丁開欣, 袁 浩, 劉 敏, 王 軍,鄭 亞, 王玉平, 郭慶紅

(1. 蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院, 甘肅 蘭州, 730000; 2. 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 消化科, 甘肅 蘭州, 730000;3. 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院甘肅省胃腸病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 甘肅 蘭州, 730000)

肝硬化是各種慢性肝病發(fā)展的終末階段，早期無明顯癥狀，隨著進(jìn)展至失代償期，肝硬化并發(fā)癥也隨之出現(xiàn)。肝硬化患者微生態(tài)失調(diào)時(shí)，機(jī)體誘導(dǎo)激活免疫系統(tǒng)，腸道通透性升高，細(xì)菌易位及內(nèi)毒素侵襲轉(zhuǎn)移，增加感染風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)肝臟炎癥及纖維化發(fā)生，引發(fā)及加重并發(fā)癥進(jìn)展。本文基于腸道微生態(tài)療法治療肝硬化的應(yīng)用研究進(jìn)展，將肝硬化與腸道微生態(tài)紊亂的關(guān)系綜述如下。

1 腸道微生態(tài)

腸道微生態(tài)系統(tǒng)是人體內(nèi)最主要、最復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，指腸道內(nèi)的微生物與人體之間相互作用共同構(gòu)成一個(gè)生態(tài)系統(tǒng)。穩(wěn)定龐大的腸道菌群為核心，完好的腸黏膜屏障功能及腸道相關(guān)淋巴組織的正常運(yùn)行，對(duì)維持良好穩(wěn)態(tài)環(huán)境具有重要作用，這些都與人體健康息息相關(guān)。腸道微生態(tài)失衡主要表現(xiàn)為腸道菌群失調(diào)及腸道屏障功能受損，在不同系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。

1.1 肝硬化與腸道微生態(tài)

肝硬化患者存在不同程度的腸道菌群失調(diào)，與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)性[1]。郭曉霞等[2]研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者腸道菌群中的有益菌屬水平下降，如與機(jī)體免疫、抗炎有關(guān)的雙歧桿菌屬(Bifidobacterium)、梭菌屬(Clostridium)以及維持腸道完整性的糞球菌屬(Coprococcus), 而條件致病菌如韋榮球菌屬(Veillonella)、鏈球菌屬(Streptococcus)和嗜血桿菌屬(Haemophilus)過度增長。QIN N等[3]研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者腸道顯著富集了口腔微生物，如常見的鏈球菌與韋榮球菌，甚至連小腸都富集且大量繁殖，這提示口腔細(xì)菌數(shù)量的增加可能與肝硬化的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。SOLé C等[4]研究發(fā)現(xiàn)，隨疾病進(jìn)展，微生物基因及宏基因組物種(MGS)豐富度顯著下降，與Child-Pugh及終末期肝病評(píng)分模型(MELD)評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，這提示腸道微生物組成的多樣性下降與肝硬化患者預(yù)后及并發(fā)癥顯著相關(guān)。而在不同病因?qū)е碌母斡不颊叩哪c道菌群變化方面，NASERI M等[5]發(fā)現(xiàn)，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)相關(guān)肝硬化患者的變形桿菌豐度增加，隨疾病進(jìn)展而呈正相關(guān)，高豐度腸桿菌科的存在可能反映了NAFLD并發(fā)癥，并且是NAFLD相關(guān)肝臟纖維化的危險(xiǎn)因素之一。李玉珍等[6]研究表明，丙肝及酒精性肝病相關(guān)肝硬化患者的腸道菌群多樣性下降更明顯，在菌群差異上，乙肝患者優(yōu)勢(shì)菌群為毛螺菌屬、桿菌屬; 丙肝患者優(yōu)勢(shì)菌群為腸球菌、乳球菌; 酒精性肝病患者優(yōu)勢(shì)菌屬為致病桿菌屬，通過分析不同病因肝硬化患者腸道菌群差異，可尋找新靶點(diǎn)干預(yù)肝硬化疾病進(jìn)展提供理論基礎(chǔ)。

