黃睿玨，李若陽，王詩渝，溫小娟，李亥辰，李彥橙，陳柏君，熊磊，郜發(fā)寶*

1.云南中醫(yī)藥大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650500；2.四川大學(xué) 華西醫(yī)院 放射科，四川 成都 610041；3.成都中醫(yī)藥大學(xué) 附屬醫(yī)院，四川 成都 610041

心血管疾?。╟ardiovascular diseases，CVD）是目前全球發(fā)病率和病死率較高的非傳染性疾病之一[1]。據(jù)估計，目前我國約有2.9 億CVD 患者[2]。CVD 包括各種疾病，如血管疾病、心力衰竭、冠狀動脈疾病、心肌缺血和高血壓等[3-4]。CVD 的發(fā)病機制復(fù)雜，其發(fā)病機制主要與氧化應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)、心肌能量代謝失常及血管內(nèi)皮功能障礙等有關(guān)。長期以來的臨床觀察與實驗研究發(fā)現(xiàn)，中藥及其獨特的揮發(fā)油類成分在心血管系統(tǒng)保護與CVD防治方面有較好的療效和應(yīng)用前景[5-6]。

《靈樞經(jīng)》記載：“心者，五臟六腑之大主也，精神之所舍。其臟堅固，邪弗能容也。容之則心傷，心傷則神去，神去則死矣?！盵7]傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)將心系疾病主要以虛實分證論治，實證與寒、痰、飲、瘀、火等阻滯壅閉相關(guān)；虛證則與氣血陰陽的虧損關(guān)系較為密切。寒、痰、瘀等邪實痹阻心脈，胸中陽氣閉而不展則發(fā)為胸痹；痰、飲、火、瘀等邪上擾心神，心神失養(yǎng)，血脈不榮，兼夾邪實則發(fā)為心悸。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)針對胸痹、心悸等的辨證施治之法運用于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)冠心病、心絞痛、心肌梗死、心律失常及心功能不全等心系疾病的防治中均有顯著的臨床療效。

而中藥揮發(fā)油在治療CVD 時也可體現(xiàn)出針對心脈失養(yǎng)、寒凝、血瘀、氣滯、痰濁火毒壅滯等中醫(yī)病機發(fā)揮作用的特點。因此，本文從補益活血、芳香行氣、清熱解毒的角度，對中藥揮發(fā)油在心血管領(lǐng)域的實驗研究進行歸類分析；同時也探討了其他與病機非直接關(guān)聯(lián)但具有CVD 保護價值的民間常用中藥揮發(fā)油，以期為中藥揮發(fā)油防治CVD 的后續(xù)研究提供參考。

1 中藥揮發(fā)油的特點及其在CVD治療中的應(yīng)用

揮發(fā)油類藥物在我國的使用有悠久的歷史。揮發(fā)油也稱精油或芳香油，是常溫下具有揮發(fā)性、可隨水蒸氣蒸餾且與水不相溶、具有芳香濃烈氣味的油狀液體的總稱。揮發(fā)油多從芳香類植物的莖、花、葉、果實和根等不同部位中提取[8]。據(jù)《國家新編中成藥》第2版統(tǒng)計，揮發(fā)油直接入藥的中成藥有266種，其中通過口服或含服用藥的制劑共有151 種[9]。中藥揮發(fā)油制劑較傳統(tǒng)用藥而言，其優(yōu)勢在于簡化了中藥煎服過程，提高了藥物有效成分的吸收利用率。中藥揮發(fā)油制成的中成藥在現(xiàn)代疾病治療、預(yù)防保健、美容養(yǎng)生中已被廣泛應(yīng)用。

