高 煜， 王向波， 高 雪， 朱世強(qiáng)

Wernicke腦病(Wernicke encephalopathy，WE)是硫胺素(thiamine)，即維生素B1缺乏引起的急性代謝性腦病。WE以精神意識(shí)障礙、眼肌麻痹和共濟(jì)失調(diào)“三聯(lián)征”為典型臨床表現(xiàn)，但臨床上“三聯(lián)征”均出現(xiàn)的患者僅占16%，多數(shù)患者只表現(xiàn)其中一種或兩種，19%的患者不具備其中的任何癥狀[1]，而以罕見不典型癥狀為主要表現(xiàn)，尤其在非酒精性WE的病程早期階段[2]。這表明對(duì)WE的罕見臨床表現(xiàn)認(rèn)識(shí)不足，僅根據(jù)經(jīng)典癥狀判斷，很容易造成誤診、漏診，而診斷和治療延誤會(huì)導(dǎo)致不可逆的神經(jīng)功能障礙，甚至死亡?，F(xiàn)報(bào)道我院收治的1例腹部手術(shù)后出現(xiàn)的WE，患者除了典型“三聯(lián)征”外，還出現(xiàn)視力下降、視網(wǎng)膜出血、聽力下降、癲癇發(fā)作。并結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)WE罕見臨床表現(xiàn)進(jìn)行總結(jié)分析，以期為臨床醫(yī)師認(rèn)識(shí)和診斷WE提供幫助。

1 臨床資料

1.1 病例報(bào)告 患者，女，25歲，主因“視力下降15 d，行走不穩(wěn)13 d，肢體抽搐、聽力下降12 d”，于2020年8月27日入院。患者于2020年7月初出現(xiàn)腹痛，進(jìn)食后頻繁嘔吐，外院普外科就診，診斷為“急性胰腺炎，膽總管結(jié)石，膽囊結(jié)石伴膽囊炎”，8月9日行“腹腔鏡膽囊切除+膽總管切開膽道鏡取石+T管引流術(shù)”。7月初至手術(shù)后未正常經(jīng)口進(jìn)食，僅給予靜脈營養(yǎng)支持。8月12日患者出現(xiàn)雙眼視力下降，對(duì)面看不清他人面容，僅能分辨物體輪廓。8月14日出現(xiàn)站立時(shí)身體搖晃，走路不穩(wěn)，易摔倒，伴視幻覺，自訴看見小鳥從眼前飛過，病床上有蛇。行頭部MRI：雙側(cè)丘腦內(nèi)側(cè)、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)對(duì)稱性異常信號(hào)，T1WI低信號(hào)，T2WI、Flair高信號(hào)(見圖1A～D)。8月15日突發(fā)意識(shí)喪失，呼之不應(yīng)，雙眼向上凝視，四肢僵直、抽搐，持續(xù)2 min后抽搐停止，約4 h后意識(shí)恢復(fù)，出現(xiàn)表情淡漠、反應(yīng)遲鈍，近期記憶力減退，雙眼視力進(jìn)一步下降，眼前30 cm數(shù)指不能，并出現(xiàn)雙耳聽力下降，對(duì)面聽不清他人講話，在有環(huán)境噪音時(shí)尤其明顯，無耳鳴。給予維生素B1、甲鈷胺治療，患者聽力下降迅速緩解至正常，未再發(fā)作抽搐，其余癥狀無改善。8月27日以“代謝性腦病”收入我科治療?；颊呒韧w健，無飲酒嗜好。體格檢查：神志清楚，語言正常，近期記憶力減退，定向力、計(jì)算力正常，MMSE評(píng)分26分，左眼視力0.04，右眼視力0.1，左眼眼球運(yùn)動(dòng)正常，右眼外展受限，復(fù)視，雙眼垂直眼震(+)，雙側(cè)瞳孔直徑3 mm，對(duì)光反射存在，鼻唇溝對(duì)稱，粗測(cè)聽力正常，Webert實(shí)驗(yàn)居中，氣導(dǎo)>骨導(dǎo)，懸雍垂居中，軟腭上臺(tái)有力，伸舌居中，頸軟，四肢肌張力正常，肌力Ⅴ級(jí)，腱反射正常，雙側(cè)Babinski征(-)，深淺感覺正常，指鼻試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，跟膝脛試驗(yàn)不穩(wěn)，閉目難立征(+)，走直線不能。行腰椎穿刺術(shù)，腦脊液初壓、常規(guī)、生化正常范圍。頭部MRI增強(qiáng)：雙側(cè)丘腦內(nèi)側(cè)、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)病灶未見強(qiáng)化。腦電圖：廣泛慢波。眼底照相：雙眼視乳頭邊界清，色淡紅，血管走行無迂曲，視網(wǎng)膜可見散在類圓形片狀出血，右眼視網(wǎng)膜水腫，下方視網(wǎng)膜可見大范圍滲血灶，黃斑中心凹反光未見(見圖2)。視覺誘發(fā)電位：雙側(cè)P100分化不良，右側(cè)潛伏期延長(zhǎng)。聽覺誘發(fā)電位：未見異常。診斷為WE。給予補(bǔ)充維生素B1 200 mg/次，3 次/d，恢復(fù)經(jīng)口進(jìn)食。治療3 w后，復(fù)視、眼震消失，雙眼視力恢復(fù)至0.4，近期記憶力恢復(fù)正常，MMSE評(píng)分30分，行走不穩(wěn)較前部分改善，走路仍需攙扶，治療1 m復(fù)查頭部MRI異常信號(hào)明顯消退(見圖1 E～H)，好轉(zhuǎn)出院。出院后3 m門診隨訪，患者可獨(dú)立行走，步態(tài)正常。