肝硬化患者發(fā)生腸道菌群失調(diào)原因有: ① 肝硬化患者肝功能受損，膽汁和膽酸產(chǎn)生降低，膽汁含有多種抗體及非特異性抗黏附素成分，其減少導(dǎo)致腸道易被“外來”細(xì)菌接近進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)性定植，而腸道菌群反之又通過影響膽汁酸受體(FXR)信號(hào)通路，反饋調(diào)節(jié)膽汁酸代謝等[7-8]。② 由于白蛋白合成降低、門脈高壓導(dǎo)致肝硬化患者腸道水腫、腸道蠕動(dòng)減慢、腸腔內(nèi)細(xì)菌接觸時(shí)間增加，導(dǎo)致小腸細(xì)菌過度生長，而腸道水腫進(jìn)一步加重，使腸黏膜缺血、缺氧及腸黏膜屏障功能受損，導(dǎo)致外來細(xì)菌易于定植[7]。③ 肝硬化患者免疫球蛋白及免疫因子紊亂，患者免疫功能低下，對(duì)腸道非優(yōu)勢(shì)菌群的免疫防御及清除能力下降，導(dǎo)致發(fā)生腸道菌群紊亂[9]。④ 肝硬化患者存在抗生素及抑酸劑的長期不合理使用，抗生素?zé)o選擇性的殺菌作用使得一些益生菌減少，而抑酸劑的長期使用可能導(dǎo)致患者過度抑酸，胃內(nèi)pH升高，胃酸屏障功能受損，潛在致病菌易于移植及生長，存在并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)升高可能[10-11]。

腸道菌群失調(diào)與肝臟損傷之間互相影響，腸道菌群失調(diào)會(huì)激活并表達(dá)肝細(xì)胞中可以感知病原體感染的Ⅰ型跨膜蛋白Toll樣受體(TLR), 誘導(dǎo)免疫反應(yīng)引發(fā)炎癥，從而誘發(fā)或加劇肝纖維化[12]。此外肝硬化患者存在腸道細(xì)菌過度生長、腸道屏障損傷和局部免疫防御功能異常，可引起細(xì)菌易位(BT)，當(dāng)腸系膜淋巴結(jié)清除腸道細(xì)菌的能力受損時(shí)，細(xì)菌易入血，感染風(fēng)險(xiǎn)升高及發(fā)生血流動(dòng)力學(xué)的紊亂，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的慢性激活及加重肝臟炎癥的發(fā)生，這也與肝硬化并發(fā)癥等有關(guān)[13]。因此控制腸道菌群失調(diào)，修復(fù)腸道黏膜屏障功能，進(jìn)而恢復(fù)正常腸道微生態(tài)，對(duì)于肝硬化患者是一個(gè)重要治療策略。

