曹丹旎，吳 寧，李 錦

（軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院毒物藥物研究所，北京 100850）

隨著社會(huì)的進(jìn)步、醫(yī)療水平的提高、生活環(huán)境和習(xí)慣的改變以及健康概念的更新，人類疾病譜發(fā)生了2次重大變化。第1次是從以鼠疫、霍亂、天花等烈性傳染病為代表的傳染病時(shí)代轉(zhuǎn)化為以高血壓、冠心病、糖尿病和腫瘤等疾病為代表的慢性軀體疾病時(shí)代；第2次是從慢性軀體疾病時(shí)代逐漸轉(zhuǎn)化為今天的以抑郁癥、焦慮障礙、精神分裂癥、老年癡呆和藥物成癮等疾病為代表的神經(jīng)精神疾病時(shí)代。疾病譜的改變必然引起生物學(xué)、藥學(xué)和醫(yī)學(xué)等與疾病預(yù)防、診斷和治療密切相關(guān)的一級學(xué)科發(fā)生重大變化。在人類處于神經(jīng)精神疾病時(shí)代的今天，面臨的前所未有的巨大挑戰(zhàn)是已有的神經(jīng)精神疾病發(fā)病率不斷攀升，且新的神經(jīng)精神疾病時(shí)有出現(xiàn)。而神經(jīng)精神疾病的發(fā)病機(jī)制研究嚴(yán)重滯后，臨床治療效果遠(yuǎn)不能令人滿意。迄今為止，尚無一種神經(jīng)精神疾病的發(fā)病機(jī)制被闡明，導(dǎo)致有效的醫(yī)學(xué)干預(yù)手段嚴(yán)重匱乏。在近半個(gè)世紀(jì)，特別是近20年來，為了擺脫上述尷尬局面，人們在神經(jīng)精神疾病治療的潛在靶標(biāo)研究方面投入了巨大的熱情和精力。sigma受體（sigma receptor，SAR）就是在上述大背景下發(fā)現(xiàn)的一個(gè)與眾不同、具有抗神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病潛能的重要分子。本文對近年來1型SAR（sigma-1 receptor，SA1R）生物學(xué)研究的最新進(jìn)展及其與神經(jīng)精神疾病關(guān)系的最新認(rèn)識予以綜述。

1 SAR及其亞型的發(fā)現(xiàn)

人們早就知道苯并嗎啡烷類化合物——消旋-N-丙烯去甲美他佐辛〔（±）-SKF-10047〕能與不同亞型阿片受體（μ-和κ-阿片受體）結(jié)合，并產(chǎn)生顯著的特征性精神活性。令人意外的是，人們偶然研究發(fā)現(xiàn)（±）-SKF-10047也能通過與一種特殊的未知蛋白分子發(fā)生相互作用，產(chǎn)生與（±）-SKF-10047激活阿片受體生物學(xué)效應(yīng)極為類似的精神活性。據(jù)此推測，既然同一個(gè)化合物能通過不同的作用靶點(diǎn)產(chǎn)生類似的生物學(xué)活性，那么這些被作用的不同的靶分子之間很可能存在某種內(nèi)在關(guān)聯(lián)。因此，1976年，Martin等[1]認(rèn)為該未知蛋白分子可能是阿片受體家族中的一個(gè)新成員（新的阿片受體亞型），并首次將其命名為sigma阿片受體。在此之后，人們對由（±）-SKF-10047異構(gòu)體拆分得到的左旋-N-丙烯去甲美他佐辛〔（-）-SKF-10047〕和右旋-N-丙烯去甲美他佐辛〔（+）-SKF-10047〕開展了藥理學(xué)和動(dòng)物行為學(xué)研究，獲得的研究結(jié)果使人們認(rèn)識到之所以（±）-SKF-10047既能與μ-和κ-阿片受體結(jié)合，又能與sigma阿片受體結(jié)合，是因?yàn)椋ā溃?SKF-10047中的（-）-SKF-10047能與μ-和κ-阿片受體結(jié)合，但不能與sigma阿片受體結(jié)合；而（+）-SKF-10047則只能與sigma阿片受體結(jié)合，卻不能與μ-和κ-阿片受體結(jié)合[2]。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，sigma阿片受體有可能并不屬于阿片受體家族。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，非選擇性阿片受體阻斷劑納曲酮可競爭性抑制（-）-SKF-10047與阿片受體結(jié)合，卻不能抑制（+）-SKF-10047與sigma阿片受體結(jié)合[3]。該結(jié)果使人們相信sigma阿片受體的確不屬于阿片受體家族，而是一類新的受體分子。出于對前人研究工作的尊重，1982年在保留sigma的情況下，去除了“阿片”2個(gè)字，將此蛋白分子重新命名為SAR。至此，SAR的概念被提了出來。

根據(jù)對配體的選擇性不同、分子質(zhì)量的差異及其生物效應(yīng)的不同，SAR被分為SA1R和SA2R 2個(gè)亞型[4]。兩者具有不同的分子質(zhì)量，調(diào)控不同的細(xì)胞功能和生理功能。SA1R對（+）-（1S，5S，9S）-苯并嗎啡烷而不是（-）-（1R，5R，9R）-苯并嗎啡烷具有較高的親和力，而SA2R對（-）-（1R，5R，9R）-和（+）-（1S，5S，9S）-苯并嗎啡烷具有相同程度的高親和力[5]。SA1R在1996年被成功克隆[6]。

雖然SA1R亦被稱為非阿片細(xì)胞內(nèi)受體1，但實(shí)際上SA1R不能算是純粹的經(jīng)典意義上的一種受體，而是一種少見的具有某些受體特征（其功能受特異性配體調(diào)控）、主要定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜特別是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)線粒體相關(guān)膜上的一種與眾不同的分子伴侶蛋白[7]。已有研究表明，SA1R發(fā)揮生物學(xué)作用可能主要通過3種機(jī)制。①分子伴侶作用機(jī)制。SA1R可與受其調(diào)控的蛋白分子（靶蛋白），如離子通道、受體、激酶、代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體和其他分子伴侶蛋白等發(fā)生蛋白-蛋白相互作用，從而形成3類有生物活性的蛋白-蛋白復(fù)合物，即具有特定生物學(xué)活性的復(fù)合物、保證靶蛋白在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和精確定位的復(fù)合物及提高靶蛋白穩(wěn)定性的復(fù)合物。②受體樣作用機(jī)制。SA1R能被其配體激活或阻斷，通過興奮或抑制其受體后信號通路發(fā)揮調(diào)節(jié)細(xì)胞生物學(xué)功能的作用。③分子伴侶-受體混合機(jī)制。在SA1R和某些受其調(diào)控的靶蛋白發(fā)生蛋白-蛋白相互作用時(shí)表現(xiàn)出明顯的SA1R配體依賴性，即SA1R在與某些受其調(diào)控的靶蛋白發(fā)生蛋白-蛋白相互作用之前必須預(yù)先在配體作用下使SA1R立體空間構(gòu)象發(fā)生適應(yīng)性改變。

對SA1R的近半個(gè)世紀(jì)的研究發(fā)現(xiàn)，SA1R通過上述3種生物學(xué)機(jī)制對細(xì)胞的離子通道功能、G蛋白偶聯(lián)受體功能、蛋白質(zhì)表達(dá)和表達(dá)后修飾及細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體通訊、脂質(zhì)代謝、線粒體功能、細(xì)胞自噬和細(xì)胞存活等多種細(xì)胞功能具有重要調(diào)控作用；與神經(jīng)退行性疾病、缺血性腦損傷、腫瘤、慢性神經(jīng)痛、眼底病、藥物成癮、抑郁癥等情感障礙性疾病、精神分裂癥、急性腦外傷和新型冠狀病毒感染的肺炎等多種疾病的病理生理過程相關(guān)。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，SA1R可能是一個(gè)針對多種疾病、有特色的潛在治療靶點(diǎn)[7]。

2 SA1R生物學(xué)研究進(jìn)展

自SA1R被成功克隆之后，眾多實(shí)驗(yàn)室對其遺傳學(xué)、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、亞細(xì)胞定位及其生物學(xué)功能、配體結(jié)合位點(diǎn)、與受其調(diào)控的靶蛋白發(fā)生相互作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)及其在組織器官的分布等開展了大量卓有成效的研究，對其分子特征及相關(guān)問題的認(rèn)識取得了巨大進(jìn)步。但必須指出的是，在SA1R分子特征研究領(lǐng)域還存在許多不甚清楚的問題，已取得的實(shí)驗(yàn)結(jié)果之間還存在著相互矛盾的現(xiàn)象。

2.1 SA1R遺傳學(xué)、分子結(jié)構(gòu)和分布

2.1.1 遺傳學(xué)特征

SA1R是一類由SIGMAR1基因編碼、分布廣泛、功能多樣、具有某些受體生物學(xué)特征的分子伴侶蛋白。人SIGMAR1基因定位在9號染色體的短臂13區(qū)3帶，由約7000個(gè)堿基對組成，含有4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子。其中，外顯子1由207個(gè)核苷酸組成（翻譯起始位點(diǎn)前有56個(gè)核苷酸的5′-非編碼區(qū)），編碼50個(gè)氨基酸殘基；外顯子2由201個(gè)核苷酸組成，編碼67個(gè)氨基酸殘基；外顯子3由93個(gè)核苷酸組成，編碼31個(gè)氨基酸殘基；外顯子4由1132個(gè)核苷酸組成（包含907個(gè)核苷酸的3′-非編碼區(qū)），編碼75個(gè)氨基酸殘基[8]。

2.1.2 分子結(jié)構(gòu)特征

對SA1R的分子結(jié)構(gòu)特征研究始于用特異性SA1R標(biāo)記探針〔（+）-[3H]-噴他佐辛，pentazocine，鎮(zhèn)痛新〕技術(shù)從豚鼠肝中成功克隆得到SA1R配體結(jié)合蛋白[6]。在此基礎(chǔ)上，利用SA1R激動(dòng)劑（+）-[3H]-噴他佐辛標(biāo)記的SA1R結(jié)合位點(diǎn)放射性失活技術(shù)確定SA1R的分子質(zhì)量為（24±2）ku。之后，用寡核苷酸降解和cDNA文庫篩選技術(shù)從豚鼠肝cDNA文庫中成功克隆SA1R的cDNA，從豚鼠肝中分離純化得到SA1R蛋白。最早的人源SA1R是從人胎盤絨毛膜上皮癌細(xì)胞cDNA文庫中克隆獲得的[9]，隨后人們又成功克隆了小鼠和大鼠SA1R[10-11]。研究發(fā)現(xiàn)，不同種屬的SA1R均由223個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，氨基酸序列一致性≥87%，提示SA1R在進(jìn)化上的保守性。人、豚鼠和大鼠SA1R的cDNA分子中均包含polyA尾和上游的聚腺苷酸信號（AATAAA）。位于SA1R N端的8肽（蛋氨酸-脯氨酸-色氨酸-丙氨酸-纈氨酸-甘氨酸-精氨酸-精氨酸）參與調(diào)控SA1R的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位，構(gòu)成SA1R與配體的結(jié)合位點(diǎn)[9，11]。進(jìn)一步的分子結(jié)構(gòu)分析還發(fā)現(xiàn)，其中位于末位的2個(gè)精氨酸殘基組成的結(jié)構(gòu)域在確保SA1R錨定于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上發(fā)揮最為關(guān)鍵的作用[12]。在人T淋巴瘤細(xì)胞Jurkat細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，缺失SA1R基因的第3外顯子使SA1R突變體喪失與配體結(jié)合的能力[13]。

