劉金武 張中會 趙延真 高佳 張晶 沈海麗

208例白塞病患者中，男97例，女111例;平均發(fā)病年齡（32.86±13.11）歲;病程中位數(shù)4.00年;平均住院天數(shù)（9.04±4.28）d。30～40歲年齡段發(fā)病人數(shù)最多（26.44%），男性發(fā)病年齡早于女性（P < 0.05）?；颊呤装l(fā)癥狀主要為口腔潰瘍（92.79%）、生殖器潰瘍（26.92%）、皮膚病變（13.46%）?；景Y狀發(fā)生率為口腔潰瘍（98.56%）、生殖器潰瘍（80.77%）、皮膚病變（70.19%）、眼炎（55.29%）等。主要受累系統(tǒng)有消化系統(tǒng)（11.06%）、神經(jīng)系統(tǒng)（8.17%）、關節(jié)（25.48%）、血管（9.62%）等。男性眼炎發(fā)生率明顯高于女性（P < 0.05），男性血管受累發(fā)生率高于女性（P < 0.05），男性關節(jié)病變受累年齡小于女性（P < 0.05）。部分患者可有白細胞、血小板升高，血紅蛋白（Hb）降低，紅細胞沉降率、C反應蛋白（CRP）、免疫球蛋白、補體C3、補體C4、纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體升高。Hb降低比例，IgM升高比例，女性均高于男性（P < 0.05）;CRP、FIB升高比例，男性高于女性（P < 0.05）。治療藥物以糖皮質激素和免疫抑制劑為主，使用最多的2種藥物為糖皮質激素（75.00%）和沙利度胺（63.94%），最常用的藥物方案為糖皮質激素聯(lián)合免疫抑制劑（71.63%）。結論：白塞病臨床表現(xiàn)多樣，可累及多系統(tǒng)，臨床特點各異，存在性別差異，診斷無特異性實驗室指標，臨床需根據(jù)白塞病特點綜合診治，避免漏診、誤診。

【關鍵詞】 白塞病;口腔潰瘍;性別;臨床特點;差異

白塞?。˙ehcet's disease，BD）也稱貝赫切特病，是以復發(fā)性口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼炎和皮膚損害為臨床特征，也可累及多個系統(tǒng)的慢性、全身性、血管炎性疾病[1]。2012年Chaple Hill會議制定的血管炎分類，將BD歸類為變異性血管炎[2]。BD病因和發(fā)病機制復雜，目前尚不明確，可能與遺傳、免疫、環(huán)境等因素有關，微生物、吸煙和精神心理因素等對BD發(fā)病也有一定影響[3]。BD具有明顯的地域性分布特點，中東、東亞、地中海地區(qū)發(fā)病率明顯高于西方歐美國家，因其處于“古絲綢之路”地域，故BD又被稱為“絲綢之路病”[4]。BD臨床表現(xiàn)多樣，臨床特點各異，無特異性實驗室指標，診斷主要依據(jù)臨床特征，容易誤診誤治或漏診延誤治療。因此，研究BD患者發(fā)病規(guī)律和臨床特點，可進一步加強對本病的認識。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2011年1月至2020年10月在蘭州大學第二醫(yī)院就診的BD住院患者208例，均為甘肅籍常住居民。所有患者均符合1989年國際白塞病研究組制定的診斷標準[5]或2013年白塞病國際診斷標準[6]。排除感染性疾?。ńY核、梅毒、艾滋病等）、實體惡性腫瘤以及血液惡性腫瘤等可以表現(xiàn)為多臟器受累的其他疾病。再根據(jù)BD各臨床表現(xiàn)特點進行鑒別診斷，排除相應疾病[1]。