1.2 微生物代謝產(chǎn)物與肝硬化

細(xì)菌代謝產(chǎn)物可通過腸-肝軸對(duì)肝硬化患者產(chǎn)生一定影響。短鏈脂肪酸(SCFAs)是通過膳食纖維被腸道微生物發(fā)酵產(chǎn)生的一類小分子代謝物，其大部分來源于食物中膳食纖維，主要包括乙酸鹽、丙酸鹽及丁酸鹽，在健康人中主要由毛螺菌科及瘤胃球菌科生產(chǎn)，瘤胃球菌科中的糞腸球菌、糞腸球菌屬和毛螺菌科的豐度與SCFAs的產(chǎn)生呈正相關(guān)，而這些菌屬在肝硬化患者中表現(xiàn)為減少[14-16]。SCFAs可通過促進(jìn)腸上皮細(xì)胞生長，加強(qiáng)腸道緊密連接及調(diào)節(jié)腸道微生物群和免疫細(xì)胞的活性，來維持腸上皮及黏液的固有屏障功能，丁酸鹽增加谷氨酸-谷氨酰胺和γ-氨基丁酸(GABA)神經(jīng)膠質(zhì)循環(huán)，增加乳酸的產(chǎn)生，抑制食欲及營養(yǎng)攝入，減少食物攝取量，從而起到預(yù)防肝脂肪變性的作用，這可能與非酒精性脂肪肝的發(fā)生發(fā)展有密切聯(lián)系[17-18]。BLOOM P P等[19]研究表明，與SCFA含量呈正相關(guān)的細(xì)菌種類，與肝硬化疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，考慮與腸道屏障功能完整性有關(guān)，代謝產(chǎn)生SCFA的細(xì)菌種類及數(shù)量減少，腸道屏障功能受損，腸道通透性增加，從而導(dǎo)致肝性腦病(HE)的發(fā)生，而HE與肝硬化患者嚴(yán)重不良預(yù)后密切相關(guān)，這有助于通過探索改變微生物組或SCFA含量的干預(yù)措施，從而達(dá)到治療HE及改善肝硬化患者預(yù)后的目的。

其他微生物分類群從攝入的蛋白質(zhì)和芳香氨基酸中產(chǎn)生氨和神經(jīng)活性代謝物。色氨酸(TRP)是人體內(nèi)含有吲哚結(jié)構(gòu)的一種必需氨基酸，由膳食蛋白質(zhì)提供，主要代謝途徑包括犬尿氨酸、5-HT和吲哚酸衍生物，腸道共生細(xì)菌如產(chǎn)孢梭菌和瘤胃球菌參與其中，在人體生理過程中發(fā)揮重要作用。BAJAJ J S等[20]研究表明，發(fā)生慢加急性肝衰竭(ACLF)、器官衰竭肝硬化患者的血清中，積累較高的色氨酸和苯丙氨酸代謝相關(guān)微生物源代謝產(chǎn)物、次級(jí)和硫酸化膽汁酸、苯甲酸鹽代謝連同雌激素代謝產(chǎn)物，這些代謝產(chǎn)物影響腸道穩(wěn)態(tài)，可局部調(diào)節(jié)腸道免疫反應(yīng)，通過血液循環(huán)影響宿主生理。鏈球菌、韋榮球菌、嗜血桿菌與L-苯丙氨酸、L-酪氨酸的血清水平呈正相關(guān)，而芳香族氨基酸的異常積累通過腸-肝軸影響肝病進(jìn)展，并且芳香族氨基酸濃度升高對(duì)大腦功能產(chǎn)生不利影響。另一種重要的共代謝產(chǎn)物是氧化三甲胺(TMAO)，食物中膽堿可被變形桿菌和厚壁菌屬催化產(chǎn)生前體三甲胺，三甲胺經(jīng)腸黏膜入血到達(dá)肝臟，在肝臟內(nèi)氧化代謝為TMAO, 其與動(dòng)脈粥樣硬化和乳果糖停藥后HE復(fù)發(fā)有關(guān)[21]。

2 腸道微生態(tài)療法在肝硬化中的臨床應(yīng)用

隨著宏基因測(cè)序技術(shù)的運(yùn)用與“腸-肝軸”的研究認(rèn)識(shí)，針對(duì)腸道微生態(tài)治療肝硬化成為了熱門研究方向。病因治療是肝硬化患者治療的首要原則，首先積極治療原發(fā)病，在此基礎(chǔ)上，通過糾正腸道微生態(tài)紊亂，去除誘發(fā)及加重疾病發(fā)展的因素，協(xié)同其他常規(guī)治療方案，提高肝硬化患者的臨床治療效果，延緩疾病進(jìn)展，延長患者生命周期。腸道微生態(tài)療法指的是一種通過扶植正常菌群，拮抗病原菌，以菌抑菌，促進(jìn)微生態(tài)平衡，進(jìn)而治療疾病的方法[22]。目前，臨床常用治療方法為微生態(tài)制劑及糞菌移植(FMT)療法。