SA1R之所以對眾多細(xì)胞的生理功能和病理生理過程具有重要而廣泛的調(diào)控作用，能成為一個(gè)既不同于典型分子伴侶蛋白又不同于經(jīng)典意義上受體的特殊生物活性分子，重要原因之一是其既能通過分子伴侶機(jī)制又能通過受體配體相互作用機(jī)制發(fā)揮其生物學(xué)活性。SA1R之所以具備上述雙重作用機(jī)制，最重要的分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)之一是其分子中具有跨膜結(jié)構(gòu)域，使之能定位于細(xì)胞膜和特定的細(xì)胞器膜（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜）上[14]。因此，深入研究SA1R跨膜結(jié)構(gòu)域構(gòu)成及其拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)特點(diǎn)對全面認(rèn)識SA1R具有重要意義。通過大量研究工作，研究人員先后建立了3個(gè)用于展示SA1R跨膜結(jié)構(gòu)域構(gòu)成及其拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)特點(diǎn)的模型。最早建立的模型是單跨膜拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)模型[6，9]，是以定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的SA1R為研究對象建立的。在此模型中，N端較短，位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜外側(cè)，朝向細(xì)胞質(zhì)；C端較長，位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜內(nèi)側(cè)，朝向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔。研究發(fā)現(xiàn)，人和大鼠SA1R的跨膜結(jié)構(gòu)域由第 92～112 位氨基酸殘基構(gòu)成[9，11]，豚鼠SA1R的跨膜結(jié)構(gòu)域則由第11～29位氨基酸殘基構(gòu)成[6]，提示不同種屬SA1R的跨膜結(jié)構(gòu)域長度和位置存在差異。此后建立的第2個(gè)模型是雙跨膜拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)模型[15]，是以定位于細(xì)胞膜上的SA1R為研究對象建立的。該模型顯示，在全長SA1R分子中有2個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，2個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域之間有1個(gè)位于細(xì)胞膜外側(cè)、由約50個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其N端和C端均位于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，朝向細(xì)胞質(zhì)，分別由約10和125個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成。第3個(gè)模型是利用生物化學(xué)和晶體學(xué)技術(shù)，以定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的SA1R三聚體為研究對象建立的三聚體晶體跨膜拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)模型[16]。該模型顯示構(gòu)成三聚體的每個(gè)SA1R單體均有1個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，由第9～30位氨基酸殘基構(gòu)成；C端長且互相纏繞，位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜內(nèi)側(cè)，朝向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔；N端短，位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜外側(cè)，朝向細(xì)胞質(zhì)。然而需要指出的是，到目前為止，在此研究領(lǐng)域中有些研究結(jié)果明顯不一致甚至相互矛盾，究其原因可能與所用的研究技術(shù)不同、所用的SA1R亞細(xì)胞定位（細(xì)胞膜或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜）不同或其他未知的因素相關(guān)。因此，為準(zhǔn)確解析SA1R跨膜的生物學(xué)特點(diǎn)和分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，還需更深入研究。

有研究發(fā)現(xiàn)，SA1R能以單體、二聚體、三聚體甚至多元寡聚體形式存在[17]，SA1R只有在形成寡聚體后才能與配體相互作用[18]。在SA1R激動(dòng)劑作用下，SA1R傾向于去寡聚化；而在拮抗劑作用下，SA1R傾向于寡聚化[19]。親和標(biāo)記成像技術(shù)證明了SA1R二聚體和寡聚體的存在。SA1R形成二聚化和寡聚化的核心分子結(jié)構(gòu)與2段氨基酸殘基序列密切相關(guān)：一個(gè)是由第2外顯子編碼、位于第2個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域中的第87～91位氨基酸殘基構(gòu)成的5肽序列（甘氨酸-X-X-X-甘氨酸）；另一個(gè)也是由第2外顯子編碼、位于上述核心序列的下游，由第108～112位氨基酸殘基構(gòu)成的5肽序列（甘氨酸-X-X-X-甘氨酸）[20]。利用熒光共振能量轉(zhuǎn)移光譜測定技術(shù)分析COS-7細(xì)胞中異源表達(dá)的SA1R，發(fā)現(xiàn)SA1R激動(dòng)劑（+）-噴他佐辛處理1 h后SA1R多以單體或二聚體形式存在；而用SA1R拮抗劑氟哌啶醇處理1 h，SA1R則多以多個(gè)SA1R組成的寡聚體形式存在[21]。利用排阻色譜與多角度光散射分析聯(lián)用（SEC-MALS）和非變性聚丙烯酰胺凝膠電泳分析技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，SA1R寡聚體大小分布范圍從3～8聚體不等[18，22]。雖然上述研究均提示配體調(diào)控下發(fā)生的SA1R寡聚化改變可能是配體調(diào)控SA1R功能的一個(gè)重要特點(diǎn)，但SA1R寡聚化的分子機(jī)制及不同的寡聚化形式與其功能的關(guān)系尚不清楚。

SA1R不同于一般意義上的分子伴侶蛋白，其最顯著的生物學(xué)特點(diǎn)是能與內(nèi)、外源性配體發(fā)生相互作用，從而被激活或抑制，發(fā)揮對細(xì)胞功能的調(diào)控。因此，在SA1R分子結(jié)構(gòu)中一定存在配體結(jié)合位點(diǎn)。深入研究SA1R的配體結(jié)合位點(diǎn)，不但對研究SA1R激活和失活的結(jié)構(gòu)生物學(xué)基礎(chǔ)至關(guān)重要，而且對闡明配體與SA1R之間相互作用的選擇性、親和力和作用性質(zhì)具有重要意義，是設(shè)計(jì)合成高選擇性和高親和力配體的重要生物學(xué)基礎(chǔ)。早期利用點(diǎn)突變技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，分別由第3和第4外顯子編碼的第126位天冬氨酸殘基和第172位谷氨酸殘基是SA1R與配體高親和力結(jié)合的關(guān)鍵氨基酸位點(diǎn)[23]。另有研究發(fā)現(xiàn)，SA1R分子中具有一段由第176～203位氨基酸殘基構(gòu)成的親水片段，在這個(gè)親水片段中又包含1個(gè)具有亮氨酸/纈氨酸-X-X-X-XX-酪氨酸-X-X-X-X-X-賴氨酸/精氨酸殘基構(gòu)成的保守序列，此序列構(gòu)成了SA1R與膽固醇結(jié)合的位點(diǎn)。此研究還發(fā)現(xiàn)，在上述保守序列中第173位酪氨酸殘基對SA1R與膽固醇結(jié)合最為重要[24]。隨后利用放射性碘標(biāo)記光敏探針技術(shù)研究表明，在SA1R分子中有2個(gè)類固醇結(jié)合位點(diǎn)，分別被命名為SBLD-Ⅰ（由第91～109位氨基酸殘基構(gòu)成）和SBLD-Ⅱ（由第176～194位氨基酸殘基構(gòu)成）。進(jìn)一步研究表明，這2個(gè)序列不但能使SA1R與類固醇結(jié)合，而且由這2個(gè)空間位置上非常接近的序列并列形成了1個(gè)重要的SA1R配體結(jié)合位點(diǎn)。此外，此位點(diǎn)還可能與脂質(zhì)筏重塑相關(guān)，參與細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)輸運(yùn)[25]。對SA1R蛋白開展三維構(gòu)象研究獲得的實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持了上述發(fā)現(xiàn)，并提出在SA1R蛋白C端存在多個(gè)β片段，分別由第111～116位、第133～135位、第144～146位和第158～164位氨基酸殘基構(gòu)成。這些β片段可能與SA1R與配體結(jié)合及SA1R與受其調(diào)控的靶蛋白發(fā)生蛋白-蛋白相互作用（分子伴侶作用）相關(guān)。SA1R晶體學(xué)研究還提供證據(jù)證明，在SA1R分子中由高度保守的第172位谷氨酸殘基和（或）第126位天冬氨酸殘基形成了2個(gè)負(fù)電荷位點(diǎn)，這可能是保證SA1R通過離子鍵與帶有正電荷的SA1R配體發(fā)生相互作用的新途徑[16]。

2.1.3 組織器官分布和亞細(xì)胞定位

SA1R的分布有2種情況，即SA1R分布的位置性質(zhì)和SA1R本身的分子特征。前者可分為組織器官分布、細(xì)胞分布和亞細(xì)胞定位；后者則分為SA1R全長分布和SA1R剪接體分布。下面只介紹其組織器官分布和亞細(xì)胞定位。

2.1.3.1 組織器官分布

采用RNA印跡、RNA原位雜交和免疫組化等技術(shù)在動(dòng)物和人體開展的大量研究表明，除骨骼外，SA1R幾乎在機(jī)體所有組織器官中均有表達(dá)，如心、肝、腦、胎盤、胸腺、肺、腎、胃、小腸、肌肉、腎上腺、脾、睪丸和胰腺等[6，9-11，26]。然而在各組織器官中SA1R mRNA和蛋白的表達(dá)水平并不一致，如SA1RmRNA在腦、胃、肝、腎上腺和睪丸等呈中等程度表達(dá)，但SA1R蛋白在腦、脊髓和外周神經(jīng)表達(dá)最高，在肝和腎上腺等表達(dá)較少[26-28]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，SA1R分布廣泛，高表達(dá)于前額葉皮質(zhì)、海馬、紋狀體和下丘腦，其次是小腦、中縫背核、藍(lán)斑和嗅球等腦區(qū)的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞（星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和室管膜細(xì)胞）[26-28]。此外，SA1R在脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞、背根神經(jīng)節(jié)和大鼠坐骨神經(jīng)施旺細(xì)胞也均有分布[28]。盡管SA1R分布如此廣泛，但迄今為止，有關(guān)其病理生理作用的研究主要集中于神經(jīng)元、心肌細(xì)胞、腎和視網(wǎng)膜系統(tǒng)。

