楊小琴，高瞻，邵魁卿，沈建武，陳豪特，丁家森，張澤家，王忠，謝佳琪

(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院泌尿外科，北京 100091)

尿路感染具有高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、患病人群以女性為主等特點(diǎn)，其發(fā)病率在人類感染性疾病中居第二位[1]；調(diào)查研究顯示，在首次尿路感染發(fā)作后，約27%的女性會(huì)在半年內(nèi)反復(fù)發(fā)作1次，2.7%的女性會(huì)反復(fù)發(fā)作2次及以上[2]。尿路感染不僅嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量，還增加了社會(huì)經(jīng)濟(jì)衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。女性反復(fù)發(fā)作性尿路感染(recurrent urinary tract infection，rUTI)是指在1年內(nèi)發(fā)作至少3次以上，或半年內(nèi)發(fā)作至少2次以上的尿路感染[3]。研究表明在女性人群中，氣陰兩虛證是主要證型[4]，患者表現(xiàn)為尿頻、小腹不適，伴有倦怠乏力、手足心熱，以及遇勞加重或復(fù)發(fā)，舌紅少津，脈沉細(xì)或弦數(shù)或滑數(shù)等特點(diǎn)。

rUTI的治療分為急性期和緩解期，其中急性期以快速清除病原菌為主，使用足量足療程抗菌治療方案[5]，而中醫(yī)以清熱利濕通淋為法。在rUTI緩解期治療的重點(diǎn)為改善患者的臨床癥狀以及預(yù)防感染復(fù)發(fā)，美國(guó)泌尿外科協(xié)會(huì)/加拿大泌尿外科協(xié)會(huì)/女性尿動(dòng)力學(xué)，盆腔醫(yī)學(xué)及尿路重建學(xué)會(huì)指南[6]推薦使用長(zhǎng)療程、小劑量抗菌藥物治療方案。但有研究表明，該方案預(yù)防rUTI的發(fā)生只在用藥期間有效[6]，且長(zhǎng)期使用抗菌藥會(huì)增加耐藥菌產(chǎn)生[7]。因此，非抗菌療法成為治療rUTI的研究重點(diǎn)[8]，而中醫(yī)藥在緩解rUTI臨床癥狀及降低復(fù)發(fā)率方面優(yōu)勢(shì)明顯，能彌補(bǔ)單純抗菌藥治療的不足[9-11]。本研究旨在分析芪芍清淋方治療氣陰兩虛型女性rUTI的臨床療效及預(yù)后。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2015年12月至2020年12月于中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院泌尿外科門診就診的120例氣陰兩虛型女性rUTI患者的臨床資料。按照治療方法不同分為對(duì)照組和觀察組，各60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合氣陰兩虛型rUTI診斷標(biāo)準(zhǔn)的女性患者；②處于rUTI緩解期，經(jīng)急性發(fā)作期正規(guī)足量抗菌治療后，尿液分析結(jié)果陰性或部分指標(biāo)弱陽(yáng)性，伴有下泌尿系刺激癥狀以及全身癥狀者；③療程≥4周；④隨訪時(shí)間≥12周；⑤具有完整的診療記錄及隨訪資料；⑥患者均簽署了知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①泌尿系超聲檢查發(fā)現(xiàn)合并有結(jié)石、泌尿系梗阻或泌尿系統(tǒng)解剖畸形等復(fù)雜性尿路感染者；②檢查發(fā)現(xiàn)存在婦科畸形及生殖道感染者。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中國(guó)泌尿外科和男科疾病診斷治療指南(2019版)》[3]，rUTI指在1年內(nèi)發(fā)作≥3次，或半年內(nèi)發(fā)作≥2次，經(jīng)尿液病原菌培養(yǎng)證實(shí)的單純尿路感染。主要臨床表現(xiàn)為下泌尿系刺激癥狀(尿頻、尿急、尿痛)，排尿困難，尿后滴瀝，可伴有血尿或出現(xiàn)急迫性尿失禁。尿液分析和尿細(xì)菌培養(yǎng)符合尿路感染的診斷。