2.1 腸道微生態(tài)制劑

在肝硬化治療過程中，針對(duì)病因是關(guān)鍵。中國最常見的仍是病毒性肝炎引起的肝硬化，其抗病毒治療是長期治療過程中不可或缺的一步。研究表明，恩替卡韋治療慢性乙型肝炎或肝硬化會(huì)增加腸道益生菌數(shù)量，減少致病菌數(shù)量，從而改善腸道微生態(tài)，但恩替卡韋聯(lián)合益生菌比單一抗病毒治療的療效更好，加用益生菌可以改善腸道菌群紊亂，增加有益菌，減少致病菌，且可以影響乙肝病毒標(biāo)志物水平變化及延緩纖維化進(jìn)展。恩替卡韋聯(lián)合益生菌治療后，患者乙肝病毒脫氧核糖核酸(HBV-DNA)、乙肝病毒e抗原(HBe Ag)陰轉(zhuǎn)率及乙肝病毒e抗原/乙型肝炎e抗體(HBe Ag/HBe Ab)血清轉(zhuǎn)換率、乙肝病毒表面抗原(HBs Ag)滴度下降50%, 均顯著高于單一抗病毒組; 治療后，肝纖維化指標(biāo)中血清透明質(zhì)酸(HA)、層黏蛋白LN、Ⅲ型前膠原水平降低，肝功能改善，炎性介質(zhì)減少，這表明抗病毒聯(lián)合益生菌治療可延緩肝硬化進(jìn)展，病毒控制效果優(yōu)于單一抗病毒治療，可改善患者生存質(zhì)量，延長患者生存時(shí)間[23-25]。研究[26]表明，對(duì)于肝硬化合并胃食管靜脈曲張初次出血，益生菌與奧曲肽聯(lián)用可顯著提高臨床治療效果，改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、術(shù)后再出血率以及止血時(shí)間、住院時(shí)間，提示加用益生菌對(duì)上消化道出血具有較好的臨床治療效果，可降低患者再次出血或大出血風(fēng)險(xiǎn); 同樣，在肝硬化自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎 (SBP) 的治療研究[27]中，白細(xì)胞介素-2 (IL-2) 聯(lián)合益生菌治療患者的總有效率、T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)及癥狀改善均優(yōu)于單一治療患者，且可減輕患者疼痛。

潘國輝等[28]研究發(fā)現(xiàn)，采用雙歧桿菌四聯(lián)活菌聯(lián)合參苓白術(shù)散治療后，肝硬化腸菌失調(diào)患者的腸黏膜通透性、內(nèi)毒素水平均優(yōu)于單一使用益生菌組，其可有效改善患者肝功能及腸道菌群失調(diào)。相關(guān)研究[29-30]也表明部分中藥可以促進(jìn)益生菌生長，其聯(lián)合益生菌可抑制有害菌的生長，從而起到調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡的作用。