2.1.3.2 亞細(xì)胞定位

過去40余年的大量研究發(fā)現(xiàn)，SA1R的亞細(xì)胞定位常因組織器官、細(xì)胞類型和細(xì)胞功能狀態(tài)的不同而異。造成前兩者差異的原因一方面可能與不同組織器官和不同細(xì)胞類型需執(zhí)行的生理功能和生化過程不同有關(guān)，另一方面可能與SA1R對不同組織器官和不同類型細(xì)胞需發(fā)揮的調(diào)控作用不同有關(guān)；而后者則可能是因?yàn)榧?xì)胞處于不同狀態(tài)時(shí)SA1R發(fā)生了遷移和重定位。早期在人類免疫細(xì)胞上的研究發(fā)現(xiàn)，SA1R可表達(dá)于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和細(xì)胞核膜上[29]。隨后，通過大量的實(shí)驗(yàn)研究，在離體培養(yǎng)CHO細(xì)胞上觀察到SA1R可表達(dá)于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)線粒體相關(guān)膜上和細(xì)胞膜上[30]。上述表達(dá)于細(xì)胞膜上的SA1R對離子通道功能具有調(diào)控作用，如表達(dá)于人類免疫細(xì)胞膜上的SA1R對Kv1.4鉀通道功能具有負(fù)性調(diào)控作用。利用免疫電鏡技術(shù)對多種組織細(xì)胞開展的大量研究顯示，SA1R亞細(xì)胞定位因細(xì)胞和器官類型不同而異[31]。例如，在視網(wǎng)膜感光細(xì)胞中SA1R可表達(dá)于細(xì)胞核膜，而在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和細(xì)胞膜上均未觀察到有SA1R的表達(dá)。在小鼠運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元樣NSC34細(xì)胞上觀察到SA1R表達(dá)于核漿網(wǎng)膜和核膜，也未觀察到在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和細(xì)胞膜上有SA1R表達(dá)[32]。利用放射自顯影和免疫組織化學(xué)技術(shù)在大鼠肝中發(fā)現(xiàn)SA1R能表達(dá)在線粒體膜上。配體受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，大鼠肝或腦組織線粒體膜上均表達(dá)SA1R激動(dòng)劑（+）-噴他佐辛結(jié)合位點(diǎn)，但肝組織線粒體膜上的SA1R對（+）-噴他佐辛的親和力較腦線粒體膜上的SA1R高15倍；進(jìn)一步通過檢測單胺氧化酶（線粒體外膜標(biāo)志物）和細(xì)胞色素c氧化酶（線粒體內(nèi)膜標(biāo)志物）活性發(fā)現(xiàn)，SA1R表達(dá)于大鼠肝線粒體外膜上（胞漿一側(cè)）。利用SA1R和特異性肝細(xì)胞線粒體生物標(biāo)志物免疫共染技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，SA1R的確表達(dá)在線粒體膜上[33]。盡管關(guān)于SA1R亞細(xì)胞定位的研究結(jié)果有較大的差別，但總體上可得出如下結(jié)論：利用不同的研究技術(shù)在多種細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)SA1R在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)線粒體相關(guān)膜、細(xì)胞膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜、線粒體膜、核膜、核漿網(wǎng)膜或細(xì)胞膜內(nèi)表面囊泡膜等一個(gè)或多個(gè)亞細(xì)胞部位存在，提示SA1R亞細(xì)胞分布的復(fù)雜性。

2.2 SA1R的基本功能

如上所述，SA1R主要通過2個(gè)途徑，即蛋白-蛋白相互作用（分子伴侶機(jī)制）和SA1R-配體相互作用（受體作用機(jī)制），影響下游生物活性分子的功能，并進(jìn)一步影響細(xì)胞的生理功能和生化過程，最終對細(xì)胞功能產(chǎn)生影響。令人遺憾的是，迄今人們對有關(guān)SA1R-配體相互作用機(jī)制研究較少。本文把SA1R通過該2途徑影響細(xì)胞生理功能和生化過程定義為SA1R的基本功能，而把最終導(dǎo)致的細(xì)胞功能改變定義為SA1R對細(xì)胞功能的影響。本部分主要介紹SA1R通過蛋白-蛋白相互作用調(diào)節(jié)細(xì)胞生理功能和生化過程及有關(guān)受體機(jī)制的研究進(jìn)展。

2.2.1 與離子通道蛋白的相互作用

SA1R通過與Kv1.2等多種離子通道發(fā)生蛋白-蛋白相互作用而下調(diào)離子通道功能或上調(diào)離子通道在細(xì)胞膜上的表達(dá)[34]。大量研究發(fā)現(xiàn)，SA1R也能抑制Kv1.3，Kv1.4和Kv1.5鉀離子通道功能[35]，調(diào)節(jié)Kv2.1鉀通道功能，抑制L-型和N-型電壓門控鈣通道介導(dǎo)的鈣內(nèi)流[36]，抑制 Nav1.2，Nav1.4 和Nav1.5電壓門控鈉通道電流[37]，調(diào)控hERG鉀通道膜表達(dá)[38]，抑制酸敏感離子通道功能[39]。SA1R還能通過在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣耗竭時(shí)抑制胞外鈣離子內(nèi)流、抑制和調(diào)控離子通道（特別是電壓門控型離子通道）功能，這是SA1R調(diào)控細(xì)胞功能的一條重要機(jī)制，與細(xì)胞興奮性、突觸間神經(jīng)傳遞、線粒體功能、細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、細(xì)胞自噬、細(xì)胞保護(hù)以及細(xì)胞遷移、增殖和分裂等細(xì)胞功能密切相關(guān)[40]。

2.2.2 與G蛋白偶聯(lián)受體和單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的相互作用

SA1R也能與多種G蛋白偶聯(lián)受體發(fā)生蛋白-蛋白相互作用。已發(fā)現(xiàn)的能與SA1R發(fā)生相互作用的G蛋白偶聯(lián)受體至少包括阿片受體[41]、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放素受體、瘦素受體、促生長激素分泌素受體、大麻素1型受體[42]、膽堿M2受體[43]、多巴胺D1受體和D2受體[44]等。但是，關(guān)于SA1R與這些G蛋白偶聯(lián)受體發(fā)生蛋白-蛋白相互作用后對受體的表達(dá)、與配體的親和力、內(nèi)在活性及受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程有何影響的研究非常少。僅有個(gè)別研究報(bào)道SA1R與阿片受體發(fā)生相互作用而影響阿片受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，但不影響阿片受體與配體結(jié)合；此外，SA1R激動(dòng)劑通過影響多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的結(jié)構(gòu)，促進(jìn)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體與配體結(jié)合，通過抑制多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體功能及上調(diào)鈣信號促進(jìn)精神興奮劑介導(dǎo)的多巴胺釋放[22]。

2.2.3 與血漿蛋白的相互作用

SA1R還能與血漿中的蛋白質(zhì)發(fā)生蛋白-蛋白相互作用。用人乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231研究發(fā)現(xiàn)，SA1R能與血漿中的整合素β-1-SKF-10047（SA1R激動(dòng)劑）復(fù)合物發(fā)生相互作用，從而降低血細(xì)胞的黏附性及其與膽固醇的結(jié)合能力[24]。這些作用可能對缺血性心腦血管疾病有利。有研究發(fā)現(xiàn)，因?yàn)榭煽ㄒ驅(qū)A1R拮抗劑或SA1R siRNA敏感，可卡因促進(jìn)血小板衍生生長因子BB表達(dá)的作用呈SA1R依賴性[45]。此外，SA1R還能與白細(xì)胞介素24[46]、組氨酸三核苷酸結(jié)合蛋白1和鋅指蛋白179發(fā)生蛋白-蛋白相互作用但該相互作用的功能有待進(jìn)一步研究。

2.2.4 與線粒體功能相關(guān)蛋白的相互作用

SA1R能與線粒體類固醇激素合成急性調(diào)節(jié)蛋白和電壓依賴性陰離子通道2通過蛋白-蛋白相互作用形成復(fù)合物，從而上調(diào)線粒體代謝功能[47]。SA1R還能與Rac1發(fā)生蛋白-蛋白相互作用形成復(fù)合物，從而調(diào)控Rac1信號，引起線粒體發(fā)生輕微氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)可塑性，預(yù)防細(xì)胞凋亡和自噬[48]。

2.2.5 與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白的相互作用

三磷酸肌醇（inositol triphosphate，IP3）是與Gq偶聯(lián)的G蛋白偶聯(lián)受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的第二信使之一。IP3一方面通過激活蛋白激酶C及其下游級聯(lián)反應(yīng)引起細(xì)胞應(yīng)答；另一方面還可從質(zhì)膜擴(kuò)散到胞質(zhì)，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的IP3門控型鈣通道（IP3受體）結(jié)合，打開通道，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中高濃度的鈣離子迅速釋放至胞漿，增加胞漿中鈣濃度，引起細(xì)胞應(yīng)答。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上有IP3受體和蘭尼堿受體表達(dá)，二者均能促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)儲(chǔ)存鈣的釋放。SA1R通過蛋白-蛋白相互作用調(diào)控IP3受體[49]和蘭尼堿受體[50]功能，從而影響細(xì)胞內(nèi)鈣濃度。研究發(fā)現(xiàn)，SA1R激動(dòng)劑（+）-噴他佐辛和氟伏沙明（fluvoxamine）通過激活SA1R抑制蘭尼堿受體引起的心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)的鈣釋放。有證據(jù)表明，SA1R通過與IP3受體形成復(fù)合物而調(diào)控IP3受體功能時(shí)具有IP3受體亞型特異性。SA1R激動(dòng)劑通過激活SA1R增加由Ⅲ型IP3受體介導(dǎo)的鈣釋放[51]，卻抑制由Ⅰ型IP3受體誘導(dǎo)的紋狀體中型多棘神經(jīng)元的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣釋放[52]。

熱休克蛋白70（heat shock protein 70，Hsp70）是Hsp家族中的一員，亦屬于分子伴侶蛋白，參與機(jī)體內(nèi)的應(yīng)激反應(yīng)，對細(xì)胞具有重要保護(hù)作用。SA1R能促進(jìn)Hsp70與免疫球蛋白結(jié)合，SA1R自身也會(huì)參與其中，形成一個(gè)穩(wěn)定的三分子復(fù)合物。當(dāng)SA1R激動(dòng)劑與此復(fù)合物中的SA1R結(jié)合后，此復(fù)合物即發(fā)生解離。SA1R還能與蘭尼堿受體及Ⅲ型IP3受體形成一個(gè)穩(wěn)定的三分子復(fù)合物。此外，SA1R通過促進(jìn)神經(jīng)酰胺半乳糖基轉(zhuǎn)移酶降解而負(fù)性調(diào)控半乳糖神經(jīng)酰胺合成。重要的是，SA1R過表達(dá)能上調(diào)肌醇依賴性激酶1α（inositol-requiring enzyme 1α，IRE1α）磷酸化，啟動(dòng)剪接型X-盒結(jié)合蛋白 1（X-box binding protein 1，XBP1）表達(dá)及其細(xì)胞核定位[53]。這些改變與細(xì)胞應(yīng)對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細(xì)胞保護(hù)至關(guān)重要。此外，當(dāng)SA1R敲除時(shí)IRE1α磷酸化水平升高，XBP1表達(dá)和轉(zhuǎn)移均被抑制。然而用脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）處理SA1R敲除小鼠能上調(diào)IRE1α功能，提示SA1R調(diào)節(jié)IRE1α磷酸化依賴于是否有炎癥存在[54]。SA1R也能結(jié)合到細(xì)胞吞噬和運(yùn)動(dòng)結(jié)構(gòu)域1和2上，抑制GTP酶活化蛋白功能[55]。

2.2.6 與細(xì)胞核蛋白的相互作用

研究發(fā)現(xiàn)，SA1R激活后能從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜遷移到細(xì)胞核內(nèi)或核膜上。定位于核膜上的SA1R能與多種核蛋白發(fā)生相互作用。SA1R先與核膜蛋白emerin結(jié)合形成初級復(fù)合物，在此基礎(chǔ)上再與核纖層蛋白A/C、自主整合屏障因子和組蛋白去乙?；感纬蓮?fù)合物；此復(fù)合物再與特殊基因阻遏蛋白3發(fā)生相互作用[56]。這些復(fù)合物的形成可能對細(xì)胞核基因復(fù)制和轉(zhuǎn)錄發(fā)揮調(diào)控作用。有研究發(fā)現(xiàn)，SA1R拮抗劑能阻止5α-雙氫睪酮調(diào)控的雄激素受體核轉(zhuǎn)位及其被溶酶體降解，提示SA1R對雄激素受體信號具有干擾作用。此外，由于在脊髓側(cè)索硬化癥和額顳葉癡呆患者腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)有過量（G4C2）-RNA重復(fù)序列存在，因此認(rèn)為SA1R能穩(wěn)定核孔蛋白，促進(jìn)其與RNA發(fā)生相互作用。