揮發(fā)油作為一個天然、復(fù)雜的系統(tǒng)，其主要成分萜類化合物在抗腫瘤、抗炎、抗病毒等方面發(fā)揮著重要的作用，特別是單萜類化合物在防治CVD、調(diào)節(jié)與改善心血管功能方面有顯著的作用[10]。揮發(fā)油具有保護血管內(nèi)皮、抗氧化、抗血栓、抗血小板、降血壓、改善血管彈性等作用[11-15]。富含揮發(fā)油的中藥如當(dāng)歸、降香、甘松等，在心血管領(lǐng)域的臨床應(yīng)用價值已得到充分的認(rèn)可。因此，中藥揮發(fā)油在CVD 的防治中具有巨大的潛力。目前，適用于治療CVD 同時含有中藥揮發(fā)油的中成藥并不多（表1），但此類藥物因為含有揮發(fā)油成分，能更有效地針對CVD 發(fā)生時的心痛、胸悶、心悸、氣短等癥狀。如中成藥冠心丹參滴丸、片、顆粒和膠囊等（含三七、丹參、降香揮發(fā)油）在功能主治上，相比中成藥三七丹參片（含三七、丹參）增加了針對冠心病、心絞痛發(fā)生時伴隨的心胸悶痛、氣短等適應(yīng)證。

表1 常見的治療CVD且含中藥揮發(fā)油的中成藥

2 治療CVD的中藥揮發(fā)油類型

2.1 補益活血類

《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》記載：“心主身之血脈?！盵20]87氣血的充盈與運行對CVD治療尤為重要。CVD的發(fā)生常有伴心痛、心悸、氣短、乏力等，皆為氣虛、血虛、血瘀所致。因此，治療CVD時常選擇配伍具有“匡扶正氣”“補益氣血”“補血活血”等特征的藥物。

2.1.1當(dāng)歸揮發(fā)油 當(dāng)歸具有補血、活血、止痛、潤腸等功效，因補血、活血功效顯著而被廣泛應(yīng)用于中醫(yī)臨床。當(dāng)歸含有藁本內(nèi)酯（LIG），而LIG 具有抗動脈粥樣硬化、抗心肌肥大、保護心肌細(xì)胞及降血壓、調(diào)血脂等作用[21]。羅慧英等[22]研究發(fā)現(xiàn)，腹腔注射垂體后葉素制備的急性心肌缺血模型小鼠經(jīng)當(dāng)歸揮發(fā)油灌胃預(yù)處理后，其血清過氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）的活性增加，乳酸脫氫酶（LDH）和丙二醛（MDA）水平降低，心肌梗死面積減小。當(dāng)歸揮發(fā)油能保護自發(fā)性高血壓大鼠的心肌細(xì)胞，該作用與調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡信號通路有關(guān)[23]。也有學(xué)者研究指出，當(dāng)歸揮發(fā)油可通過鈣離子阻滯作用和抑制心肌細(xì)胞凋亡來治療心肌細(xì)胞肥大[24]。

2.1.2降香揮發(fā)油 降香具有活血散瘀、止血定痛的功效，臨床上常將其應(yīng)用于心腦血管疾病的治療[25]。降香的化學(xué)成分已經(jīng)得到了充分的研究，約有175 個代謝物被鑒定，降香中黃酮類化合物和揮發(fā)油是其發(fā)揮藥理活性的主要成分，具有抗炎、抗心絞痛、抗氧化等廣泛的藥理作用[26]。降香水提物與降香揮發(fā)油可縮小心肌缺血/再灌注損傷大鼠的心肌梗死面積，并且通過鑒別內(nèi)源性生物標(biāo)記物發(fā)現(xiàn)，其發(fā)揮作用與糖代謝、脂代謝和氨基酸代謝通路相關(guān)[27]。研究證實，降香揮發(fā)油的毒性很低，對人體具有較好的安全性，對于藥物誘導(dǎo)的急性心肌缺血模型大鼠，靜脈注射降香揮發(fā)油及降香揮發(fā)油-羥丙基-β-環(huán)糊精（降香揮發(fā)油-HP-β-CD）均可起到心肌保護的作用[28-29]。這也進一步證實了降香揮發(fā)油在CVD防護中的藥用價值。

2.1.3復(fù)方人參揮發(fā)油氣霧劑 人參具有大補元氣、補脾益肺、生津止渴、安神增智的功效，其主要通過人參皂苷發(fā)揮對心血管的保護作用[30]。復(fù)方人參揮發(fā)油氣霧劑是以人參為君藥，配合桂枝、川芎、丹參、甘松等中藥的超臨界提取物組方而成。丁云錄等[31]發(fā)現(xiàn)，人參氣霧劑的霧化預(yù)處理可以有效保護大鼠缺血損傷的心肌；在抑制心電ST段抬高的同時，提高了心肌組織SOD 活性，降低了MDA水平及LDH、肌酸磷酸激酶（CK）活性，進而保護了心肌細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)完整性。對于藥物造成的亞急性心肌缺血與血瘀證大鼠，復(fù)方人參氣霧劑霧化預(yù)處理能有效減輕其心肌損傷程度；同時降低血液黏度與血漿6-酮-前列腺素F1α（6-keto-PGF1α）水平，進而預(yù)防了血栓的形成[32]。