臨床研究[31-34]表明，益生菌制劑對(duì)于肝硬化患者并發(fā)癥的防治具有較好效果。加用益生菌制劑持續(xù)治療1年的肝硬化患者并發(fā)癥發(fā)生率更低，緩解腹水癥狀效果更好。益生菌在HE及SBP中防治效果更顯著，但并不能很好預(yù)防上消化道出血，需進(jìn)一步探索肝硬化并發(fā)上消化道出血的防治策略，如劑量或者療程的調(diào)整; 或者與其他防治手段結(jié)合的效果，如內(nèi)鏡下預(yù)防性處理曲張的血管，術(shù)后長期應(yīng)用益生菌是否會(huì)延緩患者門脈高壓進(jìn)展。對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)肝硬化合并HE的患者，加用微生態(tài)制劑可改善其肝功能損傷及緩解癥狀[35], 患者腸黏膜屏障功能指標(biāo)的改善對(duì)于控制血氨升高具有積極影響，可防止HE再次加重。研究[36]表明。當(dāng)腸黏膜屏障功能指標(biāo)血漿二胺氧化酶>19.7 ng/mL時(shí)，提示與復(fù)發(fā)性HE 6個(gè)月再入院風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而聯(lián)合使用腸道微生態(tài)制劑可降低血漿二胺氧化酶水平，且對(duì)肝硬化患者的預(yù)后有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。HE與患者高病死率相關(guān)，且隨HE疾病進(jìn)展，患者病死率顯著增高，故探索HE的有效防治策略對(duì)肝硬化患者具有重大意義[37]。劉玉玲等[38]對(duì)120例肝硬化并發(fā)SBP的患者進(jìn)行了對(duì)比研究，結(jié)果顯示，加用微生態(tài)制劑的觀察組臨床療效更好，血清炎性因子及腸黏膜屏障標(biāo)志物水平低于對(duì)照組，提示益生菌制劑可抑制炎性因子分泌，維護(hù)腸道黏膜屏障功能完整性，這對(duì)于SBP防治具有重要意義。在肝硬化所致肝衰竭的治療研究[39]中顯示，與常規(guī)治療患者先比，采用益生菌治療患者的肝功能指標(biāo)顯著改善，同時(shí)內(nèi)毒素及炎性因子水平下降，腸道菌群改善，提示微生態(tài)制劑可調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)及改善慢性炎癥狀態(tài)，并抵御有害物質(zhì)入侵。

目前，關(guān)于肝硬化患者常用主要菌種包括雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌、地衣芽孢桿菌、蠟樣芽孢桿菌和枯草桿菌等。這些有益菌可調(diào)節(jié)腸道菌群，降低血氨，改善患者肝功能，抑制炎性因子釋放及內(nèi)毒素水平，從而起到較好的治療作用。雙歧桿菌在感染性及炎癥性疾病中治療效果顯著，其具有生物屏障功能，可通過磷酸壁與腸黏膜上皮細(xì)胞緊密連接，聯(lián)合其他厭氧菌占據(jù)腸黏膜表面，形成生物屏障，阻止致病菌入侵，此外雙歧桿菌可以改善腸道pH值，促進(jìn)機(jī)體維生素合成及礦物質(zhì)吸收，刺激腸道蠕動(dòng)，減少腸道細(xì)菌過度生長，抑制有害菌繁殖，減少內(nèi)毒素生成及吸收，減輕肝硬化患者內(nèi)毒素?fù)p害[40]。嗜酸乳桿菌可抑制致病菌生長，如白色念珠菌、大腸桿菌、葡萄球菌等，并且產(chǎn)生抗菌物質(zhì)，修復(fù)受損腸道上皮，降低腸道通透性[41]。蠟樣芽孢桿菌、地衣芽孢桿、枯草芽孢桿菌屬于芽孢桿菌屬，為好氧或兼性厭氧菌，繁殖消耗腸道內(nèi)氧氣，快速塑造腸道缺氧環(huán)境，促使腸道優(yōu)勢(shì)菌群如雙歧桿菌、乳桿菌等厭氧菌生長，也拮抗一些需氧致病菌及產(chǎn)生抗菌活性物質(zhì)，調(diào)控肝硬化患者紊亂的腸道菌群[41]。糞腸球菌是需氧及兼性厭氧菌，其在腸道黏膜具有較強(qiáng)的耐受及定植能力，能產(chǎn)生抑菌物質(zhì)，形成乳酸菌屏障，抵御外來細(xì)菌，抑制病原菌生長，其可抑制腸道內(nèi)產(chǎn)尿素酶細(xì)菌及腐敗菌繁殖，減少腸道尿素酶和內(nèi)毒素含量，減少血氨產(chǎn)生及降低內(nèi)毒素含量，可在肝硬化合并HE患者的治療中發(fā)揮較好作用，此外糞腸球菌可增強(qiáng)腸道非特異免疫能力，提高患者抵抗病原菌能力[42-43]。