1.2.2中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《22個(gè)專業(yè)95個(gè)病種中醫(yī)診療方案(合訂本)》[12]及《中醫(yī)藥單用/聯(lián)合抗生素治療常見(jiàn)感染性疾病臨床實(shí)踐指南·單純性下尿路感染》[13]中rUTI氣陰兩虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：①尿頻；②倦怠乏力；③小腹不適。次癥：①尿色黃赤；②遇勞加重或復(fù)發(fā)；③手足心熱；④舌紅、少津、脈沉細(xì)、弦數(shù)、滑數(shù)。具備主癥3項(xiàng)或主癥2項(xiàng)兼次癥2項(xiàng)，即可診斷為氣陰兩虛證。

1.3治療方法 對(duì)照組口服呋喃妥因腸溶片(山西云鵬制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：C140102/A150103/C160608/C180402/C200201)，每次50 mg，每日1次；觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上口服芪芍清淋方加減治療。芪芍清淋方基本組方：生黃芪15 g、黨參10 g、生白術(shù)15 g、茯苓15 g、生地黃10 g、白芍10 g、生甘草10 g、當(dāng)歸6 g、牡丹皮10 g、苦參10 g，臨證酌情加減，如小腹墜脹明顯加升麻6 g、柴胡6 g；口干明顯加玄參10 g；乏力明顯加太子參10 g；便秘者加枳實(shí)10 g。劑型為水煎劑或顆粒制劑，服用方法為早晚兩次分服。

1.4觀察指標(biāo) 觀察兩組患者的臨床療效，并記錄兩組患者治療前后的氣陰兩虛證中醫(yī)證候積分，尿液分析結(jié)果(白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù))，以及隨訪12周復(fù)發(fā)和不良反應(yīng)(包括皮疹、惡心、腹瀉)發(fā)生情況。參照《中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》[14]《22個(gè)專業(yè)95個(gè)病種中醫(yī)診療方案(合訂本)》[13]進(jìn)行治療前后的量化評(píng)分：按主癥(尿頻、倦怠乏力、小腹不適)的重、中、輕、無(wú)程度，分別計(jì)6、4、2、0分；按次癥(尿色黃赤、舌紅少津、手足心熱)的重、中、輕、無(wú)程度，分別計(jì)3、2、1、0分，整理患者病歷，對(duì)首次和末次就診時(shí)患者的癥狀進(jìn)行評(píng)分。采用全自動(dòng)尿沉渣分析儀(桂林優(yōu)利特電子集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，型號(hào)：URIT-1500)檢測(cè)尿液的白細(xì)胞計(jì)數(shù)和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)。

1.5療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1疾病療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) ①癥狀、體征消失，連續(xù)檢測(cè)2次清潔中段尿，尿液分析結(jié)果均為陰性，尿培養(yǎng)陰性，并于第2周、6周復(fù)查仍為陰性，為近期治愈，隨訪6個(gè)月未再?gòu)?fù)發(fā)為臨床治愈。②癥狀、體征基本消失，尿培養(yǎng)為陰性，尿液分析接近正常為顯效。③癥狀、體征減輕，尿培養(yǎng)偶有陽(yáng)性，尿液分析明顯改善為有效。④癥狀、體征無(wú)改善甚至加重，尿液分析改善不明顯，或尿培養(yǎng)無(wú)改善，或第2、6周復(fù)查尿培養(yǎng)仍為陽(yáng)性，菌種與上次相同為無(wú)效[15]?？傆行?(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5.2證候療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) ①癥狀、體征消失/基本消失，證候積分減少≥95%為治愈；②癥狀、體征明顯改善，證候積分減少70%～<95%為顯效；③癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少30%～<70%為有效；④癥狀、體征改善，甚或加重，證候積分減少<30%為無(wú)效[15]。療效評(píng)判計(jì)算公式(尼莫地平法)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%?？傆行?(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1兩組基線資料比較 兩組患者的年齡、治療周期、病程及泌尿系超聲異常和合并疾病患者比例比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組氣陰兩虛型女性rUTI患者的基線資料比較

