吳國(guó)琳 陳憶蓮 李天一 吳方平 盧雯雯 范小芬

狀態(tài)。

【關(guān)鍵詞】 原發(fā)性干燥綜合征;養(yǎng)陰益氣活血方;女性;焦慮抑郁情緒;疾病活動(dòng)度

?syndrome were randomly divided into a treatment group（33 cases）and a control group（35 cases），and?33 healthy adult women were selected as a normal group.The control group was treated with hydroxychloroquine sulfate tablets，and the treatment group was treated with Yangyin Yiqi Huoxue Recipe on the basis of the control group.The two groups were treated for 12 weeks as a course.The SDS score，SAS score，ESSDAI score，ESR and the level of IgG were observed before and after treatment.Results：Before treatment，ESSDAI score，SAS score，SDS score，ESR and IgG levels in the two groups were higher than those in the normal?group（P < 0.05）.After treatment，the SAS score，SDS score，ESSDAI score，ESR and the level of IgG in both groups were improved compared with those before treatment（P < 0.05）.The SAS score，SDS score ESSDAI score，and the level of IgG in the treatment group were significantly lower than those in the control group（P < 0.05）.Before treatment，SAS score was significantly positively correlated with ESSDAI score and ESR level（P < 0.05），and after treatment，SAS score and SDS score were significantly positively correlated with ESSDAI score，ESR and IgG level（P < 0.05）.Conclusion：Patients with primary Sj?gren's syndrome have different degrees of anxiety and depression，and the scores of anxiety and depression state are positively correlated with the degree of the disease.Yangyin Yiqi Huoxue Recipe combined with western medicine can significantly improve the anxiety and depression state of patients while effectively treating the primary disease.

【Keywords】 primary Sj?gren's syndrome;Yangyin Yiqi Huoxue Recipe（養(yǎng)陰益氣活血方）;female;anxiety and depression;disease activity

原發(fā)性干燥綜合征（primary Sjo?gren's syndrome，pSS）是一種以累及唾液腺、淚腺等外分泌腺為主的自身免疫性疾病，多見于中老年女性，具有病程長(zhǎng)、癥狀多樣的特點(diǎn)，隨著病情進(jìn)展會(huì)出現(xiàn)各臟器系統(tǒng)的損害[1]。臨床上除了表現(xiàn)為口干、眼干、肌肉關(guān)節(jié)疼痛、疲勞乏力等癥狀外，許多患者出現(xiàn)不同程度的焦慮、抑郁等情緒，導(dǎo)致心理狀態(tài)的改變和生活質(zhì)量的下降，嚴(yán)重者可影響工作和生活[2]。目前，本病發(fā)病機(jī)制尚未明確，且無根治方法，治療目標(biāo)是緩解癥狀和預(yù)防并發(fā)癥[3]，而中醫(yī)藥聯(lián)合西藥治療的優(yōu)勢(shì)已被廣泛認(rèn)可，有助于促進(jìn)淚液和唾液的分泌，緩解患者口干、眼干等臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量，減少?gòu)?fù)發(fā)率[4-5]。筆者前期臨床運(yùn)用中藥養(yǎng)陰益氣活血方治療干燥綜合征（Sjo?gren's syndrome，SS）取得確切療效，不僅能明顯緩解臨床癥狀，還能調(diào)節(jié)患者Th1/Th2免疫平衡和生殖激素-內(nèi)分泌-免疫功能，提高生活質(zhì)量[6-7]。本研究主要探討pSS患者焦慮抑郁情緒與疾病程度的相關(guān)性，以及中藥養(yǎng)陰益氣活血方對(duì)患者焦慮抑郁情緒及疾病活動(dòng)度的改善作用。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2018年1月至2020年7月在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院就診的門診及住院女性pSS患者68例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組33例和對(duì)照組35例;同時(shí)選取健康成年女性33例為正常組。治療組年齡44～63歲，平均（54.32±9.73）歲;病程0.5～5.8年，平均（3.18±2.72）年。對(duì)照組年齡41～62歲，平均（52.42±10.04）歲;病程0.5～5.5年，平均（3.06±2.36）年。正常組年齡45～60歲，平均（51.35±9.08）歲。2組患者在年齡和病程方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。正常組與治療組、對(duì)照組年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。本研究方案經(jīng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照2016年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）與歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）聯(lián)合推出的pSS分類標(biāo)準(zhǔn)[8]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡18～65歲;③無并發(fā)淋巴瘤、糖尿病、嚴(yán)重肝腎疾病、代謝性疾病或感染性疾病等;④簽署知情同意書，且依從性良好。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并有其他風(fēng)濕病者;②合并嚴(yán)重心、腦、肺、肝、腎及血液系統(tǒng)原發(fā)性疾病或腫瘤等疾病者;③懷疑或確有酒精、藥物濫用病史者;④目前正在服用抗焦慮或抑郁藥物者;⑤妊娠及哺乳期婦女;⑥有嚴(yán)重精神疾病、溝通障礙、意識(shí)障礙或不能合作者。