2.2 FMT

FMT是將健康捐贈(zèng)者糞便中的功能菌群通過一定方式移植到患者腸道內(nèi)，重建受損的腸道微生態(tài)，調(diào)節(jié)腸道菌群，通過治療腸道菌群失調(diào)而起到改善相關(guān)疾病癥狀的一種治療方法，其在不同系統(tǒng)疾病的治療中均取得不錯(cuò)療效[44]。肝硬化患者腸道微生態(tài)明顯受損, FMT技術(shù)對(duì)此進(jìn)行了多項(xiàng)研究，以進(jìn)一步明確FMT在肝硬化患者中的益處。CHAUHAN A等[45]開展了一項(xiàng)FMT治療研究，納入口服抗病毒藥物治療1年后仍呈HBe Ag陽性的患者，結(jié)果顯示FMT治療后, 25.0%的患者在6個(gè)月時(shí)HBV-DNA呈陰性, 16.7%的患者具有HBe Ag清除率，而抗病毒對(duì)照組則沒有上述表現(xiàn)，但2組均不存在HBs Ag轉(zhuǎn)陰情況，這提示FMT對(duì)HBe Ag陽性的慢性乙型肝炎患者的病毒抑制、HBe Ag清除方面具有一定治療潛力，盡管目前仍未突破清除體內(nèi)攜帶病毒的限制，但這對(duì)于延緩疾病進(jìn)展為肝硬化、肝細(xì)胞癌，以及提高患者生存率具有重要意義。研究[46]發(fā)現(xiàn), FMT具有良好的調(diào)節(jié)腸道菌群作用，可降低有酒精障礙患者的短期酒精渴求。

FMT治療對(duì)肝硬化患者臨床結(jié)局有影響，主要表現(xiàn)為患者并發(fā)癥的改善。使用FMT膠囊對(duì)肝硬化并發(fā)HE患者治療后，進(jìn)行認(rèn)知測(cè)試評(píng)分及肝腦心理測(cè)量評(píng)分，發(fā)現(xiàn)患者評(píng)分結(jié)果有所改善，提示FMT對(duì)腸-腦軸有潛在影響，且可增加患者腸道菌群多樣性，增多有益菌，減少致病菌，減輕患者內(nèi)毒素血癥及細(xì)菌易位，延緩疾病進(jìn)展，降低患者再入院風(fēng)險(xiǎn)，但尚未發(fā)現(xiàn)MELD評(píng)分有顯著突破性改善，還需進(jìn)一步探討[47-49]。

一項(xiàng)研究對(duì)1例肝硬化合并SBP的女性患者給予FMT治療(在常規(guī)治療基礎(chǔ)上)，結(jié)果顯示, 14 d療程結(jié)束后，患者腹膜炎癥狀消失，炎癥指標(biāo)恢復(fù)正常、腹水減少、肝功改善，且隨訪2個(gè)月未提示不良反應(yīng)及再次感染，這表明FMT對(duì)SBP患者的臨床治療效果較好，但此研究無法形成對(duì)照，還需進(jìn)一步行大樣本對(duì)照研究。此外, SBP患者常需使用抗生素進(jìn)行抗感染治療，但長期應(yīng)用抗生素會(huì)增高多重耐藥菌及真菌雙重感染風(fēng)險(xiǎn)。研究[50-51]表明, FMT可重建抗生素治療患者的腸道微生物群，晚期肝硬化存在抗生素耐藥的患者接受FMT治療后，其抗生素耐藥基因表達(dá)相對(duì)降低，這表明FMT是降低肝硬化抗生素耐藥性的潛在方法[52]。肝硬化伴或不伴SBP患者存在小腸細(xì)菌過度生長, FMT可通過增加益生菌、調(diào)節(jié)腸道菌群，緩解患者胃腸道癥狀[53]。肝硬化患者脾功能亢進(jìn)，且凝血功能較差。一項(xiàng)臨床研究[54]表明, FMT在抑制起始凝血酶生成方面具有一定作用，推測(cè)腸道微生物群對(duì)人類凝血系統(tǒng)可能具有重要的臨床意義，對(duì)靜脈血栓患者有治療潛力，但這可能會(huì)加劇肝硬化患者出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其是血脂、血糖紊亂及高血壓的患者，在老年人中應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

