據(jù)；兒童及嬰兒：強推薦，非常低級別證據(jù))[5, 23]。但如果合并結(jié)核性腦膜炎，則一般建議在抗結(jié)核治療后的4～8周啟動ART，且糖皮質(zhì)激素應被納入結(jié)核性腦膜炎的輔助治療中[5, 23]。故在臨床實踐中支持盡早啟動ART，但在遇到一些特殊情況，如此類患者出現(xiàn)結(jié)核相關(guān)癥狀(結(jié)核性腦膜炎除外)，可立即啟動ART，同時開始進行結(jié)核病相關(guān)檢查，并密切隨訪7 d，一旦活動性結(jié)核病確診應立即聯(lián)合抗結(jié)核治療[25]。

四、抗結(jié)核與抗HIV治療之間的相互影響

合并結(jié)核病的HIV感染者的ART方案原則上與單純HIV感染者相同，但需考慮藥物間相互作用及藥物不良反應疊加等問題，特別注意抗結(jié)核藥物利福霉素與抗HIV藥物中的整合酶抑制劑、非核苷類藥物以及蛋白酶抑制劑之間的相互作用。使用含利福平抗結(jié)核方案的患者推薦的ART方案為替諾福韋+拉米夫定+依非韋倫，替諾福韋不能耐受可選擇齊多夫定或阿巴卡韋+拉米夫定+依非韋倫；此外，根據(jù)病情和藥物間相互作用等情況可選擇替諾福韋+拉米夫定+整合酶抑制劑等方案，整合酶抑制劑首選多替拉韋。一項多中心、非配對、開放性的隨機對照研究表明，在HIV/MTB雙重感染者中，若抗結(jié)核方案采用含利福平方案，而ART方案中包含多替拉韋時，需將多替拉韋劑量加倍，改為一天兩次，就能夠在抗結(jié)核治療的同時兼顧到有效的抗病毒治療，而不影響抗病毒療效[26]，目前可作為ART的一線治療。

有研究表明，在治療HIV/MTB或HIV合并鳥分枝桿菌(MAC)雙重感染者時，多替拉韋50 mg每天兩次聯(lián)合標準劑量利福平方案是值得推薦的方案，而多替拉韋50 mg每天一次聯(lián)合利福布汀可導致較低的多替拉韋谷濃度，尤其對于依從性較差的患者更易出現(xiàn)抗病毒治療失敗，故該方案能否作為首選方案還需更多的循證醫(yī)學證據(jù)[27]。作為上一代的整合酶抑制劑拉替拉韋目前已經(jīng)不作為HIV/MTB雙重感染者行ART的首選。早期一項Ⅱ期多中心臨床研究表明，當使用拉替拉韋作為ART方案時，如果合并結(jié)核病可采用400 mg一天兩次的給藥方式替換依非韋倫[28]。但隨后的多中心、開放性、非劣性隨機對照Ⅲ期臨床研究表明，含標準劑量拉替拉韋(400 mg，2次/d)的ART方案在治療HIV/MTB雙重感染者中并未顯示出抗病毒療效非劣效于含依非韋倫的ART方案；因此，該方案僅被推薦用于部分特定人群[29]。關(guān)于蛋白酶抑制劑用于HIV/MTB雙重感染者，也有相關(guān)研究表明雙倍劑量的洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合利福平或正常劑量的洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合利福布汀，這兩種方案均有可接受的安全性、藥代動力學結(jié)果及抗結(jié)核效果，但抑制病毒效果不佳[30]；因此，一般不選用含蛋白酶抑制劑的ART方案。

五、結(jié)核相關(guān)免疫重建炎癥反應綜合征(tuberculosis-associated immune reconstruction inflammatory syndrome, TB-IRIS)的識別和處理

HIV感染/AIDS患者接受ART后可能會出現(xiàn)IRIS，這是機體免疫重建所引起的一種表現(xiàn)，可由多種病原體引起，表現(xiàn)多種形式，臨床上較多見的是皰疹病毒、MTB、隱球菌等所引起的相關(guān)IRIS。TB-IRIS是HIV/MTB雙重感染者接受ART后較早出現(xiàn)的臨床綜合征，以全身或局部過度炎癥反應為特征，一項Meta分析顯示，HIV/MTB雙重感染者中IRIS的發(fā)生率為18%，相關(guān)死亡率為20%[31]。TB-IRIS可表現(xiàn)為治療矛盾型IRIS和暴露型IRIS兩種臨床類型[21]，以前者相對多見。治療矛盾型IRIS一般發(fā)生在ART后的1～4周，多表現(xiàn)為臨床癥狀、體征或影像學表現(xiàn)的再次加重，通常持續(xù)2～3個月，具有一定自限性，對于輕癥患者可使用非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥進行治療，癥狀明顯者可使用糖皮質(zhì)激素。而暴露型TB-IRIS是指未識別的結(jié)核感染在啟動ART后才出現(xiàn)的結(jié)核病表現(xiàn)，臨床上相對少見[21]，但它的出現(xiàn)提示了啟動抗結(jié)核治療之前篩查活動性結(jié)核病以及LTBI的重要性，對于此類患者可在啟動ART的同時進行預防性糖皮質(zhì)激素(潑尼松40 mg/d治療2周后改用20 mg/d 治療2周)治療，有助于降低TB-IRIS的發(fā)生率[32]，但這方面尚需更多的研究，臨床上也并不常規(guī)推薦使用這一策略，更為提倡的是TB-IRIS的及時識別和正確處理。因此，正確識別TB-IRIS極為重要，同時要與其他機會性感染、治療失敗等進行鑒別。此外，TB-IRIS的發(fā)生機制研究、預測模型及診斷標記物的發(fā)現(xiàn)也極為重要。

六、總結(jié)

結(jié)核病是HIV感染/AIDS患者就診、入院和死亡的常見原因，早期識別、診斷、鑒別診斷需結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)和相關(guān)輔助檢查進行綜合分析，而分子診斷可將其與NTM病正確識別，為結(jié)核病的早期診斷、治療方案的制定和預后的改善創(chuàng)造條件。HIV感染/AIDS患者合并結(jié)核病的抗結(jié)核療程和方案與HIV陰性結(jié)核病患者類似，但早期啟動ART對此類患者預后的改善極為關(guān)鍵，整合酶抑制劑已成為HIV/MTB雙重感染者的重要選擇。另外，在其診治過程中還應診斷識別和處理TB-IRIS、加強不良反應的監(jiān)測和處理，對于提高合并感染的治療成功率也極為關(guān)鍵?？傊?，HIV和MTB之間相互作用、關(guān)系復雜，在疾病發(fā)生和進展中相互促進、相互影響，未來仍需要更多的臨床研究來不斷優(yōu)化其診治策略。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻黃威：文獻檢索，論文撰寫；沈銀忠：指導撰寫和修改