2 方 法

2.1 治療方法 對(duì)照組給予硫酸羥氯喹片（上海中西制藥有限公司，批號(hào)181168，規(guī)格0.1 g），每次0.2 g，每日2次，口服。若關(guān)節(jié)痛明顯者，口服雙氯芬酸鈉腸溶片（北京諾華制藥有限公司，批號(hào)X0798，規(guī)格75 mg），每次75 mg，每日1次;眼干明顯者，加玻璃酸鈉滴眼液[參天制藥（中國(guó)）有限公司，批號(hào)s3h0081，規(guī)格5 mL∶5 mg]，雙眼每次各1滴，每日4次。療程為12周。

治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加中藥養(yǎng)陰益氣活血方（藥物組成：太子參15 g、五味子9 g、山茱萸15 g、女貞子15 g、紅景天15 g、腫節(jié)風(fēng)10 g、丹參15 g、白芍10 g、黃精10 g、郁金12 g、淮小麥30 g等）。每日1劑，由浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院中藥制劑室煎煮取汁400 mL，真空包裝成2袋（每袋200 mL），于早餐和晚餐后半小時(shí)溫服，每次1袋。服藥期間忌食生冷、辛辣刺激之物，忌煙酒。療程為12周。

2.2 pSS疾病活動(dòng)度分析 所有患者在治療前后分別評(píng)價(jià)和檢測(cè)研究指標(biāo)，正常組在入組時(shí)評(píng)價(jià)和檢測(cè)1次。

2.2.1 疾病活動(dòng)指數(shù)（ESSDAI）評(píng)分 根據(jù)

ESSDAI評(píng)分對(duì)SS疾病活動(dòng)度進(jìn)行全面評(píng)估，評(píng)分越高，表示疾病活動(dòng)度越高[9]。

2.2.2 血清疾病活動(dòng)性指標(biāo)檢測(cè) 受試者在采血前1 d夜間空腹12 h后，于當(dāng)天清晨抽取肘靜脈血，離心后，吸取血清，分裝于EP管，置于-80 ℃冰箱中凍存?zhèn)溆?。紅細(xì)胞沉降率（ESR）采用魏氏法檢測(cè);免疫球蛋白G（IgG）采用放射免疫法測(cè)定。

2.3 焦慮抑郁量表分析 焦慮和抑郁的評(píng)價(jià)采用焦慮自評(píng)量表（SAS）和抑郁自評(píng)量表（SDS），每個(gè)項(xiàng)目評(píng)分按照輕重程度分為4級(jí)，評(píng)價(jià)時(shí)間為最近1周，具有較好的靈敏度和可信度[10]。量表分別在入組第1天和治療12周當(dāng)天以一對(duì)一的形式，由第三方醫(yī)生進(jìn)行詢問填寫，詢問方式不具有誘導(dǎo)性。評(píng)分越高，表明癥狀越嚴(yán)重。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以表示，組間比較采用單因素方差分析，相關(guān)性分析采用直線相關(guān)及回歸分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 各組治療前后SAS評(píng)分、SDS評(píng)分比較 治療前，2組患者SAS評(píng)分、SDS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ﹥ 0.05），但均明顯高于正常組（P < 0.05）。治療后，2組患者SAS評(píng)分、SDS評(píng)分較治療前均降低（P < 0.05），且治療組明顯低于對(duì)照組（P < 0.05）。治療后，對(duì)照組患者SAS評(píng)分、SDS評(píng)分仍高于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2）P < 0.05;與對(duì)照組治療后比較，3）P < 0.05。