3 腸道菌群其他干預(yù)方式

3.1 中醫(yī)

部分中藥可以調(diào)節(jié)腸道菌群，通過糾正腸道微生態(tài)紊亂從而起到治療肝硬化的效果，可能與促進(jìn)腸道有益菌生長，抑制致病菌有關(guān)[55]。對(duì)于肝硬化合并腹水患者，聯(lián)合使用舒肝健脾湯、加味胃苓湯、益氣消鼓湯合利水貼等都可以較好緩解腹水癥狀，減輕肝功能損害，減少炎癥因子釋放，降低內(nèi)毒素水平，改善紊亂的腸道菌群[56-57]。

3.2 抗生素

肝硬化患者并發(fā)感染時(shí)，可導(dǎo)致難治性腹水、SBP、復(fù)發(fā)性HE及ACLF等疾病發(fā)生。選擇性腸道去污染(SDD)可通過口服抗生素抑制腸道潛在致病菌，同時(shí)保留其余菌群，改善腸黏膜損傷，防止腸道細(xì)菌過度生長及移位[58]。MOREAU R等[59]研究指出，諾氟沙星治療對(duì)腹水蛋白含量≤15 g/L的晚期肝硬化患者具有顯著益處，推測(cè)其可預(yù)防革蘭氏陰性細(xì)菌感染及相關(guān)的SBP發(fā)生，進(jìn)而降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，但諾氟沙星對(duì)于其他類型感染及并發(fā)癥預(yù)防效果欠佳。利福昔明是一種腸道抗生素，耐藥風(fēng)險(xiǎn)低，可影響腸道微生物群代謝功能[60], 多應(yīng)用于HE相關(guān)研究。

3.3 飲食

飲食與腸道微生物之間存在密切關(guān)系，膳食纖維攝入不足、高脂、高糖、高蛋白飲食容易導(dǎo)致腸道內(nèi)致病菌過度生長，有益菌減少，腸道菌群失調(diào)。一項(xiàng)研究[61]表明，肝硬化患者由于飲食習(xí)慣不同，腸道菌群多樣性存在差異，其中具有攝入富含膳食纖維食物、咖啡及茶飲習(xí)慣患者的腸道微生態(tài)多樣性更高，其短期再次住院風(fēng)險(xiǎn)降低，提示飲食干預(yù)可能是一種緩解肝硬化進(jìn)展的方式。

4 小 結(jié)

近年來，“腸-肝-腦”軸理論的提出對(duì)于肝硬化并發(fā)癥HE的治療提供了新的研究方向，保持腸道微生態(tài)平衡在肝硬化治療中具有關(guān)鍵作用。肝硬化患者膽汁酸分泌受損、腸道菌群失調(diào)、腸黏膜屏障功能受損、機(jī)體免疫力下降等可導(dǎo)致細(xì)菌易位，發(fā)生腸道微生態(tài)失衡，加劇疾病進(jìn)展及并發(fā)癥發(fā)生，不利于肝硬化患者預(yù)后。基于腸道微生態(tài)治療與改善肝硬化疾病具有密切關(guān)聯(lián)，腸道微生態(tài)治療肝臟疾病的臨床效果值得進(jìn)一步探索。