顧 峰，吳艷芬，趙歆暉，侯照遠(yuǎn)，王志宏，齊華林

（1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，上海 200025；2.上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 201200）

血液透析是一種有效的腎臟替代治療方式，但維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者的病死率為5%～27%[1]。有研究發(fā)現(xiàn)，血液透析治療本身對(duì)人體有一定的危害[2]，MHD患者體內(nèi)普遍存在微炎癥狀態(tài)[3]，其與MHD患者的預(yù)后及生存質(zhì)量密切相關(guān)[4]。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，有26.3%的終末期腎?。╡nd stage renal disease，ESRD）患者會(huì)合并慢性心力衰竭[5]。VILLANUEVA等[6]發(fā)現(xiàn)，血清降鈣素原（procalcitonin，PCT）水平對(duì)無(wú)明顯感染心力衰竭患者的長(zhǎng)期預(yù)后和再住院風(fēng)險(xiǎn)具有獨(dú)立預(yù)測(cè)作用。PCT一般作為炎癥[7]及可能的心力衰竭標(biāo)志物[8]，與MHD患者全因死亡關(guān)系的研究較少。為此，本研究擬探討PCT水平與MHD患者全因死亡的關(guān)系。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

選取2019年5月1日—2020年10月31日上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院進(jìn)行MHD的患者160例，其中男90例、女70例，年齡28～90歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞18歲；透析時(shí)間≥6個(gè)月；行MHD，標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫鹽透析液；每周透析3次，單室尿素清除指數(shù)（single chamber urea clearance index，spKt/V）＞1.2；所有治療和管理均參照改善全球腎臟病預(yù)后組織（the Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）臨床實(shí)踐指南進(jìn)行。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡≤18歲；透析時(shí)間＜3個(gè)月；嚴(yán)重心血管疾病患者；肝功能異常患者；心、腦、肺等器官的嚴(yán)重并發(fā)癥及急慢性感染、惡性腫瘤患者；近期手術(shù)、外傷、大面積燒傷等影響血清PCT水平的非感染性疾病患者。160例MHD患者中有152例患者的透析通路為自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺，8例患者采用半永久導(dǎo)管。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 收集所有患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、吸煙史、原發(fā)疾?。阅I炎、高血壓腎炎、糖尿病腎炎等）、合并癥（高血壓、糖尿病、心血管疾?。?、透析時(shí)間、相對(duì)容量清除、spKt/V、尿素氮清除率（urea nitrogen removal rate，URR）、透析前血壓、透析前實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、白蛋白（albumin，Alb）、白細(xì)胞（white blood cell，WBC）計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞絕對(duì)值（the absolute value of monocyte，MO#）、總膽紅素（total bilirubin，TB）、鈉（sodium，Na+）、肌酐（creatinine，Cr）、尿酸（uric acid，UA）、鈣磷乘積（Ca×P）、三酰甘油（triglyceride，TG）、膽固醇（cholesterol，Chol）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、氨基末端B型鈉尿肽原（N-terminal B-type pronatriuretic peptide，NT-proBNP）、維生素D（vitamin D，Vit D）、PCT]的檢測(cè)結(jié)果。根據(jù)紐約心臟病學(xué)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)160例MHD患者進(jìn)行分級(jí)。

1.2.2 隨訪 對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪，從2019年8月1日開(kāi)始，至2021年1月31日結(jié)束，隨訪時(shí)間為3～18個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為8.4個(gè)月。隨訪終點(diǎn)為死亡或完成隨訪。

1.3 分組

采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線得出PCT區(qū)分死亡與存活患者的最佳臨界值，以PCT＞最佳臨界值為高PCT組，PCT≤最佳臨界值為低PCT組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，2個(gè)組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或t'檢驗(yàn)。呈非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（M）[四分位數(shù)（P25～P75）]表示，組間比較采用Mann-WhiteneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例或率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。采用二元Logistic回歸分析評(píng)估高PCT水平的影響因素，分析時(shí)選用Forward：LR法，自動(dòng)剔除P＞0.10的變量，排除缺失比例＞10%及2個(gè)組臨床基本資料比較P≥0.1的變量，將單因素分析中P＜0.1的因素納入多因素Logistic回歸方程。繪制Kaplan-Meier生存曲線，采用Log-rankχ2檢驗(yàn)比較生存率。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析評(píng)估PCT與MHD患者全因死亡的關(guān)系。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PCT水平區(qū)分MHD患者死亡與存活的最佳臨界值

160例MHD患者中，死亡24例、存活136例。ROC曲線分析結(jié)果顯示，PCT區(qū)分MHD患者死亡與存活的最佳臨界值為0.466 ng/mL，敏感性為70.83%，特異性為58.09%。以PCT＞0.466 ng/mL為高PCT組（74例），PCT≤0.466 ng/mL為低PCT組（86例）。