圖1 患者頭部MRI示雙側(cè)丘腦內(nèi)側(cè)、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)T2WI、Flair高信號(hào)(A～D)；補(bǔ)充維生素B1治療1 m后復(fù)查頭部MRI示病灶消失(E～H)

圖2 患者眼底照相示雙眼視乳頭邊界清，色淡紅，血管走行無迂曲，視網(wǎng)膜可見散在類圓形片狀出血(A、B)，右眼視網(wǎng)膜水腫，下方視網(wǎng)膜可見大范圍滲血灶(A)，黃斑中心凹反光未見

1.2 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 以“WE”和“臨床表現(xiàn)”為關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed數(shù)據(jù)庫，收集WE病例報(bào)告和病例隊(duì)列研究的相關(guān)文獻(xiàn)。文獻(xiàn)報(bào)道的WE罕見臨床表現(xiàn)包括：(1)罕見神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：視力下降、視乳頭水腫、視網(wǎng)膜出血、瞳孔不等大、光反射遲鈍、光-近反射分離、聽力下降、癲癇發(fā)作、遲緩性四肢或雙下肢癱瘓、構(gòu)音障礙、吞咽困難、舞蹈癥、撲動(dòng)性震顫、感覺異常；(2)非神經(jīng)系統(tǒng)特異性表現(xiàn)：低體溫、高熱、低血壓、心動(dòng)過速、心動(dòng)過緩、胃腸道反應(yīng)、頑固性低鈉血癥。在缺乏大樣本前瞻性研究的情況下，無法確定上述臨床表現(xiàn)的確切發(fā)生頻率，只有少數(shù)的隊(duì)列研究中記錄了部分罕見癥狀的發(fā)生率(見表1)。

表1 WE的罕見臨床表現(xiàn)

2 討 論

WE的病因是慢性酒精中毒，妊娠導(dǎo)致持續(xù)性嘔吐，消化道手術(shù)后營養(yǎng)不良，腫瘤等惡性消耗性疾病，克羅恩病，重度燒傷等。上述病因?qū)е铝虬匪爻掷m(xù)攝入過少或吸收障礙是WE發(fā)病的根本原因。因消化道疾病及手術(shù)治療而禁食近1 m導(dǎo)致本文病例硫胺素?cái)z入不足。硫胺素是機(jī)體代謝不可缺少的水溶性維生素，以焦磷酸硫胺素的形式作為丙酮酸脫氫酶復(fù)合體、α-酮戊二酸脫氫酶復(fù)合體和轉(zhuǎn)酮醇酶的輔酶，參與細(xì)胞的三羧酸循環(huán)和磷酸戊糖代謝途徑。硫胺素缺乏會(huì)導(dǎo)致腦細(xì)胞能量代謝障礙、局部乳酸中毒、氧化損傷、谷氨酸受體介導(dǎo)的興奮性毒性損傷、血腦屏障破壞、以及核糖和部分神經(jīng)遞質(zhì)合成障礙，從而出現(xiàn)一系列臨床表現(xiàn)。復(fù)雜的多基因依賴性硫胺素轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)可能是導(dǎo)致臨床異質(zhì)性的原因[3]。