3.2 各組治療前后ESSDAI評(píng)分及ESR、IgG水平比較 治療前，2組患者ESSDAI評(píng)分及ESR、IgG水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ﹥0.05），但均明顯高于正常組（P < 0.05）。治療后，2組患者ESSDAI評(píng)分及ESR、IgG水平較治療前均顯著降低

（P < 0.05），且治療組ESSDAI評(píng)分、IgG水平明顯低于對(duì)照組（P < 0.05）。治療后，2組患者ESR水平高于正常組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ﹥ 0.05）。見表2。

3.3 pSS患者SAS評(píng)分、SDS評(píng)分與疾病活動(dòng)度的相關(guān)性 治療前，所有患者SAS評(píng)分與ESSDAI評(píng)分、ESR水平呈正相關(guān)（P < 0.05﹚，而與IgG水平無關(guān)。SDS評(píng)分與ESSDAI評(píng)分及ESR、IgG水平雖然也呈正相關(guān)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后，SAS評(píng)分、SDS評(píng)分與ESSDAI評(píng)分及ESR、IgG水平均呈正相關(guān)（P < 0.05）。見表3。

4 討 論

近年來研究認(rèn)為，pSS是在遺傳、病毒感染和性激素異常等諸多因素共同作用下，導(dǎo)致機(jī)體免疫紊亂，通過多種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)侵犯唾液腺和淚腺等組織而發(fā)病[11]。ESSDAI評(píng)分是目前臨床上比較公認(rèn)的評(píng)估pSS患者病情活動(dòng)度的體系，也有利于醫(yī)師判斷治療方案[12]，而IgG、ESR水平變化也與本病的活動(dòng)性相關(guān)，檢測(cè)簡(jiǎn)便[13]，臨床上常將三者結(jié)合起來判斷pSS的疾病活動(dòng)。本研究結(jié)果提示，pSS患者治療前ESSDAI評(píng)分及ESR、IgG水平均明顯高于同年齡健康人。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，pSS患者伴焦慮抑郁狀態(tài)的發(fā)生率顯著高于正常人群[14-15]，患者的認(rèn)知能力、整體生活質(zhì)量和就業(yè)率也明顯下降[16-17]。pSS患者的口干、眼干、關(guān)節(jié)痛等癥狀對(duì)日常生活、工作、社交、睡眠的影響程度可促進(jìn)患者焦慮、抑郁狀態(tài)的發(fā)生，同時(shí)部分患者對(duì)長(zhǎng)期應(yīng)用激素或免疫抑制劑不良反應(yīng)的擔(dān)憂也是加重患者焦慮抑郁情緒的重要因素[18]。另外，本病多發(fā)于40歲以后的女性，家庭負(fù)擔(dān)、經(jīng)濟(jì)壓力及激素水平的改變等多重因素，使其容易產(chǎn)生抑郁情緒，長(zhǎng)期的治療與療效不理想可能加劇不良情緒的產(chǎn)生[19]?？傊琾SS患者焦慮抑郁的產(chǎn)生，與疾病本身帶來的影響、個(gè)人因素（如性別、年齡、工作、體質(zhì)等）、體內(nèi)免疫和神經(jīng)系統(tǒng)的干預(yù)、藥物不良反應(yīng)和社會(huì)心理因素等相關(guān)[20]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有患者SDS評(píng)分、SAS評(píng)分明顯高于正常組，且治療前患者SAS評(píng)分與ESSDAI評(píng)分、ESR水平呈正相關(guān)，與IgG無關(guān);SDS評(píng)分與ESSDAI評(píng)分及ESR、IgG水平無明顯相關(guān)性。提示pSS患者發(fā)病初期存在明顯的焦慮情緒，焦慮狀態(tài)的輕重與病情活動(dòng)程度密切相關(guān)。