2.2.7 對神經(jīng)營養(yǎng)因子的調(diào)控作用

SA1R可能通過蛋白-蛋白相互作用調(diào)控包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）在內(nèi)的多種神經(jīng)營養(yǎng)因子的合成與分泌。用SA1R激動(dòng)劑慢性處理能顯著提高小鼠海馬BDNF的表達(dá)[57]。另有研究報(bào)道，SA1R激活對大鼠B104成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞的BDNFmRNA水平無顯著上調(diào)作用，但卻能促進(jìn)翻譯后修飾，增加分泌到細(xì)胞外基質(zhì)中的BDNF蛋白含量，其原因可能與定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、對成熟蛋白分子從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)快速釋放具有重要調(diào)控作用的SA1R的微小結(jié)構(gòu)域發(fā)生修飾或重塑有關(guān)[58]。此外，有報(bào)道用SA1R拮抗劑E-5842慢性處理實(shí)驗(yàn)大鼠并不能影響海馬和前額葉皮質(zhì)BDNFmRNA表達(dá)水平，而急性處理則表現(xiàn)為抑制BDNFmRNA表達(dá)[59]。產(chǎn)生此矛盾研究結(jié)果的原因尚不清楚。

2.3 SA1R對細(xì)胞功能的影響

2.3.1 對神經(jīng)傳遞的影響

激活SA1R能上調(diào)谷氨酸和乙酰膽堿突觸神經(jīng)傳遞。研究發(fā)現(xiàn)，低劑量SA1R激動(dòng)劑能增強(qiáng)N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）介導(dǎo)的海馬CA3區(qū)錐體神經(jīng)元激活和單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的釋放[60]。SA1R增強(qiáng)NMDA對海馬錐體神經(jīng)元激活的機(jī)制可能與其抑制低電導(dǎo)鈣激活鉀通道活化、上調(diào)NMDA受體介導(dǎo)的鈣電流、增加興奮性突觸后電流及上調(diào)海馬CA3區(qū)錐體神經(jīng)元的反應(yīng)性相關(guān)[61]。此外，SA1R易化海馬腦CA3區(qū)興奮性神經(jīng)傳導(dǎo)的另一個(gè)機(jī)制可能與SA1R激動(dòng)劑上調(diào)NMDA受體2A和2B亞基及突觸后致密蛋白95（postsynaptic density protein-95，PSD-95）等蛋白表達(dá)及增強(qiáng)NMDA受體功能相關(guān)。SA1R激動(dòng)劑可增強(qiáng)NMDA受體2亞基與SA1R之間的相互作用，抑制NMDA受體2B亞基與PSD-95之間的偶聯(lián)，并增加NMDA受體向細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)[62]。另有研究發(fā)現(xiàn)，阻斷SA1R影響大鼠皮質(zhì)神經(jīng)末梢（突觸體）γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）和谷氨酸的再攝取，SA1R拮抗劑減少谷氨酸再攝取，但對GABA再攝取呈現(xiàn)劑量依賴性的倒U形曲線——低劑量SA1R拮抗劑NE-100促進(jìn)GABA再攝取，但隨劑量增加再攝取率不但不會(huì)增加還會(huì)降低[63]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，阻斷SA1R減少KCl和羰基氰化物4-（三氟甲氧基）苯腙誘發(fā)轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的谷氨酸釋放，減少KCl誘發(fā)的GABA和谷氨酸的胞吐[63]。

SA1R對乙酰膽堿神經(jīng)傳遞的調(diào)節(jié)作用分為直接作用和間接作用。直接作用是指SA1R的激活能直接提高突觸間隙內(nèi)乙酰膽堿濃度，間接作用是指SA1R通過影響NMDA受體的功能而進(jìn)一步影響乙酰膽堿神經(jīng)傳遞[64]。此直接作用具有腦區(qū)特異性，激活分布于海馬和前額葉皮質(zhì)的SA1R，能升高細(xì)胞外乙酰膽堿的濃度，但卻降低紋狀體內(nèi)細(xì)胞外乙酰膽堿濃度。SA1R通過影響IP3受體和電壓門控型鉀通道及鈣通道功能而實(shí)現(xiàn)對乙酰膽堿釋放的直接調(diào)節(jié)作用。

2.3.2 對神經(jīng)突起生長的影響

SA1R對軸突生長具有調(diào)控作用。5-羥色胺重?cái)z取抑制劑和SA1R反向激動(dòng)劑舍曲林（sertraline）抑制神經(jīng)生長因子誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞突起生長，此作用可被SA1R激動(dòng)劑或拮抗劑所取消，提示SA1R反向激動(dòng)劑可能具有抗抑郁作用[65]。另一方面，5-羥色胺重?cái)z取抑制劑和SA1R激動(dòng)劑氟伏沙明能夠加強(qiáng)神經(jīng)生長因子誘導(dǎo)的神經(jīng)突起生長，此加強(qiáng)作用可被地塞米松取消。地塞米松的作用可能與改變SA1R功能和恢復(fù)已破壞的絲/蘇氨酸蛋白激酶Akt磷酸化功能平衡相關(guān)[66]。與上述發(fā)現(xiàn)類似，SA1R激動(dòng)劑二苯胺鹽（dipentylammonium）也能促進(jìn)神經(jīng)突起的生長，抑制谷氨酸興奮性毒性、海馬HT22細(xì)胞NF-κB激活及多巴胺引起的過表達(dá)淀粉樣前體蛋白瑞典突變株的N2a細(xì)胞死亡，此作用可能與SA1R增加ATP生成有關(guān)[67]。

2.3.3 神經(jīng)保護(hù)作用

SA1R具有神經(jīng)元保護(hù)作用。SA1R的神經(jīng)元保護(hù)作用與其定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、穩(wěn)定IP3受體、抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和調(diào)控鈣信號等作用相關(guān)。在上述作用的基礎(chǔ)上，最終通過維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體鈣信號正常、防止線粒體泄露和異常線粒體代謝過程而實(shí)現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)。此外，SA1R激動(dòng)劑通過激活神經(jīng)元中的SA1R而抑制谷氨酸、魚藤酮毒素、寡霉素和NMDA等引起的神經(jīng)毒性而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[68]。

SA1R激動(dòng)劑N，N-二甲色胺（N，N-dimethyltryptamine）能夠預(yù)防缺血損傷引起的細(xì)胞凋亡，提示該化合物對氧化應(yīng)激所引起的細(xì)胞死亡具有抑制作用。在缺血后3～48 h給予SA1R激動(dòng)劑去氫表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）具有顯著的認(rèn)知保護(hù)作用。然而，在缺血過程中或再灌注早期使用該藥物則表現(xiàn)出神經(jīng)毒性，推測在此時(shí)間窗內(nèi)該化合物能通過上調(diào)NMDA受體功能和導(dǎo)致鈣超載而誘導(dǎo)神經(jīng)毒性。DHEA的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制可能依賴于SA1R抑制NMDA受體激活引起的一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）活性異常升高、NO生成減少、磷脂酰肌醇3和抗細(xì)胞凋亡Bcl-2蛋白水平增加、谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體功能和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié) 激 酶（extracellular signal regulated kinase，ERK）功能上調(diào)。另外，利用SA1R激動(dòng)劑（+）-噴他佐辛的神經(jīng)保護(hù)作用來治療視網(wǎng)膜病變時(shí)給藥時(shí)間的選擇至關(guān)重要。對于視神經(jīng)炎模型鼠——Pde6βrd10/J（rd10）小鼠，只有在出生后第14天給予（+）-噴他佐辛有效，而在第18，21和24天給藥均無神經(jīng)保護(hù)作用[69]。此SA1R介導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)作用的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制可能與其抑制能誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)的miR-214-3p在視網(wǎng)膜表達(dá)相關(guān)。

在決定細(xì)胞存活相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中SA1R是一個(gè)重要節(jié)點(diǎn)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)生時(shí)，SA1R能增加IRE1在抗線粒體抗體上的穩(wěn)定性[70]。過表達(dá)SA1R能保護(hù)神經(jīng)元免受內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的細(xì)胞損傷；反之，下調(diào)SA1R表達(dá)可引起細(xì)胞凋亡。在肝細(xì)胞缺血和心肌細(xì)胞肥大2種情況下均可觀察到SA1R激動(dòng)劑的細(xì)胞保護(hù)作用。在肝細(xì)胞缺血實(shí)驗(yàn)中，SA1R的細(xì)胞保護(hù)作用與其抑制肝細(xì)胞內(nèi)相關(guān)酶分子外溢、增強(qiáng)肝細(xì)胞代謝能力和上調(diào)ATP產(chǎn)量相關(guān)。在心肌細(xì)胞肥大實(shí)驗(yàn)中，SA1R的心肌細(xì)胞保護(hù)作用則可能與恢復(fù)線粒體鈣動(dòng)員和上調(diào)ATP合成量相關(guān)。

SA1R被激活后能上調(diào)抗凋亡基因Bcl-2的表達(dá)，因此SA1R在線粒體源性細(xì)胞凋亡中也扮演重要角色[71]。在大鼠原代培養(yǎng)的皮質(zhì)神經(jīng)元上發(fā)現(xiàn)，SA1R激動(dòng)劑具有對抗β淀粉樣蛋白片段25-35（β-Amyloid 25-35，Aβ25-35）神經(jīng)毒性的作用，使死亡細(xì)胞數(shù)減少[72]。此外，SA1R拮抗劑能消除美金剛的神經(jīng)元保護(hù)作用[73]。抗焦慮藥afobazole通過激活SA1R，抑制缺血和酸中毒引起的鈣超載而發(fā)揮神經(jīng)元保護(hù)作用[74]；該抗焦慮藥還能在離體急性缺血過程中或之后抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活，降低其對ATP反應(yīng)性[75]。提示激活SA1R能通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化而發(fā)揮神經(jīng)元保護(hù)作用。

2.3.4 對氧化應(yīng)激的影響

在整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中研究發(fā)現(xiàn)，SA1R基因敲除小鼠氧化應(yīng)激水平升高；在過表達(dá)SA1R的離體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中研究發(fā)現(xiàn)，SA1R激動(dòng)劑降低而拮抗劑升高氧化應(yīng)激水平。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，SA1R能激活抗氧化應(yīng)激反應(yīng)元件、上調(diào)NAD（P）H醌脫氫酶1和超氧化物歧化酶mRNA表達(dá)水平[76]。另有研究發(fā)現(xiàn)，激活視網(wǎng)膜Müller細(xì)胞的SA1R能通過提高核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）信號通路功能而減少活性氧（reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生，缺失SA1R的視網(wǎng)膜Müller細(xì)胞ROS水平則上調(diào)[77]。此外，SA1R激動(dòng)劑（+）-噴他佐辛能抑制LPS引起的ROS水平上調(diào)。具有乙酰膽堿酯酶抑制活性的SA1R功能調(diào)節(jié)劑能抑制SH-SY5Y人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中ROS產(chǎn)生[78]。SA1R激活能破壞PSD-95和神經(jīng)元型NOS復(fù)合物的形成，引起NO減少。在脊髓和腦神經(jīng)元線粒體中的研究發(fā)現(xiàn)，SA1R激活能引起ROS含量升高。在正常生理?xiàng)l件下，SA1R激動(dòng)劑通過影響線粒體內(nèi)ROS產(chǎn)量而調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)。在諸如Aβ引起的應(yīng)激反應(yīng)等病理?xiàng)l件下，SA1R激活能恢復(fù)線粒體復(fù)合物Ⅰ和Ⅳ的生理功能，從而減少ROS產(chǎn)生[79]。