2.2 芳香行氣類

《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》記載：“出入廢則神機化滅，升降息則氣立孤危，故非出入無以生長壯老已，非升降則無以生長化收藏?！盵20]138對氣機運行的重視貫穿于整個中醫(yī)學(xué)體系。在CVD 中，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為心胸疼痛的發(fā)生是“不通則痛”所致。因此，具有行氣功效的藥物不僅能使“心氣”運行得以通暢，同時也能協(xié)助活血化瘀藥物更好地發(fā)揮活血化瘀、通絡(luò)止痛的作用。芳香類藥物具有顯著的行氣作用，可使氣機運行通暢，進而實現(xiàn)疏散表邪、宣化濕邪、通閉等功效。

2.2.1甘松揮發(fā)油 甘松能行氣止痛、開郁醒脾?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，甘松在保護肝臟、保護心臟、調(diào)血脂、保護神經(jīng)、抗驚厥和抗氧化等方面皆有應(yīng)用[33]。實驗研究表明，甘松揮發(fā)油可通過減少心肌細(xì)胞內(nèi)氧自由基的產(chǎn)生、誘導(dǎo)氧化酶與激活蛋白激酶B（Akt）磷酸化的方式防止氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡[34]。甘松揮發(fā)油發(fā)揮降低血壓作用的同時，能很好地抑制大鼠心肌細(xì)胞鈉離子內(nèi)向電流，在高血壓發(fā)生時有效保護心臟[35]。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，甘松揮發(fā)油可抑制大鼠心肌細(xì)胞膜鈉通道電流，進而起到抗心律失常作用[36]。楊濤等[37]通過手術(shù)造成大鼠心肌缺血，在再灌注前經(jīng)股靜脈推注甘松揮發(fā)油后，發(fā)現(xiàn)高劑量揮發(fā)油能縮小缺血再灌注后心肌梗死的面積，降低血肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）和心肌肌鈣蛋白（cTnT）水平；而Akt 通路蛋白及磷酸化蛋白的表達(dá)差異提示甘松揮發(fā)油通過調(diào)控磷脂酰肌醇3-激酶通路起到了減少心肌損傷與保護心肌的作用。

2.2.2石菖蒲揮發(fā)油 石菖蒲具有開竅寧神、化濕和胃的功效，廣泛應(yīng)用于驚厥、癲癇、心律失常、心絞痛等急重癥的治療，為心腦血管、呼吸、消化系統(tǒng)的常用藥[38]。其具有強效的抗氧化、抗炎、抗菌、抗?jié)?、抗糖尿病等作用，同時具有減少心血管并發(fā)癥及保護神經(jīng)的作用[39]。Kim等[40]發(fā)現(xiàn)，石菖蒲對異丙腎上腺素（ISO）誘導(dǎo)的豬心肌梗死具有預(yù)防和治療的作用。石菖蒲的有效成分石菖蒲揮發(fā)油和β-細(xì)辛醚具有調(diào)血脂、抗心肌缺血、抑制血栓形成、抗粘、抗凝、溶纖等作用。體外實驗結(jié)果表明，石菖蒲揮發(fā)油有降低心肌細(xì)胞搏動頻率、提高心肌細(xì)胞活力的作用[41-42]。鐘芮娜等[43]研究發(fā)現(xiàn)，對于ISO誘導(dǎo)的急性心肌缺血模型大鼠，采用石菖蒲揮發(fā)油自納米乳滴丸預(yù)處理可以升高其血清SOD 水平，降低MDA與CK水平，發(fā)揮對急性心肌損傷的保護作用。

