張冉冉，喬珊，王柯黙，石燕婷，杜倩雯，劉學(xué)伍

甲基丙二酸血癥(MMA)是一種最常見(jiàn)的常染色體隱性遺傳的有機(jī)酸代謝病，主要是由甲基丙二酰輔酶A變位酶(MCM)或其輔酶鈷胺素(維生素B12)代謝缺陷所致[1]。MMA起病時(shí)間不一，癥狀輕重各異，可致多器官受累，臨床上極易誤診、漏診[2]。現(xiàn)將我院收治的1例維生素B12代謝障礙型(cb1型)C型MMA合并高同型半胱氨酸血癥患者的臨床資料報(bào)道如下，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，為進(jìn)一步診療提供臨床依據(jù)。

1 病例

患者，女性，30歲，因“雙下肢進(jìn)行性麻木無(wú)力一月余”于2020年6月15日就診于我院神經(jīng)內(nèi)科?；颊呷朐呵?個(gè)月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙下肢麻木無(wú)力，走路不穩(wěn)。曾于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療，實(shí)驗(yàn)室檢查示紅細(xì)胞4.1×1012/L，Hb 112 g/L，血同型半胱氨酸87.8 μmol/ml，維生素B12829.12 pg/ml；頸椎胸椎MRI平掃示C6-7水平脊髓后部異常信號(hào)影，呈倒“V”型，胸髓信號(hào)欠均勻(圖1)。診斷：(1)脊髓病變，脊髓亞急性聯(lián)合變性(SCD)？(2)高同型半胱氨酸血癥。給予補(bǔ)充維生素、補(bǔ)液等綜合治療，癥狀好轉(zhuǎn)后出院。出院后患者再次出現(xiàn)行走困難，雙下肢麻木無(wú)力進(jìn)行性加重，為進(jìn)一步治療入住我院。既往史、婚育史、家族史無(wú)特殊：非近親結(jié)婚，育有一子，配偶及孩子身體健康；父母健在，有一妹妹身體健康。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清楚，言語(yǔ)流利，顱神經(jīng)檢查無(wú)異常。雙上肢肌力Ⅴ級(jí)，雙下肢肌力Ⅳ級(jí)，肌張力正常。四肢腱反射正常。雙下肢痛觸覺(jué)減退，軀體自肋弓下緣向下存在痛觸覺(jué)減退，腹壁反射未引出。雙下肢跟-膝-脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，雙側(cè)病理征可疑陽(yáng)性。實(shí)驗(yàn)室檢查：血同型半胱氨酸90.7 μmol/L(參考值：0～15.00 μmol/L)，血常規(guī)、肝功能、腎功能、血糖、葉酸、維生素B12濃度均正常。水通道蛋白4抗體IgG、髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體IgG、髓鞘堿性蛋白抗體IgG均為陰性。尿有機(jī)酸分析：乙醇酸-2 6.41 μmol/L(參考值：0～2.2 μmol/L)，3-羥基丙酸-2 8.53 μmol/L(參考值：0～1.1 μmol/L)，丙二酸-2 2.66 μmol/L(參考值：0～0.1 μmol/L)，甲基丙二酸-2 339.69 μmol/L(參考值：0.2～3.6 μmol/L)，磷酸-3 90.10 μmol/L(參考值：0～43.0 μmol/L)，3-羥基戊二酸-3 5.41 μmol/L(參考值：0 μmol/L)，棕櫚酸-1 294.90 μmol/L(參考值：0～13.8 μmol/L)，余結(jié)果大致正常。血氨基酸和肉堿譜分析：酪氨酸32.22 μmol/L(參考值：36.00～130.00 μmol/L)，鳥(niǎo)氨酸/瓜氨酸8.78 μmol/L(參考值：0.50～6.00 μmol/L)，丙?；鈮A/乙?；鈮A(C3/C2)0.33 μmol/L(參考值：0.02～0.25 μmol/L)，余結(jié)果大致正常。基因檢測(cè)(北京金準(zhǔn)基因科技有限公司)示患者在MMA合并同型半胱氨酸血癥cb1C型相關(guān)基因MMACHC外顯子區(qū)域存在兩處雜合突變點(diǎn)，分別為c.609G>A(p.W203*)和c.482G>A(p.R161Q)。患者父母及妹妹均為正常臨床表型的攜帶者，其中c.482G>A突變來(lái)自其母親，c.609G>A突變來(lái)自父親，患者妹妹攜帶c.609G>A突變(圖2、圖3)。診斷：cb1C型MMA合并同型半胱氨酸血癥。給予腺苷鈷胺(1 mg/d)、維生素B1(100 mg/d)肌肉注射，口服葉酸(10 mg/d)、硫辛酸(0.6 g/d)等。1個(gè)月后復(fù)查血同型半胱氨酸降至67.80 μmol/L，患者雙下肢痛觸覺(jué)敏感度較前增加，雙下肢跟-膝-脛試驗(yàn)稍欠穩(wěn)準(zhǔn)，走路不穩(wěn)情況好轉(zhuǎn)，余神經(jīng)系統(tǒng)查體結(jié)果大致正常。繼續(xù)規(guī)律服藥，2個(gè)月后腺苷鈷胺(1 mg/d)、維生素B1(100 mg/d)肌肉注射改為隔日一次，3個(gè)月后進(jìn)行電話隨訪，患者雙下肢麻木無(wú)力癥狀基本消失，行走自如，無(wú)其他臨床癥狀。