2.3.5 對神經(jīng)炎癥的影響

有研究發(fā)現(xiàn)，表達(dá)在小膠質(zhì)細(xì)胞上的SA1R負(fù)性調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，抑制炎癥反應(yīng)[80]。在小膠質(zhì)細(xì)胞離體實(shí)驗(yàn)中研究發(fā)現(xiàn)，LPS預(yù)處理能通過激活Toll樣受體4/轉(zhuǎn)化生長因子β激活激酶1/p38絲裂原活化蛋白激酶通路和激活組蛋白去乙?；付@著下調(diào)SA1R在小膠質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)，提示LPS誘發(fā)神經(jīng)炎癥反應(yīng)可能與下調(diào)SA1R功能相關(guān)，而SA1R可能具有抗神經(jīng)炎癥反應(yīng)的作用。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，SA1R激動(dòng)劑（+）-噴他佐辛能抑制腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素10、單核細(xì)胞趨化因子1的表達(dá)和NO的釋放，抑制LPS引起的ERK和c-Jun N端激酶信號通路激活。此外，用鼠源BV2小膠質(zhì)細(xì)胞系的研究發(fā)現(xiàn)，SA1R激動(dòng)劑SKF83959通過激活SA1R抑制LPS誘導(dǎo)的M1表型小膠質(zhì)細(xì)胞激活，抑制促炎性細(xì)胞因子（TNF-α和白細(xì)胞介素1β）和誘導(dǎo)型NOS釋放。另外，在小鼠運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退行性病變模型中研究發(fā)現(xiàn)，SA1R激活可引起具有抑炎活性的M2表型小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增加[81]。SA1R激活引起的抗炎、抗氧化作用與其促進(jìn)Nrf2/HO-1信號通路功能和抑制NF-κB活性相關(guān)。在體外培養(yǎng)的LPS誘發(fā)星形膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)模型中研究發(fā)現(xiàn)，SA1R激動(dòng)劑SA4503能下調(diào)誘導(dǎo)型NOS和TNF-α表達(dá)，上調(diào)谷胱甘肽表達(dá)。此外，SA1R激活通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶9過表達(dá)和星形膠質(zhì)細(xì)胞過度反應(yīng)對缺血性腦卒中小鼠產(chǎn)生有益的作用。SA1R激動(dòng)劑右美托咪定（dexmedetomidine）能抑制組織缺氧/再供氧通過上調(diào)TNF-α、白細(xì)胞介素6和單核細(xì)胞趨化因子1表達(dá)而引起的神經(jīng)炎癥。值得一提的是，由afobazole激活的SA1R能通過調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞的激活而預(yù)防淀粉樣蛋白的神經(jīng)毒性。

2.3.6 對異常內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的影響

有研究報(bào)道了SA1R能通過對抗異常內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激而發(fā)揮心臟保護(hù)作用。導(dǎo)致心臟病變的一系列病理性應(yīng)激刺激能夠引起以非折疊或錯(cuò)誤折疊蛋白蓄積為特征的異常內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)。在多種細(xì)胞內(nèi)，異常內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激刺激能上調(diào)具有應(yīng)激蛋白轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)因子作用的C/EBP同源蛋白（C/EBP-homologous protein，CHOP）的表達(dá)。用 siRNA干擾技術(shù)敲減新生大鼠心室肌細(xì)胞SA1R表達(dá)能顯著增加CHOP表達(dá)，CHOP通過在心肌細(xì)胞內(nèi)誘發(fā)持續(xù)性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激而引起心臟毒性反應(yīng)。與此相反，CHO細(xì)胞中過表達(dá)SA1R能顯著降低CHOP表達(dá)，減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致的心肌細(xì)胞毒性。過表達(dá)SA1R能提高IRE1α磷酸化水平，進(jìn)而上調(diào)XBP1表達(dá)和核定位、抑制CHOP表達(dá)，從而抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的心肌細(xì)胞毒性。因此，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為SA1R在調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)、保護(hù)心肌細(xì)胞方面發(fā)揮重要作用[53]。

2.4 SA1R配體

盡管SA1R高水平表達(dá)于哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，但目前為止尚不清楚其內(nèi)源性配體是什么。已有研究發(fā)現(xiàn)，二甲色胺和神經(jīng)類固醇等內(nèi)源性生物活性物質(zhì)能激活SA1R，因此人們把這2個(gè)化合物認(rèn)為是SA1R的候選內(nèi)源性配體[82]。此外，SA1R能與多種不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的外源性化學(xué)物質(zhì)（藥物）結(jié)合，此類藥物往往具有不同治療學(xué)和藥理學(xué)特征[83]。

在有關(guān)SA1R外源性配體研究領(lǐng)域最大的難題是如何建立一個(gè)理想的篩選體系，以便能準(zhǔn)確、快速、高效的確定一個(gè)化合物是否能與SA1R發(fā)生特異相互作用、相互作用的強(qiáng)度和相互作用的性質(zhì)（激動(dòng)或拮抗）。要達(dá)成此目的，前提是找到能準(zhǔn)確和特異反映SA1R生物學(xué)特征的指標(biāo)。雖然人們在離體和整體水平做了大量研究工作，但結(jié)果仍不令人滿意，主要表現(xiàn)在2個(gè)方面：一是所觀察的生物學(xué)指標(biāo)對SA1R特異性不夠強(qiáng)，二是以SA1R下游分子變化為指標(biāo)難以滿足高通量篩選的要求[84]。鑒于以上情況，多年來學(xué)術(shù)界習(xí)慣上認(rèn)為SA1R激動(dòng)劑應(yīng)具備在動(dòng)物行為學(xué)研究中能引起典型的SA1R樣作用或能引起與過表達(dá)SA1R出現(xiàn)的生物學(xué)效應(yīng)類似的生物學(xué)效應(yīng)，如促進(jìn)SA1R細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)、能與多種蛋白發(fā)生相互作用、具有神經(jīng)保護(hù)作用和促進(jìn)癌細(xì)胞增殖等。與此相反，SA1R拮抗劑則應(yīng)表現(xiàn)為本身無生物學(xué)活性，卻能阻斷SA1R激活或能引起類似SA1R敲除效應(yīng)[85]。

另外，由于SA1R能調(diào)控鈣信號，有人提出通過檢測鈣信號強(qiáng)弱變化來確定SA1R配體及其性質(zhì)[86]。然而，這些方法缺乏足夠的定量精度和動(dòng)態(tài)范圍來獲取準(zhǔn)確的劑量依賴曲線。定量細(xì)胞檢測技術(shù)假設(shè)SA1R激動(dòng)劑促進(jìn)神經(jīng)元突起生長的作用也依賴于特定的下游信號，但僅有少數(shù)SA1R激動(dòng)劑具有此作用[87]。與此類似，雖然在豚鼠紋狀體研究發(fā)現(xiàn)激活SA1R可抑制紋狀體腦區(qū)多巴胺釋放，但激活或阻斷其他受體也可得到類似的結(jié)果，提示此技術(shù)也缺乏特異性[88]。另一個(gè)被建議采用的實(shí)驗(yàn)技術(shù)是基于生物傳感器的受體熒光共振能量轉(zhuǎn)移技術(shù)（fluorescence resonance energy transfer，F(xiàn)RET）。研究發(fā)現(xiàn)，SA1R激動(dòng)劑對FRET信號具有抑制作用，而拮抗劑則具有增強(qiáng)作用[89]。此現(xiàn)象的出現(xiàn)源于SA1R能影響寡聚化過程，SA1R拮抗劑促進(jìn)寡聚化，而激動(dòng)劑則抑制寡聚化[21]。然而，結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)激動(dòng)劑和拮抗劑對SA1R結(jié)構(gòu)確有影響，但影響不大[90]，所以尚不能斷定SA1R激動(dòng)劑僅能穩(wěn)定單體，而拮抗劑僅能穩(wěn)定寡聚體。因此，現(xiàn)有的研究結(jié)果尚不足以鑒別SA1R的內(nèi)在活性。

最通用和有較高參考價(jià)值的方法是利用ELISA檢測SA1R配體對SA1R/免疫球蛋白結(jié)合蛋白（binding immunoglobulin protein，BiP）復(fù)合物的影響，因?yàn)镾A1R的激活一定會(huì)伴隨BiP的解離。此外，當(dāng)將一個(gè)化合物與一個(gè)確定的SA1R激動(dòng)劑聯(lián)合使用時(shí)，如果激動(dòng)劑的作用被增強(qiáng)，那么聯(lián)合使用的化合物就可能是SA1R正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑[91]。

值得一提的是，SA1R激動(dòng)劑和拮抗劑均可影響SA1R多聚體的穩(wěn)定性，減少或增加組成SA1R多聚體的SA1R數(shù)量。生物發(fā)光共振能量轉(zhuǎn)移（bioluminescence resonance energy transfer，BRET）技術(shù)可被用來分析配體引起的SA1R同源多聚化及其與BiP相互作用。SA1R拮抗劑能上調(diào)SA1R的BRET信號，而激動(dòng)劑則不能。此外，基于激動(dòng)劑和拮抗劑對SA1R與BiP復(fù)合物作用性質(zhì)的不同，BRET技術(shù)可被用來區(qū)分SA1R激動(dòng)劑和拮抗劑。

總之，上述實(shí)驗(yàn)技術(shù)均不夠理想，不能非常準(zhǔn)確地區(qū)分SA1R配體的作用性質(zhì)。就多靶標(biāo)化合物而言，確定其對SA1R親和力至關(guān)重要。因此，確定一個(gè)化合物是否對SA1R有親和力本身就有重要藥理學(xué)意義。如果要發(fā)現(xiàn)選擇性SA1R配體并確定其對SA1R的作用性質(zhì)，最好使用SA1R/BiP解離檢測技術(shù)。此技術(shù)既簡便又能提供明確的結(jié)果，常用于SA1R配體篩選。

3 SA1R與神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病的關(guān)系

3.1 抑郁癥

研究發(fā)現(xiàn)，SA1R在情感障礙精神疾病，如抑郁癥的病理生理機(jī)制中扮演重要角色，其配體可能成為具有臨床前景的抗抑郁藥物[92]。此外，已知許多目前臨床使用的一線抗抑郁藥（5-羥色胺重?cái)z取抑制劑和5-羥色胺、去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑）均對SA1R有親和力，其藥理學(xué)作用的發(fā)揮可能與影響SA1R功能相關(guān)。