1.2 研究方法 收集BD患者臨床資料、人口學資料（性別、年齡、民族、地域分布、病程、住院天數(shù)、入院科室等）、病因學資料（家族史、感染史、誘因等）、首診資料（首發(fā)癥狀、首診科室、首次誤診等）、臨床表現(xiàn)（基本癥狀、系統(tǒng)表現(xiàn)）、實驗室檢查、治療藥物等。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料符合正態(tài)分布以表示，采用t檢驗（方差不齊采用t'檢驗）;不符合正態(tài)分布以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，采用秩和檢驗;計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，采用χ2檢驗（或Fisher確切概率法）。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料 208例BD患者中，男97例，女111例，男女比例1∶1.14。漢族191例，回族7例，東鄉(xiāng)族7例，藏族2例，裕固族1例。發(fā)病年齡4～75歲，平均（32.86±13.11）歲;男性平均發(fā)病年齡（30.90±12.75）歲，早于女性的（34.58±13.23）歲，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）;發(fā)病年齡主要集中在30～40歲。病程中位數(shù)4.00年，病程≥5年者91例（43.75%）;平均住院時間（9.04±4.28）d。

2.2 可能的病因和誘因 6例（2.88%）有反復口腔潰瘍家族史，18例（8.65%）有既往感染史，其中7例有結核病史（肺結核3例，結核性胸膜炎1例，頸淋巴結結核1例，腰椎結核1例，結核性盆腔炎1例）;9例有肝炎病史（乙型肝炎6例，丙型肝炎3例）;1例有EB病毒感染史，1例有高危型人乳頭狀瘤病毒感染史。19例（9.13%）患者發(fā)病前有誘因，其中14例發(fā)病前有受涼、感冒癥狀，3例發(fā)病前有勞累，2例發(fā)病前有腹瀉。

2.3 首診情況 患者首發(fā)癥狀有口腔潰瘍（92.79%），生殖器潰瘍（26.92%），皮膚病變包括結節(jié)性紅斑、假性毛囊炎、皮膚針刺反應等（13.46%），眼炎包括葡萄膜炎、視網(wǎng)膜炎、虹膜睫狀體炎等（6.73%），關節(jié)痛（3.37%），發(fā)熱（6.25%），腹痛（2.88%），頭痛（1.44%）等。首診科室有口腔科（36.54%）、皮膚科（27.40%）、風濕科（13.46%）、眼科（8.17%）、婦科（4.33%）、神經(jīng)內(nèi)科（2.88%）、消化科（2.40%）等?；颊咭虿∏椴煌状尉驮\于不同等級的醫(yī)療衛(wèi)生機構的不同科室，首次診斷也各不相同。誤診疾病主要為皮膚疾病、眼科疾病、消化系統(tǒng)疾病、風濕免疫系統(tǒng)疾病、耳鼻喉科疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、婦科疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、血管疾病、內(nèi)分泌疾病等。

2.4 臨床表現(xiàn) 患者收住入院科室以風濕科（60.10%）、皮膚科（17.31%）、眼科（8.17%）為主。BD患者臨床表現(xiàn)包括基本癥狀和系統(tǒng)表現(xiàn)，見表1?；景Y狀發(fā)生率為口腔潰瘍（98.56%）、生殖器潰瘍（80.77%）、皮膚病變（70.19%）、眼炎（55.29%）。主要受累系統(tǒng)有消化系統(tǒng)病變包括腹痛、腹瀉、消化道潰瘍等（11.06%），神經(jīng)系統(tǒng)病變包括腦膜腦炎、頭痛、頭暈、顱內(nèi)壓增高等（8.17%），關節(jié)病變包括關節(jié)痛、腫等（25.48%），血管病變包括下肢深靜脈血栓、靜脈血栓等（9.62%）。男性眼炎發(fā)生率明顯高于女性，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）;且男性臨床癥狀更重，其中3例患者失明。男性血管受累發(fā)生率高于女性，男性關節(jié)病變受累年齡小于女性，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。

2.5 實驗室檢查 實驗室檢查結果顯示，部分患者血常規(guī)指標白細胞（WBC）、血小板（PLT）升高，血紅蛋白（Hb）降低;炎性指標紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）升高;免疫指標免疫球蛋白（Ig）、補體C3（C3）、補體C4（C4）升高;止凝血指標纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體升高。17例患者抗核抗體（ANA）陽性，1例患者抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）陽性，6例患者抗β2-糖蛋白1抗體（β2-GP1）陽性，2例患者抗心磷脂抗體（ACA）陽性。Hb降低比例、IgM升高比例，女性高于男性（P < 0.05）;CRP、FIB升高比例，男性高于女性（P < 0.05）。見表2。