SS在中醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中無類似記載，現(xiàn)以“燥痹”為名?，F(xiàn)代醫(yī)家多認(rèn)為SS患者先天稟賦不足，陰液虧虛，或感受燥毒，導(dǎo)致臟腑筋骨、四肢百骸、經(jīng)絡(luò)九竅不被濡養(yǎng)而致燥癥叢生，病情日久出現(xiàn)氣陰兩虛，久病入絡(luò)，脈絡(luò)瘀滯而出現(xiàn)血瘀，其病機(jī)主要以陰虛為本，氣虛、血瘀和外邪協(xié)同發(fā)病[21]。故而臨床表現(xiàn)以明顯的口干、眼干為主，伴有乏力、關(guān)節(jié)酸痛、便秘、皮膚干燥、皮疹、舌質(zhì)紅苔少、脈細(xì)等癥狀。臨床多采用滋陰潤(rùn)燥、益氣養(yǎng)血、清熱解毒、健脾化濕、活血化瘀、宣肺布津等治法針對(duì)SS病機(jī)治療，療效確切，已得到廣泛認(rèn)可[22]。既然中醫(yī)藥治療pSS有較好療效，多數(shù)患者又存在焦慮抑郁情緒，因此，在pSS的治療中，須重視中醫(yī)藥早期參與，在緩解病情的同時(shí)，可改善患者焦慮抑郁狀態(tài)[23]。

本課題組通過長(zhǎng)期臨床和基礎(chǔ)研究認(rèn)為，SS患者辨證多以氣陰兩虛為主，兼有血瘀，運(yùn)用中藥養(yǎng)陰益氣活血方治療取得顯著療效，不僅能緩解臨床癥狀，同時(shí)還能調(diào)節(jié)患者生殖-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)和腸道微生態(tài)的失衡，提高生活質(zhì)量[6-7，24]。方中重用太子參為君藥以補(bǔ)肺脾之氣，山茱萸、五味子、女貞子為臣藥以養(yǎng)陰生津，黃精、白芍增加益氣養(yǎng)陰生津之功，腫節(jié)風(fēng)、紅景天、丹參為佐藥活血化瘀，郁金、淮小麥亦為佐藥疏肝解郁。諸藥合用，具有滋腎養(yǎng)陰、益氣生津、活血化瘀、疏肝解郁之功，有效針對(duì)氣陰兩虛、肝郁血瘀病機(jī)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明，該方能減少SS實(shí)驗(yàn)動(dòng)物非肥胖性糖尿病小鼠飲水量，增加唾液分泌量，減輕頜下腺組織病理損害，同時(shí)能調(diào)節(jié)小鼠Th1/Th2免疫平衡[25]、Fas/FasL主導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[26]、Tfh細(xì)胞及其相關(guān)分子BCL-6、CXCR5的表達(dá)[27]。

本研究結(jié)果顯示，中藥養(yǎng)陰益氣活血方聯(lián)合西藥治療pSS效果明顯優(yōu)于單純西藥治療，反映pSS患者病情活動(dòng)度的ESSDAI評(píng)分及IgG、ESR水平均明顯下降，同時(shí)SAS評(píng)分和SDS評(píng)分下降，且與ESSDAI評(píng)分及ESR、IgG水平均呈正相關(guān)，表明該方在緩解pSS病情的同時(shí)，還能改善患者的焦慮抑郁情緒，避免了患者服用抗焦慮或抑郁西藥治療，其具體作用機(jī)制將在今后的工作中繼續(xù)深入研究。

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收稿日期：2021-09-25;修回日期：2021-10-22