圖1 頸椎MRI檢查 C6-7水平脊髓后部見(jiàn)弧形高信號(hào)影，邊界不清，呈倒“V”型

圖2 患者遺傳家系圖

圖3 MMACHC基因檢測(cè)結(jié)果 患者外顯子區(qū)域存在兩處雜合變異，分別為c.609G>A(A)和c.482G>A(B)；患者父親c.609G>A位點(diǎn)存在雜合變異(C)，c.482G>A無(wú)變異(D)；患者母親c.609G>A位點(diǎn)無(wú)雜合變異(E)，c.482G>A存在雜合無(wú)變異(F)；患者妹妹c.609G>A位點(diǎn)存在雜合變異(G)，c.482G>A無(wú)變異(H)

2 討 論

MMA是一種常見(jiàn)的有機(jī)酸代謝疾病，于1967年由Oberholzer等首先報(bào)道，主要由MCM或其輔酶維生素B12代謝紊亂，導(dǎo)致甲基丙二酸、3-羥基丁酸、檸檬酸甲酯等代謝物異常蓄積，進(jìn)而引起神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、腎臟等多系統(tǒng)損傷[3]。根據(jù)酶缺陷類型，MMA分為MCM缺陷型和cb1型，其中后者又分為cblA、cblB、cblC、cblD、cblF、cblH等亞型[4]。維生素B12參與腺苷鈷胺素(AdoCbl)和甲基鈷胺素(MeCbl)的合成。AdoCbl是甲基丙二酰輔酶A變位酶的輔因子，該酶催化甲基丙二酰輔酶A轉(zhuǎn)化為琥珀酰輔酶A。MeCbl為蛋氨酸合酶的輔因子，該酶催化同型半胱氨酸向蛋氨酸的轉(zhuǎn)化[5]。cblC、CblD、CblF亞型均可影響AdoCbl和Mecbl，使上述兩個(gè)步驟的代謝異常，進(jìn)而導(dǎo)致MMA合并同型半胱氨酸血癥，即合并型MMA。合并型MMA是我國(guó)MMA的主要類型，約占80%，其中cb1C型最常見(jiàn)[6]，其遺傳基礎(chǔ)為MMACHC基因突變。