2.6 治療藥物 治療藥物有非甾體抗炎藥、糖皮質激素、秋水仙堿、免疫抑制劑（沙利度胺、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、來氟米特、羥氯喹、環(huán)孢素、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯）、植物藥（白芍總苷、雷公藤）和生物制劑。使用最多的2種藥物為糖皮質激素（75.00%）和沙利度胺（63.94%）。用藥方案有單藥治療（免疫抑制劑、糖皮質激素）和聯(lián)合用藥（糖皮質激素 + 免疫抑制劑、糖皮質激素 + 免疫抑制劑 + 生物制劑、免疫抑制劑 + 生物制劑），其中糖皮質激素+免疫抑制劑方案最常用（71.63%）。

3 討 論

BD是一種病因不明的慢性、反復性全身血管炎癥性疾病，介于自身免疫和自身炎癥之間[7]。BD存在地域、種族差異，臨床特點不同，疾病通過反復發(fā)作和緩解而進展[8]。當患者臨床表現(xiàn)以單一病變或單一癥狀為主時，極易漏診和誤診，造成診療困難，病情遷延，預后不良，致殘致死率高[9]。

BD發(fā)病年齡多集中于20～40歲，男性與女性發(fā)病率在不同國家、不同地區(qū)存在差異，多數(shù)國家男性多見，據(jù)報道我國以女性居多[10]。本研究30～40歲年齡段發(fā)病人數(shù)最多，男女比例1∶1.14，女性略多于男性。男性平均發(fā)病年齡早于女性，考慮可能因雌激素下調炎性基因而減少細胞浸潤，抑制血管內(nèi)皮細胞和中性粒細胞的炎癥功能，阻止了病情進展[11]。

口腔潰瘍是BD患者最常見且早期首發(fā)癥狀，本研究中98.56%患者有復發(fā)性、痛性口腔潰瘍，臨床上應注意與感染、腫瘤等可引起皮膚、黏膜病變的疾病進行鑒別。葡萄膜炎引起失明是BD最常見的致殘因素，男性眼炎發(fā)生率明顯高于女性，且男性患者眼炎臨床癥狀更嚴重，這與國內(nèi)研究[12]結果一致，臨床上應注意與其他可導致眼炎的疾病鑒別，及早發(fā)現(xiàn)BD導致的眼部病變，積極治療，防止嚴重并發(fā)癥，避免致殘。BD消化系統(tǒng)受累也稱腸白塞病，本研究BD胃腸道受累發(fā)生率為11.06%，與申艷等[13-14]的研究結果一致。腸白塞病臨床表現(xiàn)復雜多樣，腹痛最常見，缺乏特異性，臨床上誤診、漏診率很高，臨床診斷或疑似BD患者如有消化道癥狀，應盡早行內(nèi)鏡檢查。BD神經(jīng)系統(tǒng)受累又稱為神經(jīng)白塞病，神經(jīng)系統(tǒng)受累率為8.17%，與國內(nèi)研究報道一致[12]，早期診斷和治療對于防治中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累、病情惡化至關重要。本研究BD血管受累發(fā)生率為9.62%，男性血管受累發(fā)生率高于女性，血管受累以男性為主，這與國內(nèi)研究一致[15]。大血管受累是BD患者臟器損害的嚴重表現(xiàn)，加重了BD患者的致殘、致死率，需積極重視。BD關節(jié)受累的表現(xiàn)不如其他炎癥性關節(jié)疾病如類風濕關節(jié)炎、脊柱關節(jié)炎等突出，容易被臨床醫(yī)生忽視，國內(nèi)一項研究結果顯示，29.30%的BD患者存在關節(jié)受累[16]，本研究中25.48%的BD患者有關節(jié)受累，與其較一致。另外，本研究顯示，男性關節(jié)病變受累年齡小于女性，目前國內(nèi)外尚無研究提示男女患者關節(jié)病變受累年齡之間的差異，其可能與BD本身男性比女性發(fā)病年齡早有關，也可能與研究樣本量有關。