2.2.3廣藿香揮發(fā)油 廣藿香具有化濕、止嘔、解暑的作用，臨床中常用于治療暑濕外感、濕濁倦怠、腹痛吐瀉等。廣藿香揮發(fā)油中含有豐富的半萜類化合物，這些化合物具有很好的抗炎、抗寄生蟲、抗氧化性和抗癌活性[44]。研究發(fā)現(xiàn)，廣藿香揮發(fā)油可通過一氧化氮依賴途徑對大鼠離體的完整主動脈發(fā)揮明顯的舒張作用，進而降低血壓[45]。周勤梅[46]發(fā)現(xiàn)，廣藿香揮發(fā)油中倍半萜化合物對大鼠離體胸主動脈血管具有顯著的舒張作用。

2.2.4玫瑰花揮發(fā)油 玫瑰花具有行氣解郁、和血散瘀的功效，玫瑰花芳香氣味濃郁，且疏肝散瘀的效果顯著，常應(yīng)用于臨床婦科疾病的治療。玫瑰花揮發(fā)油中含有豐富的丁香酚，丁香酚具有較強的鎮(zhèn)痛、抗炎、抗菌、抗氧化、保護心臟、保護神經(jīng)細(xì)胞和降壓作用[47]。宋旺弟等[48]發(fā)現(xiàn)，玫瑰花揮發(fā)油預(yù)處理能有效縮小ISO 誘導(dǎo)的小鼠心肌缺血區(qū)面積，并降低血清中LDH、CK-MB水平，同時增強了心肌組織中SOD 和GSH-Px 活性。這提示玫瑰花揮發(fā)油對急性心肌缺血的保護機制可能與清除自由基和抗氧化作用有關(guān)。

2.3 清熱解毒類

《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》記載：“心者，君主之官也，神明出焉。”[20]17中醫(yī)學(xué)認(rèn)為心是主導(dǎo)人體精神與神志的重要器官。當(dāng)痰熱火毒等邪實誘導(dǎo)熱閉證發(fā)生時，患者通常會出現(xiàn)突然間昏倒譫語、不省人事的現(xiàn)象。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為這一現(xiàn)象是由于邪熱內(nèi)陷心包，使心神被擾，進而出現(xiàn)神昏譫語。中醫(yī)學(xué)在針對熱閉證的治療中通常會配伍具有清熱解毒功效的藥物，如安宮牛黃丸、至寶丹等。此外，在病毒性心肌炎的治療中，在西醫(yī)的治療基礎(chǔ)上根據(jù)證型選用清熱解毒藥，療效優(yōu)于單用化學(xué)藥治療[49]。

魚腥草是一種藥食同源的傳統(tǒng)食材，具有清熱解毒、排膿、利尿的功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，魚腥草具有抗菌、抗炎、清除自由基、抗癌等作用[50-51]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，含魚腥草揮發(fā)油的魚腥草注射液在病毒性心肌炎的治療中，可減少病毒對心肌細(xì)胞的損害，同時提高患者的心功能和機體免疫功能[52]。研究發(fā)現(xiàn)，含有魚腥草揮發(fā)油的魚腥草合劑復(fù)方對自發(fā)型糖尿病小鼠的心肌具有保護作用[53]。李少金等[54]通過實驗證實魚腥草揮發(fā)油可通過減輕炎癥和抗過氧化損傷對心肌起到保護作用；其預(yù)處理可減輕大鼠心肌缺血再灌注后的心律失常程度，同時降低心肌梗死率，血漿CK、LDH 活性及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平，并提高血漿中SOD活性。

2.4 其他藥物

柳茶主要生長在我國西北地區(qū)，是藏族民間常用藥物之一，常用于治療關(guān)節(jié)炎、腹痛、消化不良及胃病等，且具有肝臟保護作用[55-56]。武燕等[57]研究發(fā)現(xiàn)，柳茶揮發(fā)油預(yù)處理對垂體后葉素誘導(dǎo)的小鼠急性心肌缺血損傷具有保護作用，并且與抗氧化和抑制Caspase-3 mRNA的表達(dá)有關(guān)。

艷山姜是我國貴州少數(shù)民族常用藥，具有截瘧及治療心胸腹部冷痛、脹滿、嘔吐腹瀉和消化不良的功效。研究發(fā)現(xiàn)，艷山姜揮發(fā)油具有舒張血管和降壓的作用，并且可以調(diào)節(jié)離體大鼠主動脈環(huán)的血管舒張性和實驗性動脈粥樣硬化大鼠的血管舒縮因子[58-60]。Ji 等[61]通過體外細(xì)胞實驗和小鼠體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)，艷山姜揮發(fā)油對主動脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷和炎癥具有保護作用，并且與抑制Toll 樣受體4（TLR4）依賴的核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。