3.1.1 SA1R敲除對抑郁樣行為的影響

多個(gè)研究小組先后在小鼠懸尾和強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)上觀察了SA1R敲除對小鼠不動(dòng)時(shí)間的影響，發(fā)現(xiàn)SA1R敲除小鼠表現(xiàn)出抑郁樣行為，懸尾不動(dòng)時(shí)間和強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間較野生型顯著延長[93]，提示下調(diào)SA1R功能可能會(huì)增加抑郁樣行為發(fā)生的易感性，SA1R可能參與抑郁癥的病理生理過程。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在上述2個(gè)抑郁樣實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校琒A1R敲除只引起雄性小鼠出現(xiàn)不動(dòng)時(shí)間延長和海馬齒狀回神經(jīng)元再生障礙，而雌性小鼠則不受影響；只有將SA1R敲除的雌性小鼠性腺切除后才能在上述2個(gè)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜕嫌^察到不動(dòng)時(shí)間延長和神經(jīng)元再生障礙。此外，對SA1R敲除雄性小鼠給予17β-雌二醇，可在上述2個(gè)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜕嫌^察到小鼠的抑郁樣行為被顯著逆轉(zhuǎn)[94]。這些研究提示，雌激素能預(yù)防和逆轉(zhuǎn)SA1R敲除引起的抑郁樣行為和神經(jīng)元再生障礙。SA1R敲除小鼠通過影響蛋白激酶C磷酸化引起糖皮質(zhì)激素受體表達(dá)減少，從而導(dǎo)致由糖皮質(zhì)激素受體調(diào)控的負(fù)反饋機(jī)制被破壞，下丘腦-垂體-腎上腺軸長期功能亢進(jìn)而引起抑郁樣行為。另有研究發(fā)現(xiàn)，SA1R敲除小鼠出現(xiàn)抑郁樣行為與神經(jīng)元型NOS功能下調(diào)和NO合成減少有關(guān)，使得BLA腦區(qū)谷氨酸和GABA釋放減少，LTD不能形成，導(dǎo)致抑郁表型的出現(xiàn)[95]。SA1R敲除引起的抑郁樣行為的出現(xiàn)與多種機(jī)制相關(guān)。

3.1.2 SA1R配體對抑郁樣行為的影響

多個(gè)實(shí)驗(yàn)室在經(jīng)典的嚙齒類抑郁樣動(dòng)物模型上研究發(fā)現(xiàn)，多種不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的SA1R激動(dòng)劑均具有顯著的抗抑郁樣作用[95]。早在1996年就有研究表明，胺鹽類化合物多為SA1R配體，具有抗抑郁活性[96]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在胺鹽類化合物中以二苯胺鹽最有前景。該化合物不僅能與SA1R結(jié)合，還能與SA2R結(jié)合，在強(qiáng)迫游泳和懸尾實(shí)驗(yàn)中均顯現(xiàn)出良好的抗抑郁活性。二苯胺鹽的上述抗抑郁作用能被SA1R拮抗劑BD1047所逆轉(zhuǎn)，提示SA1R激活具有抗抑郁作用[97]。最早人們認(rèn)為SA1R激動(dòng)劑抗抑郁作用的分子機(jī)制可能與其促進(jìn)細(xì)胞外鈣內(nèi)流相關(guān)，因?yàn)檠芯堪l(fā)現(xiàn)SA1R激動(dòng)劑伊格美新（igmesine）的抗抑郁樣作用能被鈣螯合劑所取消。后續(xù)的研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，SA1R激動(dòng)劑抗抑郁樣作用不僅與促進(jìn)細(xì)胞外鈣內(nèi)流相關(guān)，還與強(qiáng)化細(xì)胞內(nèi)鈣動(dòng)員相關(guān)[98]。

不僅SA1R激動(dòng)劑具有抗抑郁樣作用，SA1R正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑也有抗抑郁活性。一個(gè)典型的研究是SA1R正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑SOMCL-668能顯著降低小鼠懸尾和強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間，且此作用能被SA1R拮抗劑BD1047所阻斷[99]。此外，其他研究報(bào)道了類似的結(jié)果，如SA1R正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑OZP002也具有抗抑郁樣活性，并可增強(qiáng)SA1R激動(dòng)劑伊格美新在亞有效劑量下的抗抑郁活性[100]。由于SA1R正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑能引起與SA1R激動(dòng)劑類似的抗抑郁作用，且此抗抑郁作用又能被SA1R拮抗劑或SA1R敲除所取消，因此人們認(rèn)為OZP002等SA1R正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的抗抑郁活性可能是通過促進(jìn)內(nèi)源性SA1R配體激活SA1R發(fā)揮的。

在強(qiáng)迫游泳、懸尾、蔗糖偏好等抑郁模型上研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在出現(xiàn)抑郁樣行為同時(shí)常伴有心功能不全的表現(xiàn)。上述抑郁狀態(tài)可被腦室或全身給予SA1R激動(dòng)劑PRE084或SA4503所逆轉(zhuǎn)[101]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，上述觀察到的抑郁樣行為的改變似乎與上調(diào)糖皮質(zhì)激素水平而引起海馬SA1R表達(dá)下調(diào)相關(guān)[102]。此外，慢性給予地塞米松能在引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)行為學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)等方面產(chǎn)生抑郁樣改變的同時(shí)，還觀察到地塞米松預(yù)處理的小鼠出現(xiàn)SA1R和BDNF表達(dá)下調(diào)[103]。慢性給予SA1R激動(dòng)劑氟伏沙明能很好地逆轉(zhuǎn)上述地塞米松慢性處理引起的抑郁樣改變及SA1R和BDNF表達(dá)下調(diào)?？紤]到被激活的SA1R能通過進(jìn)一步激活cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP responsive element binding protein，CREB）而上調(diào)BDNF表達(dá)[104]，因此認(rèn)為SA1R激動(dòng)劑氟伏沙明上調(diào)SA1R表達(dá)可能與其增加BDNF水平相關(guān)。

令人感興趣的是，研究發(fā)現(xiàn)多種不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗抑郁藥和具有抗抑郁作用的抗精神分裂癥藥物均能與SA1R發(fā)生相互作用并能激活SA1R[105]。進(jìn)一步研究表明，上述藥物的抗抑郁作用至少部分與其激活SA1R相關(guān)。在小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，抗精神分裂癥藥物喹硫平（quetiapine）能顯著縮短實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的不動(dòng)時(shí)間，表現(xiàn)出抗抑郁作用；該作用能被SA1R激動(dòng)劑強(qiáng)化、被SA1R拮抗劑抑制[106]。文拉法辛（venlafaxine）、安非他酮（bupropion）和氟伏沙明等藥物發(fā)揮的抗抑郁作用均與其激活SA1R相關(guān)。DHEA和孕烯醇酮（pregnenolone）等神經(jīng)類固醇表現(xiàn)出的抗抑郁作用也與激活SA1R相關(guān)。將閾下劑量（無效劑量）的SA1R激動(dòng)劑分別與NMDA受體阻斷劑、5-羥色胺1A受體激動(dòng)劑和選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑等聯(lián)合應(yīng)用可表現(xiàn)出顯著的抗抑郁作用[107]。

SA1R激動(dòng)劑抗抑郁作用的分子機(jī)制很可能與多條信號通路相關(guān)。大量研究顯示，激活SA1R能引起一系列分子、細(xì)胞和生物化學(xué)改變，這些改變常包括NMDA受體2A、CREB、神經(jīng)生長因子和BDNF 表達(dá)上調(diào)[66，104，108-109]。SA1R 激動(dòng)劑 PB190和拮抗劑PB212均能降低皮質(zhì)酮（corticosterone）誘發(fā)的過氧化氫酶（與氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)）過度激活[110]。此結(jié)果令人不解的是為什么SA1R激動(dòng)劑和拮抗劑具有如上所述的相同作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，SA1R激動(dòng)劑PB190和SA1R拮抗劑PB212有一個(gè)共同作用，即對SA2R均具有較高親和力且均可激動(dòng)SA2R。因此，有人認(rèn)為PB190和PB212共同具有的對皮質(zhì)酮上調(diào)過氧化氫酶的抑制作用有可能是通過激活SA2R實(shí)現(xiàn)的。在離體培養(yǎng)的PC12細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中研究發(fā)現(xiàn)氟伏沙明和DHEA通過激活SA1R能導(dǎo)致Akt-1磷酸化，這可能是其發(fā)揮抗抑郁作用的分子機(jī)制之一[111]。此外，氟伏沙明還可通過激活SA1R而促進(jìn)應(yīng)激小鼠谷氨酸能神經(jīng)末梢釋放谷氨酸，有人認(rèn)為此作用可能與其改善抑郁狀態(tài)下的認(rèn)知功能障礙相關(guān)[112]。

與上述在懸尾和強(qiáng)迫游泳等行為絕望模型觀察到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果類似，在慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激大鼠抑郁樣模型中發(fā)現(xiàn)SA1R激動(dòng)劑也具有抗抑郁作用。慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激大鼠通常表現(xiàn)出絕望（不動(dòng)時(shí)間延長）和快感缺失（蔗糖飲水量減少）；SA1R激動(dòng)劑SA4503或氟伏沙明慢性處理顯著降低模型動(dòng)物的絕望和快感缺失行為[113]。另外，用SA1R正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑SOMCL-668僅對動(dòng)物進(jìn)行1周的處理即可對慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激模型小鼠出現(xiàn)的抑郁樣行為產(chǎn)生顯著抑制作用，機(jī)制可能與其下調(diào)糖原合酶激酶3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）活性、上調(diào)BDNF表達(dá)水平相關(guān)[99]。另有研究發(fā)現(xiàn)，氟伏沙明通過激活SA1R和上調(diào)BDNF信號通路功能而顯著抑制鏈脲菌素所致糖尿病大鼠的抑郁樣行為[114]；在慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激抑郁樣模型上也得到了類似的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，即長期激活SA1R能上調(diào)模型大鼠海馬BDNF的表達(dá)[115]。此外，多種經(jīng)典抗抑郁藥通過與SA1R相互作用可促進(jìn)PC12細(xì)胞神經(jīng)突起的生長[116]。SA1R激動(dòng)劑通過上調(diào)神經(jīng)元型NOS/NO/CREB通路功能發(fā)揮緩解小鼠產(chǎn)后抑郁的作用[117]；在嗅球切除小鼠實(shí)驗(yàn)中研究發(fā)現(xiàn)，DHEA慢性激活SA1R能顯著縮短懸尾和強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間，其作用機(jī)制可能與SA1R激活A(yù)kt/GSK-3β/β連環(huán)蛋白信號通路從而促進(jìn)海馬神經(jīng)元再生相關(guān)[102]。綜上所述，SA1R抗抑郁作用至少與BDNF信號、GSK-3β通路、神經(jīng)元型 NOS/NO/CREB、Akt/GSK-3β/β 連環(huán)蛋白和ERK信號通路等相關(guān)。

值得一提的是，抑郁癥的發(fā)病和治療不但與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)元相關(guān)，還與多種膠質(zhì)細(xì)胞，特別是星形膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)。已有大量研究結(jié)果表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞功能紊亂參與抑郁癥的病理生理學(xué)過程：抑制小鼠韁核星形膠質(zhì)細(xì)胞激活引起抑郁樣行為[118]，抗抑郁藥可以恢復(fù)抑郁所致小鼠海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞功能紊亂[119]。研究發(fā)現(xiàn)，激活星形膠質(zhì)細(xì)胞SA1R能夠上調(diào)ERK和GSK-3β磷酸化，從而激活星形膠質(zhì)細(xì)胞，這可能是SA1R抗抑郁的另一條重要途徑[120]。

總之，上調(diào)SA1R功能具有顯著抗抑郁活性，敲除SA1R能增加雄性嚙齒類動(dòng)物的抑郁樣行為敏感性，提示SA1R可能是抗抑郁治療的新的潛在靶點(diǎn)，其抗抑郁的分子機(jī)制可能與上調(diào)神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)等相關(guān)。目前，以抗抑郁為適應(yīng)證的SA1R激動(dòng)劑SA4503在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