2.2兩組臨床療效比較 觀察組的疾病總有效率為95.0%(57/60)，對(duì)照組為91.7%(55/60)，兩組的疾病總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.536，P=0.464)，兩組的疾病療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.131，P=0.258)；觀察組的證候總有效率為98.3%(59/60)，對(duì)照組為61.7%(37/60)，觀察組的證候總有效率高于對(duì)照組(χ2=25.208，P<0.001)，觀察組的證候療效優(yōu)于對(duì)照組(Z=7.634，P<0.001)。見(jiàn)表2。

表2 兩組氣陰兩虛型女性rUTI患者的臨床療效比較 (例)

2.3兩組氣陰兩虛證證候評(píng)分比較 治療前，兩組的尿頻、小腹不適、尿色黃赤、舌紅少津評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，觀察組的倦怠乏力、手足心熱評(píng)分和癥狀總積分低于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)；與治療前相比，治療后兩組的尿頻、倦怠乏力、小腹不適、手足心熱評(píng)分和癥狀總積分均降低(P<0.01)，對(duì)照組的尿色黃赤、舌紅少津評(píng)分治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后觀察組的尿色黃赤、舌紅少津評(píng)分低于治療前(P<0.01)；治療后，觀察組的尿頻、倦怠乏力、小腹不適、尿色黃赤、舌紅少津、手足心熱評(píng)分和癥狀總積分均低于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表3。

2.4兩組尿液分析結(jié)果比較 治療前，兩組的白細(xì)胞計(jì)數(shù)和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療前后，對(duì)照組的白細(xì)胞計(jì)數(shù)和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組的白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)低于治療前(P<0.05)。治療后，觀察組的白細(xì)胞計(jì)數(shù)和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)均低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

2.5兩組復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)發(fā)生率比較 隨訪12周，觀察組的復(fù)發(fā)率為8.3%(5/60)，對(duì)照組為25.0%(15/60)，觀察組的復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組(χ2=6.000，P=0.014)。治療期間，觀察組出現(xiàn)皮疹1例、惡心1例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為3.3%(2/60)；對(duì)照組出現(xiàn)皮疹1例、惡心1例、腹瀉1例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為5.0%(3/60)，兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.209，P=0.648)。

表3 兩組氣陰兩虛型女性rUTI患者氣陰兩虛證證候評(píng)分比較 [分，M(P25，P75)]

表4 兩組rUTI患者治療前后尿液分析結(jié)果比較 [個(gè)/μl，M(P25，P75)]

3 討 論

在女性人群中，rUTI具有發(fā)病率高、病程長(zhǎng)，且容易反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，這與rUTI患者機(jī)體存在局部或全身免疫功能低下的病理基礎(chǔ)密切相關(guān)，病原菌容易反復(fù)侵襲機(jī)體[6]。中醫(yī)理論認(rèn)為，女性rUTI患者的主要病機(jī)以氣陰兩虛為本，濕熱下注為標(biāo)[4]，氣虛主要是指脾氣虧虛，陰虛則以腎陰虧虛為要。臨床治療rUTI的重點(diǎn)和難點(diǎn)在于減少本病的復(fù)發(fā)，在清除病原菌的同時(shí)，增強(qiáng)免疫力，中醫(yī)治療當(dāng)益氣養(yǎng)陰為主，兼顧清熱化濕。呋喃妥因是《中國(guó)泌尿外科外科和男科疾病診斷治療指南(2019版)》[3]推薦用于預(yù)防rUTI的一線用藥，因其抗菌譜廣，不易引起細(xì)菌耐藥，故臨床常用于預(yù)防rUTI。大量臨床試驗(yàn)證實(shí)，中藥聯(lián)合抗菌藥治療rUTI療效顯著，且聯(lián)合用藥組的有效率明顯高于單純抗菌藥組，復(fù)發(fā)率顯著低于單純抗菌藥組[15-19]。但近年關(guān)于氣陰兩虛型女性rUTI的臨床研究較少。