根據(jù)起病年齡不同，MMA分為早發(fā)型和晚發(fā)型。早發(fā)型是指1歲以內(nèi)起病，患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀嚴(yán)重，嬰兒期即可出現(xiàn)精神萎靡、嗜睡、共濟(jì)失調(diào)等，也可伴有血液、消化系統(tǒng)損傷，預(yù)后較差，病死率高[7]；晚發(fā)型多在4～14歲出現(xiàn)癥狀，甚至于成年期起病，可表現(xiàn)為多系統(tǒng)損害，預(yù)后相對(duì)較好[8]。既往報(bào)道的晚發(fā)型MMA病例多以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀起病，以認(rèn)知障礙、精神行為異常多見(jiàn)[9]，也可表現(xiàn)為小腦損害[10]，少部分患者首發(fā)癥狀為其他系統(tǒng)損傷，如彌漫性肺泡出血[11]、溶血性尿毒綜合征[12]、糖尿病酮癥酸中毒[13]等。本例患者為成年起病，臨床表現(xiàn)為雙下肢麻木無(wú)力、感覺(jué)障礙，主要為神經(jīng)系統(tǒng)受累，為晚發(fā)型MMA。而且基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)MMACHC基因存在c.609G>A、c.482G>A兩個(gè)突變位點(diǎn)。c.609G>A亦是我國(guó)晚發(fā)型MMA中最常見(jiàn)的突變[14]，而且c.482G>A突變的報(bào)道也不少[15-16]。

MMA臨床表現(xiàn)缺乏特異性，需依據(jù)血肉堿譜、尿有機(jī)酸分析進(jìn)行確診，基因檢測(cè)是分型最可靠的依據(jù)[17]。本例患者血C3/C2、尿甲基丙二酸均增高，且MMACHC基因存在兩處雜合突變位點(diǎn)，可確診為MMA。

維生素B12缺乏引起的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括感覺(jué)異常、周圍神經(jīng)病變、SCD、CNS脫髓鞘等，累及脊髓時(shí)主要表現(xiàn)為SCD[18]，因此臨床上應(yīng)特別注意對(duì)SCD與MMA的鑒別診斷。本例患者以雙下肢麻木無(wú)力起病，頸椎MRI提示C6-7水平脊髓后部異常信號(hào)影，呈倒“V”型，疑診為SCD。但患者維生素B12水平正常，血同型半胱氨酸升高，不能排除患有遺傳代謝病的可能。胱硫醚β合成酶(CBS)是同型半胱氨酸代謝過(guò)程中的關(guān)鍵酶，CBS基因突變可引起血同型半胱氨酸水平升高，臨床多表現(xiàn)為智力發(fā)育落后、驚厥、骨骼異常、晶體脫位和血栓形成等。本例未進(jìn)行CBS基因分析，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)可推測(cè)CBS基因突變的可能性較小，根據(jù)后期的血肉堿譜、尿有機(jī)酸分析和MMACHC基因檢測(cè)結(jié)果最終確診為晚發(fā)型合并型MMA。

MMA一經(jīng)懷疑或確診，須立即治療。臨床上根據(jù)對(duì)維生素B12治療的反應(yīng)，將本病分為維生素B12有效型和維生素B12無(wú)效型，維生素B12有效型多為輔酶合成缺陷，無(wú)效型多為MCM合成缺陷[19]。維生素B12有效型患者應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充維生素B12，以提高細(xì)胞內(nèi)鈷胺素的水平[9]，同時(shí)輔以葉酸、甜菜堿、左卡尼汀治療。維生素B12無(wú)效型患者主要采用飲食療法，需嚴(yán)格控制蛋白質(zhì)的攝入[20]。MMA的預(yù)后由疾病分型、發(fā)病年齡、治療時(shí)機(jī)、治療有效程度等因素共同決定。本例患者經(jīng)維生素B族類藥物治療后臨床癥狀明顯改善，屬于維生素B12有效型，預(yù)后良好。

總之，MMA臨床表現(xiàn)多樣，根據(jù)臨床癥狀確診較為困難。當(dāng)出現(xiàn)原因不明的神經(jīng)系統(tǒng)或伴有其他系統(tǒng)異常改變時(shí)，應(yīng)考慮到遺傳代謝病的可能，并及時(shí)做血肉堿譜和尿有機(jī)酸分析，同時(shí)行分子遺傳學(xué)分析，以達(dá)到早期診斷、早期治療、改善預(yù)后的目的。