孫婭男 周子晴 魏鳳香，2★

孤獨(dú)癥譜系障礙（Autism spectrum disorder，ASD）為精神疾病診斷統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第五版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-V，DSMV）中定義的一種早發(fā)性神經(jīng)發(fā)育疾病，其具體表現(xiàn)為社會(huì)交流和互動(dòng)的改變，以及重復(fù)、僵化的行為和限制性的興趣［1］。其廣泛影響認(rèn)知能力（例如執(zhí)行功能、社會(huì)認(rèn)知）和其他神經(jīng)結(jié)構(gòu)［2-3］，還影響其他主要生理系統(tǒng)，包括免疫、內(nèi)分泌和腸道微生物群系統(tǒng)［4-6］。ASD 對(duì)健康相關(guān)結(jié)果的累積影響表現(xiàn)為軀體和精神疾病風(fēng)險(xiǎn)增加以及過(guò)早死亡［7-8］，導(dǎo)致主要生活領(lǐng)域的嚴(yán)重?fù)p害［9］和生活質(zhì)量的降低［10］。ASD 的患病率和診斷率在過(guò)去二十年間大幅上升，達(dá)到1%～2.5%［1］，我國(guó)報(bào)告6～12 歲兒童ASD 患病率約0.70%［11］。該病對(duì)兒童身心健康有嚴(yán)重的負(fù)面影響，社會(huì)致殘率高，完全自發(fā)緩解的可能性幾乎為零，嚴(yán)重影響了人口素質(zhì)，是當(dāng)前急需關(guān)注的社會(huì)公共衛(wèi)生問(wèn)題。ASD 的病因及機(jī)制如下。

1 遺傳因素

基因組測(cè)序數(shù)據(jù)表明，有數(shù)百個(gè)基因與ASD相關(guān)，既有常見(jiàn)的，也有罕見(jiàn)的（遺傳的和新發(fā)的）基因，其中許多基因與其他神經(jīng)發(fā)育、精神病和神經(jīng)疾病有關(guān)［12］。雖然遺傳證據(jù)的臨床應(yīng)用目前有限，但它正在不斷發(fā)展，在某些情況下可以對(duì)ASD進(jìn)行遺傳解釋?zhuān)烙?jì)家族復(fù)發(fā)的可能性，并識(shí)別其他相關(guān)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)［13］。盡管ASD 具有復(fù)雜的多因素病因，但雙胞胎研究證明了強(qiáng)大的遺傳貢獻(xiàn)。自閉癥在單卵雙胞胎中的一致率為70%～90%，而在雙卵雙胞胎中高達(dá)30%，一般兄弟姐妹中為3%～19%［14］。有證據(jù)表明，ASD 中許多發(fā)生突變的基因是調(diào)節(jié)突觸發(fā)育和可塑性的活動(dòng)依賴(lài)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵組成部分。因此，神經(jīng)元中活動(dòng)依賴(lài)的信號(hào)通路的失調(diào)可能在自閉癥譜系障礙［15］的病因?qū)W中起著關(guān)鍵作用。突觸基因如神經(jīng)膠質(zhì)素3（neuroligin-3，NLGN3）、neurexin1（NRXN1）以及多個(gè)錨定蛋白重復(fù)結(jié)構(gòu)域3（SHANK3）都參與了ASD。染色體15q13.3（CHRNA7）的致病性缺失或重復(fù)也被認(rèn)為是自閉癥［16］的一個(gè)位點(diǎn)。甲基化CpG 結(jié)合蛋白-2（methyl-CpG-binding protein 2，MECP2）是表觀遺傳信息的解讀器，是染色質(zhì)結(jié)構(gòu)［17］的調(diào)節(jié)因子。MECP2也被確定為中國(guó)自閉癥患者［18］隊(duì)列中研究的29 個(gè)自閉癥風(fēng)險(xiǎn)基因之一。遺傳因素在ASD 的發(fā)展中起著重要作用。

2 環(huán)境因素

2.1 生物因素

父母年齡過(guò)大是染色體畸變的一個(gè)公認(rèn)的危險(xiǎn)因素，如唐氏綜合征中母親年齡過(guò)大。越來(lái)越多的證據(jù)表明，父母年齡較大與精神病和神經(jīng)發(fā)育疾病的病因相關(guān)［19］，與ASD 相關(guān)的從頭突變往往是父系突變，而不是母系突變［20］，有證據(jù)表明，在精子中檢測(cè)到年齡相關(guān)的DNA 甲基化變化的年長(zhǎng)父親的后代中，與增高罹患孤獨(dú)癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［21］。這些影響甚至可能是代際性的，父母雙方的祖父母-父親年齡越高，與ASD 相關(guān)，這表明父母年齡相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)隨著世代累積［22］。母親肥胖也被認(rèn)為會(huì)影響后代的大腦發(fā)育和認(rèn)知功能［23］。嚴(yán)重的母親肥胖和高脂肪飲食可能通過(guò)以下過(guò)程影響胎兒和后代的神經(jīng)發(fā)育［24-25］。有研究顯示異常表現(xiàn)、臍帶并發(fā)癥、胎兒窘迫、出生損傷或外傷、多胎、產(chǎn)婦出血、夏季分娩、低出生體重、小于胎齡、先天畸形、低5 分鐘Apgar 評(píng)分、胎糞吸入、新生兒貧血與ASD 風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［26］。有四個(gè)或四個(gè)以上癥狀的兒童的均等被認(rèn)為是降低孤獨(dú)癥風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)因素。值得注意的是，在所有meta 分析模型中，缺氧引起的并發(fā)癥是與ASD 風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的最一致的因素。