WE經(jīng)典臨床“三聯(lián)征”是精神意識(shí)障礙、眼肌麻痹和共濟(jì)失調(diào)。精神意識(shí)障礙常見表現(xiàn)有定向力障礙、淡漠、注意力不集中、反應(yīng)遲鈍、記憶力減退、幻覺、嗜睡，是丘腦核團(tuán)、乳頭體、腦干網(wǎng)狀激活系統(tǒng)受累所致。眼部癥狀常見水平或垂直眼震、眼外肌麻痹、復(fù)視、眼瞼下垂、側(cè)向凝視麻痹，原因是病變累及腦干的動(dòng)眼神經(jīng)核、展神經(jīng)核、前庭神經(jīng)核及中腦上端的眼動(dòng)中樞。共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)為步態(tài)、姿勢(shì)異常，站立行走困難，肢體共濟(jì)失調(diào)少見，是小腦蚓部和前庭功能障礙導(dǎo)致。本文病例典型“三聯(lián)征”并存，這在非酒精性WE中相對(duì)少見，更為特殊的是該病例病程中出現(xiàn)視力下降、視網(wǎng)膜出血、聽力下降、癲癇發(fā)作，均是WE罕見的臨床表現(xiàn)。

WE相關(guān)視力下降是傳入性視覺通路受累的結(jié)果，可以表現(xiàn)為突發(fā)失明，無光感，也可從視物模糊開始，數(shù)天內(nèi)逐步進(jìn)展加重，雙眼受累，不伴球后疼痛。如同本文病例，極少數(shù)情況下視力下降是WE的首發(fā)癥狀[4]。對(duì)WE出現(xiàn)視力下降的病例進(jìn)行分析，推測(cè)視力下降有兩種機(jī)制：(1)部分病例視力下降可以用眼底病變解釋，此類患者可伴有瞳孔散大，對(duì)光反射減弱，眼底檢查發(fā)現(xiàn)視乳頭水腫，視網(wǎng)膜出血，視乳頭周圍神經(jīng)纖維層增厚和毛細(xì)血管擴(kuò)張、滲出[4～9]。視網(wǎng)膜出血更多見于視乳頭周圍區(qū)域，并且與顱內(nèi)乳頭體出血有相似的病理特征[9]。本文病例屬于這種情況。在Victor等[10]的研究中WE視網(wǎng)膜出血發(fā)生率僅2%，視乳頭水腫發(fā)生率為4%。有學(xué)者認(rèn)為眼底病變是視網(wǎng)膜節(jié)細(xì)胞和毛細(xì)血管線粒體功能損傷，視神經(jīng)細(xì)胞或有髓結(jié)構(gòu)破壞所致。如不及時(shí)補(bǔ)充維生素B1最終會(huì)出現(xiàn)視乳頭萎縮。建議將眼底鏡檢查作為有硫胺素缺乏高危因素患者的常規(guī)檢查，以便及早發(fā)現(xiàn)眼內(nèi)變化。(2)另一部分病例雙眼全視野視力下降，但瞳孔對(duì)光反射靈敏，眼底未見異常，頭部MRI提示視交叉后視覺通路病變，故認(rèn)為視覺傳入通路顱內(nèi)段，如視束、丘腦外側(cè)膝狀體、枕葉視覺皮質(zhì)等部位受累及代謝異常也是視力下降的原因[11,12]。此外，WE相關(guān)眼征中瞳孔不等大、光反射遲鈍、光-近反射分離[13]是罕見的傳出性視覺系統(tǒng)障礙，推測(cè)是瞳孔對(duì)光反中樞頂蓋前區(qū)受累的結(jié)果，發(fā)生率遠(yuǎn)低于眼外肌麻痹等其他傳出系統(tǒng)障礙。