基于rUTI的病機(jī)及治療原則，結(jié)合女性人群的發(fā)病特點(diǎn)，芪芍清淋方能很好地適用于緩解期女性rUTI患者，該方以四君子湯和芍藥甘草湯為基礎(chǔ)，佐加清熱燥濕之品，以補(bǔ)氣健脾養(yǎng)陰為主，兼以清熱利濕，以期達(dá)到扶正祛邪、標(biāo)本兼顧的目的?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，該方的主要組成藥物黨參、生黃芪、生地黃、白芍、白術(shù)、生甘草等作用于免疫系統(tǒng)，能提高機(jī)體免疫力，發(fā)揮雙向系統(tǒng)調(diào)節(jié)全身，起到恢復(fù)紊亂免疫系統(tǒng)、補(bǔ)益機(jī)體正氣的作用[20-23]；而牡丹皮、苦參可消炎、鎮(zhèn)痛、抗病原微生物，起到清除機(jī)體余邪的作用[24-25]。諸藥合用，以增強(qiáng)機(jī)體免疫力為主，兼顧清除病原微生物以及緩解炎性刺激癥狀，作用全面，標(biāo)本兼顧。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的平均治療周期為10周，觀察組的證候總有效率高于對(duì)照組，表明芪芍清淋方用于女性rUTI緩解期患者療效確切。有文獻(xiàn)報(bào)道，和法通淋湯治療絕經(jīng)期女性寒熱錯(cuò)雜型rUTI的周期為12～16周，中醫(yī)證候有效率為96.67%(58/60)[15]。另一項(xiàng)臨床研究提示，補(bǔ)腎中藥聯(lián)合抗生素治療絕經(jīng)后rUTI 6周后，其總有效率為93.75%(30/32)[16]。同時(shí)本研究中，治療后觀察組的尿頻、小腹不適、尿色黃赤、舌紅少津、倦怠乏力、手足心熱評(píng)分和癥狀總積分均低于對(duì)照組(P<0.01)，說(shuō)明芪芍清淋方聯(lián)合抗菌藥能有效消除或緩解患者的臨床癥狀，維持尿液中白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)以及亞硝酸鹽在正常水平，起到一定的抗菌、抑菌療效。本研究結(jié)果顯示，隨訪12周，觀察組與對(duì)照組的總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示芪芍清淋方聯(lián)合呋喃妥因腸溶片治療能有效改善氣陰兩虛型女性rUTI患者的臨床癥狀，降低復(fù)發(fā)率，彌補(bǔ)單純使用抗菌藥治療的不足。另外，芪芍清淋方聯(lián)合呋喃妥因腸溶片在縮短rUTI療程上也可能存在一定優(yōu)勢(shì)，這需進(jìn)一步探索。

綜上所述，芪芍清淋方治療氣陰兩虛型女性rUTI臨床療效確切。但本研究存在一定不足：觀察組為聯(lián)合治療方案，不能完全評(píng)估中藥療效，主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)為患者癥狀、尿液分析結(jié)果以及12周復(fù)發(fā)情況，缺少免疫學(xué)相關(guān)指標(biāo)，未能評(píng)估對(duì)免疫功能的影響。下一步應(yīng)開(kāi)展更大樣本量的臨床觀察，設(shè)置不同的療程組，增設(shè)中藥組，增加細(xì)胞免疫學(xué)等指標(biāo)，以期為中醫(yī)藥治療方案在臨床防治rUTI的實(shí)踐中獲得更高的證據(jù)支持。