2.2 社會(huì)因素

心理社會(huì)環(huán)境因素指主要作用于心理功能，其次作用于生理的心理、社會(huì)和文化環(huán)境。大量研究表明，懷孕期間和新生兒早期的心理壓力［23，27］與自閉癥有關(guān)。妊娠21～32 周是嬰兒小腦發(fā)育的關(guān)鍵階段，如果母親遭受壓力，這可能會(huì)增加后代患自閉癥的風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)在已經(jīng)在人類(lèi)和動(dòng)物模型中證實(shí)，孕期強(qiáng)烈的母親壓力可能會(huì)對(duì)孩子產(chǎn)生長(zhǎng)期的生物學(xué)和行為影響［28-29］。心理社會(huì)環(huán)境獨(dú)立于病因?qū)W因素，在改變ASD 的嚴(yán)重程度、生活質(zhì)量和功能結(jié)果或損害程度方面發(fā)揮著作用。

2.3 營(yíng)養(yǎng)素與ASD

母體營(yíng)養(yǎng)顯著影響胎兒的發(fā)育軌跡［30］，它在很大程度上決定了支持生長(zhǎng)中的胎兒、胎盤(pán)和母體組織的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。缺乏和營(yíng)養(yǎng)不良的飲食會(huì)損害胎兒發(fā)育，并對(duì)發(fā)育結(jié)果產(chǎn)生不利影響。母親必需營(yíng)養(yǎng)素的消耗與后代的不良健康結(jié)果相關(guān)［31］，包括自閉癥風(fēng)險(xiǎn)的增加。

ASD 被認(rèn)為是一種多因素疾病，其中微量元素構(gòu)成一個(gè)重要的環(huán)境因素?；驹?，特別是宏觀元素，仍然是致力于孤獨(dú)癥病理生理學(xué)問(wèn)題的研究空白。營(yíng)養(yǎng)素在許多重要的神經(jīng)發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮著特別重要的作用，通過(guò)大腦區(qū)域促進(jìn)早期大腦的高度代謝，這些成分的積累或缺乏將促進(jìn)替代代謝途徑，從而導(dǎo)致許多疾病和神經(jīng)發(fā)育狀況。大腦發(fā)育中的微量營(yíng)養(yǎng)素在許多通過(guò)大腦區(qū)域的基本神經(jīng)發(fā)育過(guò)程中起著特別重要的作用，促進(jìn)了早期大腦的高度代謝。

2.3.1 硒

對(duì)ASD 的環(huán)境影響主要?dú)w因于發(fā)育中的大腦對(duì)外部暴露的敏感性，如鉛和汞作為有害重金屬，或由于缺乏適當(dāng)?shù)慕舛灸芰Χ蔀檫@種情況的一種表型。硒作為一種抗氧化因子，可能通過(guò)形成無(wú)毒復(fù)合物來(lái)中和汞和鉛的神經(jīng)毒性。在最近的一項(xiàng)研究中，對(duì)35 名ASD 兒童和30 名年齡和性別匹配的健康對(duì)照兒童進(jìn)行了紅細(xì)胞中鉛、汞和硒水平的評(píng)估。獲得的數(shù)據(jù)表明，與健康對(duì)照組相比，ASD 患者紅細(xì)胞中的汞和鉛顯著增加，硒濃度顯著降低。硒與鉛和汞的比值發(fā)生了顯著變化，表明ASD 患者體內(nèi)的重金屬具有神經(jīng)毒性。該分析證明了硒對(duì)重金屬神經(jīng)毒性的預(yù)防和治療作用［32］

2.3.2 鋅

一項(xiàng)meta 分析研究鋅代謝與孤獨(dú)癥之間的關(guān)系，解釋了由于胎兒缺鋅導(dǎo)致的小鼠的總體行為特征，并報(bào)告了與孤獨(dú)癥相似的表型。這些發(fā)現(xiàn)表明鋅代謝的主要變化可能是孤獨(dú)癥發(fā)展過(guò)程中的一個(gè)重要營(yíng)養(yǎng)元素。對(duì)在流行病學(xué)研究中，鋅攝入不足患病率較低的高收入國(guó)家報(bào)告的孤獨(dú)癥患病率最高［33］。另外一個(gè)研究旨在分析和評(píng)估自閉癥兒童和健康兒童混合牙列年齡組唾液樣本中的唾液鋅含量。在混合牙列年齡組中，從10 名孤獨(dú)癥患者和10 名健康兒童中獲取未受刺激的總唾液樣本。與健康兒童相比，自閉癥兒童的唾液鋅水平呈線(xiàn)性方程。自閉癥兒童唾液鋅濃度低可以揭示自閉癥的發(fā)病機(jī)制［34］。最近對(duì)患有自閉癥譜系障礙的兒童進(jìn)行了一項(xiàng)隊(duì)列研究，以解釋補(bǔ)充鋅對(duì)血漿水平和基因表達(dá)的作用，以及對(duì)認(rèn)知運(yùn)動(dòng)能力的影響。在自閉癥患者隊(duì)列中，鋅治療期間MT-1的基因表達(dá)高于治療前［35］。因此，鋅在ASD 的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。