WE伴聽力損害僅見于數(shù)量有限的個(gè)案報(bào)道，尚不清楚其發(fā)生率。非酒精性WE發(fā)生雙側(cè)感音性耳聾的機(jī)率較酒精性WE高，尤其是年輕女性似乎對(duì)聽力損害有潛在的易感性[14]，這可能與非酒精性WE硫胺素消耗的相對(duì)較快有關(guān)，也可能存在與年齡性別相關(guān)的機(jī)制。WE出現(xiàn)感音性耳聾主要是輕-中度的聽閾升高[15,16]，常雙側(cè)受累，傳入性聽覺通路受累是其發(fā)生機(jī)制。來自內(nèi)耳的聽覺信號(hào)經(jīng)聽神經(jīng)、蝸神經(jīng)核，傳入下丘、丘腦內(nèi)側(cè)膝狀體，投射至聽覺皮質(zhì)。WE患者雙側(cè)對(duì)稱性下丘、丘腦等部位受累，影響了中樞聽覺傳入通路的信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致感音性聽力下降[15，16～18]，伴有聽力損害的患者M(jìn)RI常見下丘、丘腦內(nèi)側(cè)等部位受累。Nguyen等[19]報(bào)道的病例除聽力下降外還伴有回聲，可能與下丘介導(dǎo)對(duì)側(cè)回聲抑制和聲音定位有關(guān)。此類患者行腦干聽覺誘發(fā)電位出現(xiàn)Ⅰ～Ⅲ、Ⅰ～Ⅳ波間期延長(zhǎng)[15,16]，而Ⅰ～Ⅱ的波間期無明顯改變，支持WE相關(guān)聽力損害是中樞聽覺通路受累的結(jié)果。腦干聽覺誘發(fā)電位的波形改變是硫胺素缺乏的敏感信號(hào)，對(duì)波間期延長(zhǎng)的觀察有助于WE 的早期診斷和療效觀察。

WE癲癇發(fā)作發(fā)生率為0～3.1%[20]，在非酒精性WE中癲癇發(fā)作更為罕見，但可以是首發(fā)癥狀[21]。合并癲癇發(fā)作的患者發(fā)病年齡較輕，發(fā)作類型以全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作為主，也可表現(xiàn)為部分性發(fā)作，可出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)[22]。其發(fā)病機(jī)制可能與硫胺素缺乏導(dǎo)致大腦皮質(zhì)代謝異常，谷氨酸介導(dǎo)的興奮性毒性、氧化應(yīng)激等因素相關(guān)[21]。腦電圖可表現(xiàn)為廣泛慢波及癇樣放電，約半數(shù)伴癲癇發(fā)作的患者除WE典型區(qū)域病變外還合并對(duì)稱或不對(duì)稱帶狀或彌漫的皮質(zhì)病變[22]，額葉最常受累，其次是顳枕葉。

只有極少數(shù)病例報(bào)告急性多發(fā)性周圍神經(jīng)病變與WE相關(guān)，尤其是非酒精性WE。表現(xiàn)為四肢或雙下肢遲緩性麻痹，遠(yuǎn)端重，張力減弱，腱反射減弱，感覺異常[23～25]，甚至可出現(xiàn)輕度構(gòu)音障礙、吞咽困難，模擬吉蘭-巴雷綜合征[26]。肌電圖呈運(yùn)動(dòng)-感覺軸索性多發(fā)性神經(jīng)病變[27]。可能的機(jī)制是缺乏硫胺素導(dǎo)致丙酮酸脫氫酶活性降低，ATP合成減少，繼而導(dǎo)致Na+、K+-ATP酶活性降低，而后者對(duì)于維持周圍神經(jīng)去極化和軸突興奮性至關(guān)重要[23]。WE還可出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙，包括舞蹈癥、撲動(dòng)性震顫[28,29]，可能是底丘腦等部位受累的結(jié)果。WE累及下丘腦可出現(xiàn)下丘腦綜合征表現(xiàn)，低體溫在WE早期出現(xiàn)，發(fā)生率僅0.8%[10]，可能是下丘腦后部體溫調(diào)節(jié)中樞功能紊亂所致，低體溫的發(fā)生提示W(wǎng)E的死亡風(fēng)險(xiǎn)增高。其他下丘腦綜合征表現(xiàn)包括低血壓、心動(dòng)過速、心動(dòng)過緩、厭食、惡心、嘔吐、頑固性低鈉血癥[30～32]，病程晚期可發(fā)生高熱[30]。