2.2 高PCT組與低PCT組一般資料比較

高PCT組透析時(shí)間和CRP水平均高于低PCT組（P＜0.01），其他項(xiàng)目2個(gè)組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 高PCT組與低PCT組一般資料的比較

2.3 高PCT水平的危險(xiǎn)因素分析

將P＜0.1的項(xiàng)目（TG、HDL-C、CRP）作為自變量，以高PCT水平為因變量，進(jìn)行二元Logistic回歸分析。單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，TG和CRP水平升高是高PCT水平的危險(xiǎn)因素[比值比（odds ratio，OR）值分別為1.225、1.182；95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）分別為0.998～1.505、1.043～1.339]。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，CRP水平升高是高PCT水平的危險(xiǎn)因素（OR=1.182，95%CI為1.043～1.339）。見(jiàn)表2。

表2 高PCT水平的危險(xiǎn)因素分析

2.4 高PCT組與低PCT組生存率比較

高PCT組全因死亡率（23.0%）顯著高于低PCT組（8.1%）（P＜0.05）。Kaplan-Meier生存曲線分析結(jié)果顯示，高PCT組生存率顯著低于低PCT組（Log-rankχ2=6.707，P=0.01；Breslow檢驗(yàn)值為6.828，P=0.009）。見(jiàn)圖1。

圖1 高PCT組與低PCT組的Kaplan-Meier生存曲線

2.5 MHD患者全因死亡的危險(xiǎn)因素

采用ROC曲線得出各項(xiàng)指標(biāo)區(qū)分MHD患者死亡與存活的最佳臨界值（年齡為68歲、Alb為38.6 g/L、WBC計(jì)數(shù)為5.59×109/L、MO#為0.66×109/L、TB為4.8 μmol/L、Cr為961 μmol/L、UA為0.462 mmol/L、PCT為0.466 ng/mL、TG為1.28 mmol/L、TC為3.68 mmol/L、HDL-C為1.17 mmol/L、CRP為1.35 mg/L、NT-proBNP為21 200 pg/mL）。因臨床上高HDL-C為保護(hù)因素，低Alb為危險(xiǎn)因素，所以HDL-C和Alb均以＞最佳臨界值賦值為0，≤最佳臨界值賦值為1；其他指標(biāo)均以＞最佳臨界值賦值為1，≤最佳臨界值賦值為0；以有合并癥賦值為1、無(wú)合并癥賦值為0。對(duì)所有項(xiàng)目進(jìn)行Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析。

單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析中P＜0.1的項(xiàng)目有年齡、合并高血壓、Alb、WBC計(jì)數(shù)、MO#、TB、Cr、UA、PCT、TG、TC、HDL-C、CRP、NT-proBNP。將以上項(xiàng)目列入多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，結(jié)果顯示，高PCT水平、低Alb水平、高M(jìn)O#水平、高NT-proBNP水平是MHD患者全因死亡的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），高TG水平是MHD患者全因死亡的保護(hù)因素（P=0.000）。見(jiàn)表3。

表3 MHD患者全因死亡危險(xiǎn)因素分析

續(xù)表3

3 討論

MHD是治療ESRD的常用方法，也是延長(zhǎng)患者生存時(shí)間的主要方法。隨著透析技術(shù)的發(fā)展，ESRD患者存活率已明顯提高，但MHD患者的全因死亡率是一般人群的6.5～7.9倍[9]，因此，尋找死亡危險(xiǎn)因素一直是血液透析領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。近年來(lái)，學(xué)者們研究了不同血清標(biāo)志物與透析患者預(yù)后的關(guān)系[10-11]。MHD患者普遍存在的微炎癥狀態(tài)和心臟結(jié)構(gòu)及功能的惡化是其重要的死亡預(yù)測(cè)因子，但關(guān)于血清PCT水平與MHD患者預(yù)后的報(bào)道較少。為此，本研究探討了血清PCT水平與MHD患者全因死亡的關(guān)系。

本研究結(jié)果顯示，高PCT組血清TG和CRP水平顯著高于低PCT組（P＜0.01）；多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，CRP水平升高是高PCT水平的危險(xiǎn)因素（OR=1.182，95%CI為1.043～1.339）。提示高PCT水平與高CRP水平相關(guān)，與陳力平等[12]的研究結(jié)果一致。原因可能為：微炎癥狀態(tài)是一種溫和、緩慢和持續(xù)的免疫炎癥反應(yīng)，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、CRP等炎癥因子輕微升高[13]。微炎癥狀態(tài)是ESRD患者普遍存在的病理狀態(tài)，在MHD患者中更為明顯[3]。有研究結(jié)果顯示，IL-1、IL-6、TNF-α等炎癥因子可導(dǎo)致血清PCT升高[14]，而升高的PCT又可呈劑量依賴性地促使IL-1、IL-6、TNF-α等炎癥因子水平升高[15]。因此，MHD患者的微炎癥狀態(tài)可能是導(dǎo)致CRP和PCT水平升高的原因。