毫無(wú)疑問(wèn)，缺乏必需元素或有毒金屬負(fù)載可能會(huì)導(dǎo)致表觀遺傳變化，從而破壞神經(jīng)元的成熟，從而在早期發(fā)育過(guò)程中導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育障礙。

3 遺傳與環(huán)境的交互作用

ASD 是一種復(fù)雜多樣的神經(jīng)發(fā)育疾病，綜合遺傳、表觀遺傳和環(huán)境機(jī)制形成復(fù)雜表型。由于單基因紊亂、染色體畸變和拷貝數(shù)變異導(dǎo)致的個(gè)體遺傳易感性擾亂了突觸形成過(guò)程并影響突觸可塑性。有各種環(huán)境因素導(dǎo)致表觀遺傳修飾，如DNA 甲基化和翻譯后組蛋白修飾，導(dǎo)致基因沉默并影響轉(zhuǎn)錄。這種復(fù)雜的整合導(dǎo)致免疫過(guò)程和突觸功能之間的相互作用。免疫細(xì)胞在神經(jīng)炎癥中起重要作用。整個(gè)整合導(dǎo)致免疫系統(tǒng)激活，并啟動(dòng)一系列事件，觸發(fā)ASD行為表型的發(fā)展。小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞在自閉癥患者的大腦中被激活，并在突觸修剪中發(fā)揮重要作用。ASD 患者的大腦中存在增加的小膠質(zhì)細(xì)胞［36-37］。小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞在突觸形成和神經(jīng)元細(xì)胞粘附分子發(fā)生突變時(shí)起著非常重要的作用。這清楚地表明孤獨(dú)癥患者的神經(jīng)元容易出現(xiàn)免疫細(xì)胞功能障礙。小膠質(zhì)細(xì)胞激活觸發(fā)各種炎性細(xì)胞因子和趨化因子的釋放，如IL-6、IL-12、IL-β、TNF-α，導(dǎo)致過(guò)量產(chǎn)生iNOS、ROS，改變突觸可塑性，引起與ASD 相關(guān)的行為改變。

4 ASD 的診斷

現(xiàn)階段關(guān)于ASD 的診斷是由兒科醫(yī)生、心理學(xué)家或精神病學(xué)家使用國(guó)際疾病分類(lèi)第10 版（ICD-10）［38］或精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第5 版（DSM-5）作出的。ASD 診斷學(xué)在臨床基因檢測(cè)方面也不斷發(fā)展，診斷ASD 的實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)首先是通過(guò)微陣列檢測(cè)大的和亞顯微鏡下的CNV，然后是WES 或WGS。其他基因組技術(shù)，如轉(zhuǎn)錄組學(xué)和表觀基因組學(xué)，也可用于增強(qiáng)對(duì)ASD 所涉及的分子機(jī)制的理解，并最終為臨床護(hù)理提供信息。細(xì)胞游離DNA（cfDNA）檢測(cè)正在成為一種不可或缺的診斷工具。這種類(lèi)型的檢測(cè)或篩查通常被稱(chēng)為無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢查（non-invasive prenatal testing，NIPT）。通過(guò)下一代測(cè)序技術(shù)或基于單核苷酸多態(tài)性的方法，可以分析母體血漿中的胎兒cfDNA，以篩查檢測(cè)遺傳疾病或相關(guān)條件。綜上所述，使用基因檢測(cè)或臨床基因組學(xué)作為體外篩選工具，可能是一種很有前途的方法來(lái)識(shí)別有自閉癥風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體。

目前的大多數(shù)研究都是臨床前設(shè)計(jì)，限制了其在現(xiàn)實(shí)生活中告知預(yù)防和干預(yù)策略的能力。所有醫(yī)學(xué)研究的最終目標(biāo)都必須是做出改善人們生活的發(fā)現(xiàn)。希望未來(lái)旨在了解環(huán)境因素在自閉癥病因中的作用的研究將達(dá)到這一階段。自閉癥的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但早期干預(yù)被認(rèn)為是絕對(duì)重要的。大多數(shù)學(xué)者強(qiáng)調(diào)“嬰兒期窗口”作為一個(gè)在神經(jīng)發(fā)育中起重要作用的關(guān)鍵因素的重要性。因此，在ASD 的治療和預(yù)防中，有必要進(jìn)行早期篩查，以發(fā)現(xiàn)任何代謝和礦物質(zhì)失衡，有助于未來(lái)更好地診斷、有效預(yù)防和治療自閉癥譜系障礙。