BD實驗室檢查無特異性血清學指標，本研究結果顯示，部分患者WBC、PLT、ESR、CRP、IgA、IgG、IgM、C3、C4、FIB、D-二聚體升高，Hb下降，與既往研究報道較一致[17]。血常規(guī)指標Hb下降比例，女性明顯高于男性，提示女性患者更多可能存在貧血狀態(tài)。CRP升高比例，男性明顯高于女性，提示男性患者多處于炎癥疾病活動期，病情相對較重。IgM升高比例，女性比男性高，與申艷等[18]的研究結果相同，但差異原因暫不清楚，具體機制需進一步研究。FIB升高比例，男性高于女性，提示男性患者更多出現(xiàn)凝血功能異常，血液處于高凝狀態(tài)，能促進動脈血管粥樣硬化，這與男性患者血管受累率更高相互印證。目前，BD無特異性自身抗體，雖然以往研究發(fā)現(xiàn)了BD多種相關自身抗體標志物[17]，但都存在一定缺陷而無法真正應用于臨床。發(fā)現(xiàn)高特異度、高靈敏度診斷標志物仍是目前BD研究攻克的難點和重點。

BD目前尚無有效根治辦法，主要治療目的是減輕癥狀，防治并發(fā)癥，延緩病情，改善預后。本研究中患者主要治療藥物為糖皮質激素和免疫抑制劑，使用最多的2種藥物為糖皮質激素和沙利度胺，注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白、注射用英夫利西單抗、戈利木單抗注射液等生物制劑也逐漸在臨床中應用，取得了較好的療效。藥物治療方案中以糖皮質激素聯(lián)合免疫抑制劑最為常用。復旦大學附屬華東醫(yī)院提出BD分型精準治療[19]，有較好的治療參考價值。BD多系統(tǒng)受累，臨床表現(xiàn)多樣，呈典型的復發(fā)和緩解交替，眼、血管、神經(jīng)和胃腸道受累者預后不佳。臨床應根據(jù)患者年齡、性別、疾病類型、器官嚴重程度和患者意愿等病情特點進行個體化治療，多學科協(xié)作可取得較佳療效。

BD早期臨床癥狀不典型，缺乏特異性實驗室診斷指標和病理組織改變?；颊咄蜃钕瘸霈F(xiàn)的癥狀而選擇就診科室，特別是單一癥狀或單一病變?yōu)橹鲿r，就診于診所或醫(yī)院某一科室，出現(xiàn)“頭痛醫(yī)頭、腳痛醫(yī)腳”的現(xiàn)象，極易漏診、誤診;當累及內(nèi)臟系統(tǒng)時，不僅診療困難，而且可能延誤病情，預后不良。部分患者忽視出現(xiàn)的不同程度的口腔潰瘍、生殖器潰瘍、結節(jié)性紅斑等，而在系統(tǒng)受累后才就診于相應專科，造成病情延誤，預后不良。另外，診所、基層醫(yī)療衛(wèi)生單位、非?？漆t(yī)生對BD認識不充分，也是造成BD漏診、誤診的重要原因。因此，在臨床上要提高對BD的認識，詳細詢問患者病史、認真完成體格檢查，針對一種或多種癥狀應系統(tǒng)整體考慮，注意早期識別，進行疾病鑒別診斷，并注意與多學科交流合作，共同提高BD的診治率。

本研究通過回顧性分析208例BD患者的臨床資料，總結BD患者發(fā)病規(guī)律和臨床特點，加強對BD的認識。特別是目前在甘肅地區(qū)尚無較大樣本的關于BD患者臨床特點的研究，本研究在一定程度上可反映甘肅地區(qū)BD患者的臨床特點，為甘肅地區(qū)BD診療提供參考。對于提高臨床診療水平，減少誤診和誤治，防治嚴重并發(fā)癥，延緩病情，改善預后，提高患者生活質量，降低致殘致死率，減輕家庭和社會負擔具有一定臨床意義。

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收稿日期：2021-10-14;修回日期：2021-12-01