阿魏是新疆地區(qū)各民族特有的常用藥材，臨床常用于治療腸胃性疾病，如胃潰瘍、腸胃炎等[62]。阿魏膠是阿魏的樹脂，通過蒸餾提取出來的阿魏膠揮發(fā)油有難聞的氣味和苦澀的味道[63]。Esmailidehaj等[64]發(fā)現(xiàn)阿魏對心肌缺血再灌注損傷大鼠的心肌具有保護作用。Esmaeili 等[65-66]通過大鼠主動脈環(huán)收縮反應(yīng)實驗發(fā)現(xiàn)，阿魏揮發(fā)油具有內(nèi)皮依賴性和非內(nèi)皮依賴性，并且可以通過調(diào)節(jié)鈣通道的流入發(fā)揮較強的血管舒張作用；而在心肌缺血再灌注實驗中，其抗氧化活性與清除自由基的作用能對心肌起到保護作用。但值得注意的是，當(dāng)阿魏揮發(fā)油的給藥劑量≥0.5 μL·g-1時，會加重長時間再灌注損傷后的心功能障礙。

椰子殼作為藥物的使用主要分布于我國嶺南地區(qū)。在《本草綱目》中對其已有記載，可炒熱滾酒泡服或熬膏外敷用于治療楊梅瘡、筋骨痛與癬等皮膚病。其熬制的揮發(fā)油對CVD 有很好的防治作用。在手術(shù)結(jié)扎造成大鼠急性心肌梗死的實驗中發(fā)現(xiàn)，椰子殼揮發(fā)油的術(shù)后霧化給藥能有效改善梗死后缺血心肌的結(jié)構(gòu)和功能，減輕心肌細(xì)胞的損傷；而術(shù)前的霧化預(yù)處理能有效保護心肌組織，減輕心肌過氧化損傷[67-68]。對于藥物誘導(dǎo)的心肌損傷模型大鼠，椰子殼揮發(fā)油的霧化預(yù)處理可以有效降低急性損傷發(fā)生時多種酶和蛋白質(zhì)的釋放，進而在一定程度上減輕了心肌損傷的發(fā)生[69]。椰子殼揮發(fā)油可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡蛋白，在心肌缺血發(fā)生時起到對心肌的保護作用[70]。

中藥揮發(fā)油用于治療CVD 的相關(guān)研究結(jié)果及機制見表2。

表2 中藥揮發(fā)油與相關(guān)心血管疾病實驗研究

3 結(jié)語與展望

近年來，中藥揮發(fā)油在舒張血管，保護心肌細(xì)胞，抗血小板聚集，防治急性心肌缺血損傷、心肌缺血再灌注損傷等多個領(lǐng)域的應(yīng)用中體現(xiàn)出了中醫(yī)藥防治疾病多靶點、多途徑、多層次的特征。目前，仍有許多能改善心血管疾病的中藥揮發(fā)油類藥物作用機制尚未明確，且缺少相關(guān)的實驗研究。同時，中醫(yī)藥常以多個藥物協(xié)同配伍達(dá)到治療效果；而復(fù)合類揮發(fā)油藥物的實驗研究仍需要進一步深入。對中藥揮發(fā)油在藥物毒性與安全性方面的系統(tǒng)評價和最優(yōu)給藥途徑的篩選能更有效合理地指導(dǎo)臨床使用。此外，心臟磁共振技術(shù)對人或動物心肌功能和結(jié)構(gòu)評價具有安全、無創(chuàng)且精準(zhǔn)的優(yōu)勢，而未來結(jié)合心臟磁共振技術(shù)是否可推進揮發(fā)油在心血管領(lǐng)域防護的研究，仍需要進一步的實驗證實。在依托先進的現(xiàn)代研究技術(shù)的同時，多方面的系統(tǒng)實驗研究與多角度的總結(jié)分析能更有利于提高中藥療效和探索中西醫(yī)結(jié)合防治疾病的途徑，同時也能擴大中藥揮發(fā)油的應(yīng)用領(lǐng)域，為CVD 的防護提供新的治療思路。