WE缺乏實(shí)驗(yàn)室檢查手段，血清硫胺素水平和紅細(xì)胞轉(zhuǎn)酮酶活性降低支持診斷，但缺乏敏感性，且因技術(shù)難度大而使用受限，硫胺水平正常也不能作為排除WE的依據(jù)。MRI是WE首選影像學(xué)檢查方法，特異性93%[33]，對(duì)于癥狀不典型者尤其重要。典型病變區(qū)域?yàn)榍鹉X內(nèi)側(cè)、乳頭體、下丘腦、中腦頂蓋、第三四腦室及中腦導(dǎo)水管周圍，這些區(qū)域氧化代謝率高且血腦屏障薄弱，對(duì)硫胺素缺乏敏感。不典型者小腦齒狀核、尾狀核、紅核、胼胝體、皮質(zhì)也可受累[34]。受累部位細(xì)胞毒性水腫或血管源性水腫，呈雙側(cè)對(duì)稱性T1WI稍低或等信號(hào)，T2WI、Flair高信號(hào)， DWI高信號(hào)， ADC值下降或升高，無占位效應(yīng)，乳頭體、丘腦內(nèi)側(cè)、導(dǎo)水管周圍可明顯強(qiáng)化。需要注意的是MRI敏感性僅53%[33]，即使未見異常也不能除外WE。本文病例MRI表現(xiàn)典型，治療1 m后病灶完全消退，也是支持WE診斷的重要依據(jù)。

一旦懷疑WE應(yīng)立即給予足量維生素B1治療，診斷性檢測(cè)不應(yīng)延遲治療的開始，在補(bǔ)充碳水化合物之前給藥，直到臨床癥狀不再改善為止。及時(shí)補(bǔ)充維生素B1后“三聯(lián)征”中眼肌麻痹多在數(shù)小時(shí)后改善，精神意識(shí)恢復(fù)需數(shù)天或數(shù)周，共濟(jì)失調(diào)有所改善但不完全，可遺留步態(tài)不穩(wěn)、記憶力下降等后遺癥狀。罕見表現(xiàn)方面，多數(shù)患者視力可在數(shù)小時(shí)到數(shù)天內(nèi)快速恢復(fù)[4,5,8]，40%患者聽力損害在2 w內(nèi)消失，50%持續(xù)約3 m后消失[16]，癲癇發(fā)作很少復(fù)發(fā)[22]，其他罕見癥狀也對(duì)治療反應(yīng)良好，可快速消失，但如果合并多發(fā)周圍神經(jīng)病變，肢體癱瘓通常需要很長(zhǎng)的恢復(fù)期[24,25]。本文病例院前及時(shí)補(bǔ)充維生素B1后聽力快速恢復(fù)，入院時(shí)聽力檢查及聽覺誘發(fā)電位未見異常，持續(xù)補(bǔ)充維生素B1后眼外肌麻痹、精神異常快速好轉(zhuǎn)，視力逐步恢復(fù)，癲癇未再發(fā)生，共濟(jì)失調(diào)恢復(fù)相對(duì)較慢。未及時(shí)治療或維生素B1用量不足可導(dǎo)致不可逆的神經(jīng)功能障礙，甚至死亡，部分病例可發(fā)展為科薩科夫綜合征。

總之，由于缺乏可靠的常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查和高敏感性的影像學(xué)標(biāo)志，WE的診斷仍然基于臨床，熟悉WE典型及罕見臨床表現(xiàn)對(duì)診斷至關(guān)重要。WE臨床癥狀復(fù)雜多變，視力下降、視網(wǎng)膜出血、視乳頭水腫、聽力下降、癲癇發(fā)作、弛緩性癱瘓、舞蹈癥、低體溫等是罕見的臨床表現(xiàn)。有硫胺素缺乏危險(xiǎn)因素的患者，出現(xiàn)上述癥狀時(shí)應(yīng)高度警惕WE的可能性，盡早完善MRI等相關(guān)檢查，眼底檢查及腦干視聽誘發(fā)電位等可作為可疑WE患者的常規(guī)檢查，應(yīng)及時(shí)給予足量維生素B1以改善預(yù)后。