3.2 神經(jīng)退行性疾病

自從SA1R被發(fā)現(xiàn)后，其功能變化與神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）、亨廷頓?。℉untington disease，HD）和帕金森?。≒arkinson disease，PD）等的關(guān)系一直是人們感興趣的問題。SA1R被激動(dòng)劑激活后具有保護(hù)神經(jīng)、促進(jìn)神經(jīng)元存活和恢復(fù)突觸可塑性的作用；反之，下調(diào)或去除SA1R功能則可增加神經(jīng)退行性疾病的易感性且癥狀加重。

3.2.1 阿爾茨海默病

AD是一種與年齡密切相關(guān)，以Aβ淀粉樣蛋白和磷酸化tau蛋白異常聚積，記憶功能持續(xù)進(jìn)行性受損，讀、寫和學(xué)習(xí)能力逐漸喪失，晚期出現(xiàn)全面認(rèn)知功障礙、行為和精神異常、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性障礙及疲勞為特征的神經(jīng)退行性疾病[121]。

3.2.1.1 非臨床研究

用不同AD樣記憶損傷動(dòng)物模型，如Aβ25-35肽誘發(fā)的神經(jīng)元退行性損傷模型、膽堿能神經(jīng)功能損傷模型、老齡化模型、組織缺氧神經(jīng)損傷模型、神經(jīng)毒素神經(jīng)損傷模型、藥物引起的谷氨酸能和5-羥色胺能或鈣通道功能受損模型等，采用多種記憶行為學(xué)檢測技術(shù)如空間參考記憶、情緒記憶、操作性條件記憶和主動(dòng)辨別記憶等研究發(fā)現(xiàn)，SA1R激動(dòng)劑具有顯著的抗遺忘作用。第1篇關(guān)于SA1R與AD關(guān)系的研究論文是由Maurice等[122]完成的。他們利用自發(fā)交替和被動(dòng)回避實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，選擇性SA1R激動(dòng)劑（+）-噴他佐辛、PRE-084和SA4503對Aβ25-35引起的學(xué)習(xí)記憶障礙具有顯著的抑制作用。此后，人們在此領(lǐng)域開展了大量研究工作，取得了與他們研究類似的結(jié)果。用Aβ25-35致AD樣認(rèn)知功能障礙小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，不同的SA1R激動(dòng)劑〔PRE-084、多奈哌齊（donepezil）或（-）-MR22〕均能顯著改善模型小鼠空間工作記憶和被動(dòng)逃避任務(wù)的執(zhí)行能力。上述SA1R激動(dòng)劑抗AD記憶遺忘可能是通過上調(diào)膽堿能神經(jīng)傳遞實(shí)現(xiàn)的，因?yàn)槎嗄芜啐R同時(shí)是膽堿酯酶抑制劑、α7煙堿受體激動(dòng)劑和SA1R激動(dòng)劑，且具有增加海馬和皮質(zhì)等腦區(qū)乙酰膽堿釋放的作用[123]。此外，孕烯醇酮產(chǎn)生的神經(jīng)保護(hù)作用及其對Aβ25-35預(yù)處理引起的小鼠空間記憶障礙的改善作用不僅與其激活SA1R相關(guān)，還與其激活α7煙堿受體相關(guān)[124]。與上述發(fā)現(xiàn)類似，在Aβ25-35致認(rèn)知功能障礙動(dòng)物模型上，SA1R激動(dòng)劑ANAVEX2-73在發(fā)揮記憶改善作用的同時(shí)，通過下調(diào)脂質(zhì)過氧化物生成和tau蛋白過度磷酸化而表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)作用。然而如前所述，SA1R激動(dòng)劑的上述對抗遺忘的作用不僅與其激活SA1R相關(guān)，還與上調(diào)膽堿M受體功能相關(guān)。在另1個(gè)氨基四氫呋喃衍生物ANAVEX1-41（SA1R激動(dòng)劑）的研究中發(fā)現(xiàn)了相似的實(shí)驗(yàn)結(jié)果[125]。此外，具有與上述化合物類似藥理學(xué)特征的化合物AF710B可通過改善老齡化McGill-R-Thy1-APP大鼠中樞不同腦區(qū)淀粉樣沉積、消除小膠質(zhì)細(xì)胞向海馬CA1區(qū)淀粉樣沉積神經(jīng)元的募集和恢復(fù)突觸囊泡蛋白水平而發(fā)揮改善空間識別記憶的作用[126]。利用主動(dòng)逃避任務(wù)范式的研究發(fā)現(xiàn)，SA1R激動(dòng)劑氟西?。╢luoxetine）亦可改善基底神經(jīng)節(jié)損傷（AD樣動(dòng)物模型）引起的學(xué)習(xí)記憶障礙[127]。用另一個(gè)5-羥色胺重?cái)z取抑制劑氟伏沙明（也是SA1R激動(dòng)劑）處理J20淀粉樣蛋白沉積小鼠能顯著改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的主動(dòng)辨別記憶能力，但不影響短期記憶和空間參考記憶[128]。此外，用膽堿（可激活SA1R、上調(diào)IP3觸發(fā)的鈣釋放）慢性處理APP/PS1小鼠，能顯著改善APP/PS1小鼠的空間參考記憶能力[129]，此作用可能與膽堿激活SA1R、抑制小膠質(zhì)細(xì)胞過度活化相關(guān)[130]。另外，SA1R激活介導(dǎo)的抗遺忘作用可能也與其抑制γ分泌酶活性和減少Aβ合成相關(guān)[128]。有研究報(bào)道，在2個(gè)AD樣動(dòng)物模型上，SA1R正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑OZP002通過抑制淀粉樣蛋白沉積產(chǎn)生的神經(jīng)性毒性及其對記憶的致?lián)p傷作用而表現(xiàn)出抗AD活性[100]。

綜上所述，SA1R激動(dòng)劑和SA1R正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑通過激活或增強(qiáng)SA1R功能而發(fā)揮抗AD樣作用，其機(jī)制與神經(jīng)保護(hù)作用、抑制Aβ生成和tau蛋白過度磷酸化、降低異常蛋白沉積引起的神經(jīng)毒性、上調(diào)中樞膽堿能系統(tǒng)功能及抑制膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)等相關(guān)。

3.2.1.2 臨床研究

大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，SA1R的基因多態(tài)性與AD發(fā)病的易感性相關(guān)[131]。SA1R基因多態(tài)性與載脂蛋白E表達(dá)水平相關(guān)且無種族差別，而載脂蛋白E與AD嚴(yán)重程度正相關(guān)[132]。AD患者尸檢研究發(fā)現(xiàn)，其SA1R中樞表達(dá)水平較健康人顯著降低。用[11C]-SA4503AD對AD患者開展全腦影像研究發(fā)現(xiàn)，與健康志愿者相比，發(fā)病早期的AD患者就可在前額葉、顳葉、枕葉、小腦和丘腦等多個(gè)腦區(qū)出現(xiàn)SA1R表達(dá)水平下調(diào)。多重SA1R激動(dòng)劑和毒蕈堿受體調(diào)節(jié)劑ANAVEX2-73是目前唯一正處于臨床Ⅱb/Ⅲ期試驗(yàn)階段、用于早期AD治療的SA1R激動(dòng)劑[133-134]。

3.2.2 亨廷頓病

HD是一種單基因突變的遺傳性神經(jīng)退行性疾病，以運(yùn)動(dòng)障礙、認(rèn)知功能障礙、精神行為異常以及在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)出現(xiàn)由亨廷頓基因突變引起的異常蛋白〔突變亨廷頓蛋白（Huntingtin，HTT）〕表達(dá)和聚積為特征。正常的HTT對多種細(xì)胞功能具有重要調(diào)節(jié)作用，包括細(xì)胞分裂、囊泡循環(huán)和轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞自噬及細(xì)胞存活等。發(fā)生突變的HTT不再具有上述功能，反而能引起神經(jīng)元凋亡、神經(jīng)元退行性改變、自噬清除功能障礙和囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙等。還有研究發(fā)現(xiàn)，突變的HTT能與線粒體發(fā)生相互作用，下調(diào)NF-κB-P65表達(dá)水平和降低鈣蛋白酶抑制蛋白激活，導(dǎo)致ROS水平顯著升高，通過氧化應(yīng)激反應(yīng)引起神經(jīng)元死亡和丟失，導(dǎo)致HD 發(fā)病[135-136]。

最早發(fā)現(xiàn)SA1R與HD病理生理學(xué)過程相關(guān)的證據(jù)來自一個(gè)離體實(shí)驗(yàn)。PC6.3細(xì)胞中過表達(dá)在第120位氨基酸殘基附近帶有多個(gè)谷氨酰胺重復(fù)序列的突變HTT的N端片段或過表達(dá)在第75位氨基酸殘基附近帶有多個(gè)谷氨酰胺重復(fù)序列的突變HTT均能顯著降低SA1R的表達(dá)，并產(chǎn)生神經(jīng)毒性。此結(jié)果提示突變的HTT產(chǎn)生的神經(jīng)毒性可能與其下調(diào)SA1R表達(dá)相關(guān)[137]。用SA1R激動(dòng)劑PRE-084預(yù)處理PC6.3細(xì)胞能增加細(xì)胞存活，抑制HTT的致神經(jīng)元損傷作用。已有文獻(xiàn)報(bào)道，HD患者腦內(nèi)神經(jīng)元細(xì)胞核內(nèi)涵體中常有SA1R聚積，提示SA1R降解過程增強(qiáng)，可能是HD患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)SA1R表達(dá)減少的原因。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在HD樣細(xì)胞模型中下調(diào)SA1R表達(dá)能顯著增加細(xì)胞核內(nèi)涵體數(shù)量，導(dǎo)致以大團(tuán)塊樣式存在的大量突變HTT聚積[138]。在SA1R基因敲除的HD樣小鼠模型中研究發(fā)現(xiàn)，敲除SA1R能減緩?fù)蛔僅TT的降解，提示SA1R可能具有促進(jìn)突變HTT清除的作用，可能與其激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解機(jī)制有關(guān)。最近還有研究發(fā)現(xiàn)，HD治療藥物pridopidine可直接與SA1R高親和力結(jié)合，在nmol水平激活SA1R而發(fā)揮治療效應(yīng)。對HD患者進(jìn)行正電子發(fā)射掃描腦影像研究發(fā)現(xiàn)，在臨床常用劑量下，pridopidine可占領(lǐng)全部SA1R；另有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，pridopidine的神經(jīng)元保護(hù)作用具有SA1R依賴性，pridopidine通過激活SA1R恢復(fù)由氧化應(yīng)激導(dǎo)致的YAC128轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)神經(jīng)元損傷。此外，在YAC128 HD轉(zhuǎn)基因小鼠研究中發(fā)現(xiàn)，早期應(yīng)用pridopidine對模型小鼠進(jìn)行干預(yù)，對預(yù)防遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙有效[139]。綜上，激活SA1R對HD具有很好的治療效果。

3.2.3 帕金森病

PD是一種漸進(jìn)性的以震顫、僵直、運(yùn)動(dòng)不能、平衡障礙和協(xié)同運(yùn)動(dòng)不能等運(yùn)動(dòng)功能異常及黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元出現(xiàn)路易小體、α突觸核蛋白、泛素和神經(jīng)纖絲沉積為特征的神經(jīng)退行性疾病。正電子發(fā)射掃描腦影像研究發(fā)現(xiàn)，與同齡健康志愿者相比，PD患者前側(cè)殼核SA1R表達(dá)水平降低[140]。在紋狀體微注射6-羥基多巴胺建立的PD樣小鼠模型中研究發(fā)現(xiàn)，SA1R激動(dòng)劑（PRE-084或pridopidine）慢性處理能緩慢改善模型動(dòng)物出現(xiàn)的PD樣行為[141]。與上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果類似，SA1R激動(dòng)劑PRE-084能抑制PD樣實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)的神經(jīng)炎癥，增加去神經(jīng)支配的紋狀體內(nèi)多巴胺能神經(jīng)末梢密度，上調(diào)黑質(zhì)、紋狀體腦區(qū)的BDNF和膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)生長因子等神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)，提高細(xì)胞外單胺類神經(jīng)遞質(zhì)濃度。令人困惑的是，有研究發(fā)現(xiàn)SA1R拮抗劑NE-100或SA1R敲除均能通過抑制NMDA受體功能和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)，下調(diào)由神經(jīng)毒素1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶引起的多巴胺能神經(jīng)元死亡[142]。此外，SA1R拮抗劑NE-100易化瞬時(shí)受體Ⅰ型電位通道調(diào)控的鈣內(nèi)流，抑制神經(jīng)毒素引起的神經(jīng)退行性改變[143]。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果似乎提示激動(dòng)或阻斷SA1R均可能對PD產(chǎn)生有益的作用，但上述有關(guān)SA1R拮抗劑對抗PD的實(shí)驗(yàn)結(jié)果應(yīng)使用臨床表觀效度（現(xiàn)象相似性）更好的動(dòng)物模型（如轉(zhuǎn)基因過表達(dá)α突觸核蛋白小鼠PD樣模型）加以驗(yàn)證。目前，SA1R激動(dòng)劑/毒蕈堿受體調(diào)節(jié)劑ANAVEX2-73作為治療PD的藥物剛剛完成臨床Ⅱ期試驗(yàn)，結(jié)果尚未公布[144]。

3.3 藥物成癮

已有大量研究結(jié)果顯示，SA1R很可能與藥物成癮病理生理學(xué)過程密切相關(guān)。此相關(guān)性可能主要體現(xiàn)在2個(gè)方面：一是SA1R對中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，特別是多巴胺和5-羥色胺系統(tǒng)具有重要調(diào)節(jié)作用，而上述遞質(zhì)系統(tǒng)，尤其是多巴胺系統(tǒng)與藥物成癮病理生理學(xué)過程密不可分；二是亞甲二氧甲基苯丙胺（methylenedioxymethamphetamine，MDMA）、可卡因和甲基苯丙胺等成癮性藥物對SA1R具有較高親和力，能直接與之發(fā)生相互作用而影響其生物學(xué)功能，在成癮性藥物作用下SA1R發(fā)生功能改變后反過來又影響這些成癮性藥物的諸如與其成癮潛能相關(guān)的精神興奮性和與其嚴(yán)重不良反應(yīng)相關(guān)的神經(jīng)性毒性等功能[145]。

3.3.1 甲基苯丙胺

針對SA1R可能具備的抗甲基苯丙胺成癮和抗甲基苯丙胺神經(jīng)性毒性的潛在治療靶標(biāo)作用開展了大量研究工作。已獲得的研究結(jié)果表明，常用劑量的甲基苯丙胺在機(jī)體內(nèi)形成的內(nèi)暴露濃度足以使其與SA1R發(fā)生有生物學(xué)意義的相互作用〔甲基苯丙胺對SA1R的Ki值為（2.16±0.25）μmol·L-1）〕。雖然甲基苯丙胺直接作用于SA1R的分子機(jī)制尚不完全清楚，但已有研究提示其可能對SA1R具有拮抗活性和（或）反向激動(dòng)活性。激動(dòng)劑激活SA1R能抑制甲基苯丙胺引起的高熱、高活動(dòng)性和神經(jīng)毒性等。研究發(fā)現(xiàn)，SA1R激動(dòng)劑PRE-084能抑制甲基苯丙胺引起的精神興奮性、覓藥行為和獎(jiǎng)賞作用[146]；但也有研究發(fā)現(xiàn)，SA1R拮抗劑BD1047具有抑制MDMA或甲基苯丙胺引起的精神興奮作用[145]。盡管幾乎已獲得的所有研究結(jié)果均提示，SA1R對甲基苯丙胺引起的細(xì)胞功能障礙均有抑制作用，但對SA1R是如何對抗甲基苯丙胺所致神經(jīng)損傷的分子機(jī)制仍不清楚?？傊?，激動(dòng)SA1R對甲基苯丙胺介導(dǎo)的生物學(xué)作用具有抑制效應(yīng)；而甲基苯丙胺對SA1R具有阻斷或反向激動(dòng)活性，可能會(huì)在某種程度上對抗SA1R的激動(dòng)效應(yīng)。

3.3.2 可卡因

人們早就發(fā)現(xiàn)SA1R與可卡因引起的成癮過程相關(guān)。首先，與甲基苯丙胺類似，可卡因發(fā)揮獎(jiǎng)賞效應(yīng)的血藥濃度（2～7 μmol·L-1）足以使其與SA1R發(fā)生相互作用；但與甲基苯丙胺不同的是，可卡因不但不能阻斷SA1R，反而激活SA1R。其次，與甲基苯丙胺成癮和神經(jīng)毒性作用不同，選擇性SA1R拮抗劑而不是激動(dòng)劑，能分別在細(xì)胞和整體行為水平上抑制可卡因引起的神經(jīng)毒性，包括震顫和死亡。有關(guān)作用機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，可卡因的成癮性及神經(jīng)毒性與其激活SA1R、上調(diào)IP3誘導(dǎo)的鈣信號相關(guān)，因此SA1R拮抗劑能抑制可卡因成癮和神經(jīng)毒性。此外，可卡因還能通過影響SA1R依賴性的組蛋白去乙酰化酶招募而在轉(zhuǎn)錄水平抑制單胺氧化酶B的表達(dá)[56]。在SA1R敲除小鼠實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步表明可卡因的致成癮潛能表現(xiàn)出SA1R依賴性，其機(jī)制可能與在沒有SA1R存在情況下可卡因喪失了對單胺氧化酶B表達(dá)的抑制作用相關(guān)。更多的研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)SA1R拮抗劑BD1063，BD1047和NE-100能抑制可卡因的致成癮潛能（高活動(dòng)性）和神經(jīng)毒性。然而，SA1R拮抗劑BD1047對可卡因自身給藥無阻斷作用，但卻能抑制戒斷后自身給藥行為重建（復(fù)吸）。

3.3.3 乙醇

大量研究提示，SA1R對乙醇獎(jiǎng)賞效應(yīng)和強(qiáng)化效應(yīng)具有重要調(diào)控作用。SA1R拮抗劑BD1063和NE-100通過阻斷SA1R能減少大鼠乙醇攝入量，降低乙醇的精神興奮作用（乙醇誘導(dǎo)的高活動(dòng)性），此作用能被SA1R激動(dòng)劑所逆轉(zhuǎn)。然而，SA1R基因敲除能增加乙醇主動(dòng)攝入量和增強(qiáng)小鼠對味道厭惡反應(yīng)，而對自發(fā)活動(dòng)無影響[147]。令人困惑的是，不同研究小組獲得的關(guān)于SA1R對乙醇消耗量與乙醇誘導(dǎo)的高活動(dòng)性相互矛盾，究其原因可能與其所用的動(dòng)物模型和實(shí)驗(yàn)方案不同有關(guān)。此外，SA1R對乙醇的慢性作用和戒斷反應(yīng)具有調(diào)控作用。有研究發(fā)現(xiàn)，選擇性SA1R激動(dòng)劑通過激活SA1R可抑制乙醇成癮小鼠出現(xiàn)的對乙醇高反應(yīng)性和認(rèn)知功能損害[148]。盡管SA1R對乙醇消耗及其獎(jiǎng)賞作用的影響存在矛盾，但所有研究結(jié)果提示SA1R與乙醇消耗（急性和慢性）引起的神經(jīng)性毒性作用相關(guān)。SA1R選擇性配體是否對乙醇成癮具有治療價(jià)值還需進(jìn)一步研究。

4 展望

SA1R是一類既不同于經(jīng)典的受體、也不同于經(jīng)典的分子伴侶蛋白的特殊生物活性分子，通過受體和分子伴侶雙重機(jī)制，對諸如線粒體能量代謝、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)代謝、細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和細(xì)胞興奮性等細(xì)胞生理功能以及諸如氧化應(yīng)激、氮化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、神經(jīng)炎癥、細(xì)胞自噬和細(xì)胞凋亡等病理生理過程發(fā)揮重要調(diào)控作用。在臨床治療學(xué)方面對諸如神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病、腫瘤和心血管系統(tǒng)疾病等多種疾病具有重要的潛在靶標(biāo)價(jià)值。此外，從潛在治療靶點(diǎn)角度考慮，SA1R具有如下重要特點(diǎn)：①SA1R的氨基酸殘基構(gòu)成與哺乳動(dòng)物中的其他蛋白幾乎無同源性，提示其功能可能具有特殊性和不可替代性的潛質(zhì)；②SA1R分布廣泛，能與多種蛋白發(fā)生相互作用，提示該靶標(biāo)可能具有廣泛的潛在應(yīng)用價(jià)值；③SA1R配體的化學(xué)結(jié)構(gòu)變異大，提示具有不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物都有可能成為SA1R配體，為研發(fā)多靶點(diǎn)藥物提供了寬松的研究空間；④SA1R能從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)移到不同的細(xì)胞器上，可能成為細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器間功能平衡的調(diào)節(jié)器；⑤SA1R對機(jī)體組織細(xì)胞病理生理過程的調(diào)節(jié)能力遠(yuǎn)大于對生理功能的調(diào)節(jié)能力，提示靶向SA1R的藥物可能具有較少的不良反應(yīng)。

如上所述，盡管很多藥物能夠與SA1R相互作用并發(fā)揮激動(dòng)作用，但至今尚無用于臨床的選擇性SA1R激動(dòng)劑。目前已有報(bào)道的SA1R配體不僅結(jié)合SA1R，也作用于其他受體或通道，有時(shí)甚至具有完全不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)。至今已有至少49種序列和結(jié)構(gòu)完全不同的蛋白被報(bào)道能夠作用于SA1R，其調(diào)控的下游信號通路非常復(fù)雜，涉及腦內(nèi)谷氨酸、GABA、5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺等系統(tǒng)[149]。因此，設(shè)計(jì)和研發(fā)高選擇性的SA1R配體具有很大挑戰(zhàn)性。事實(shí)上，考慮到神經(jīng)精神疾病的復(fù)雜性，能夠作用于SA1R的多靶點(diǎn)藥物可能較SA1R選擇性配體具有更大優(yōu)勢。

綜上，盡管現(xiàn)階段神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制研究嚴(yán)重滯后，缺乏令人滿意的臨床治療藥物，但有理由相信，通過不斷的努力，可能會(huì)在以SA1R為靶標(biāo)的藥物（激動(dòng)劑和拮抗劑）研發(fā)領(lǐng)域獲得突破。