雷瑩等[16]的研究結(jié)果顯示，心力衰竭是長(zhǎng)期透析患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，隨著透析時(shí)間的延長(zhǎng)，因心力衰竭而導(dǎo)致的全因死亡率顯著升高。本研究結(jié)果顯示，高PCT組的透析時(shí)間長(zhǎng)于低PCT組（P=0.001）。原因可能為：心力衰竭是MHD的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，隨著透析時(shí)間的延長(zhǎng)，心力衰竭的發(fā)生和嚴(yán)重程度可能會(huì)增加，而PCT作為可能的心力衰竭診斷標(biāo)志物[17]和心力衰竭嚴(yán)重程度的標(biāo)志物[18]，其水平會(huì)逐漸升高。由于本研究屬于橫斷面研究，透析時(shí)間不能作為自變量納入高PCT水平危險(xiǎn)因素的分析中，因此透析時(shí)間與高PCT水平的具體關(guān)系及內(nèi)在機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。值得注意的是，高PCT組與低PCT組NYHA分級(jí)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），原因可能與NYHA分級(jí)是較為主觀的心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，臨床評(píng)估時(shí)可能存在一定的差異有關(guān)。因此，對(duì)于MHD患者心功能狀態(tài)的評(píng)估需要更客觀、全面的評(píng)估指標(biāo)。

本研究Kaplan-Meier生存曲線分析結(jié)果顯示，高PCT組生存率顯著低于低PCT組（Logrankχ2=6.707，P=0.01；Breslow檢驗(yàn)值為6.828，P=0.009）。單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果顯示，PCT作為連續(xù)型變量時(shí)，PCT水平升高是MHD患者全因死亡的危險(xiǎn)因素（HR=7.099，95%CI為2.418～20.842，P=0.000）；多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果顯示，高水平PCT是MHD患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR=4.409，95%CI為1.757～11.064，P=0.002），提示PCT對(duì)MHD患者預(yù)后判斷有一定價(jià)值。另外，作為傳統(tǒng)微炎癥標(biāo)志物的CRP也被認(rèn)為是血液透析患者死亡率的重要預(yù)測(cè)因子[19]，但本研究結(jié)果顯示PCT對(duì)MHD患者的預(yù)后判斷價(jià)值優(yōu)于CRP。人體內(nèi)CRP水平易受患者體質(zhì)量變化、吸煙、飲酒及糖尿病史等因素的干擾，特異性較差[20]。CONTI等[21]的研究結(jié)果顯示，PCT較CRP能更精確地評(píng)估血液透析患者的微炎癥狀態(tài)。因此，PCT在預(yù)測(cè)MHD患者微炎癥狀態(tài)及預(yù)后方面可能優(yōu)于CRP。

本研究結(jié)果顯示，低Alb是MHD患者發(fā)生死亡的危險(xiǎn)因素，低Alb水平的MHD患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)較高Alb水平的MHD患者增高6.279倍（HR=6.279，95%CI為1.758～22.420）。與SONG等[22]的研究結(jié)果一致。MHD患者普遍存在微炎癥狀態(tài)，導(dǎo)致蛋白質(zhì)水平降低，影響患者的生存質(zhì)量和生存率。其發(fā)病機(jī)制可能為：炎癥細(xì)胞因子通過(guò)酪氨酸蛋白激酶2/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（Janus protein tyrosine protein kinase 2/signal transducer and activator of transcription 3，JAK2/STAT3）等信號(hào)通路抑制機(jī)體蛋白質(zhì)合成[23]、促進(jìn)蛋白質(zhì)分解[24]，導(dǎo)致機(jī)體蛋白質(zhì)儲(chǔ)存減少；同時(shí)低Alb可導(dǎo)致患者免疫功能低下，增加感染風(fēng)險(xiǎn)，血液透析耐受性差，更易發(fā)生死亡。本研究結(jié)果顯示，高M(jìn)O#的MHD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增高了3.790倍（HR=3.790，95%CI為1.294～11.107）。血液透析患者外周血單核細(xì)胞環(huán)氧合酶-2（cyclooxyenase-2，COX-2）高表達(dá)，促進(jìn)了患者微炎癥狀態(tài)的發(fā)展[25]。有前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值升高的血液透析患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)升高了5倍[26]。因此，MHD患者單核細(xì)胞升高或能提示預(yù)后不良。由于本研究未納入單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值，因此單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞對(duì)MHD患者預(yù)后的影響尚需進(jìn)一步研究。本研究結(jié)果顯示，高NT-proBNP水平的MHD患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增高了2.618倍（HR=2.618，95%CI為1.073～6.389），與HARRISON等[27]的研究結(jié)果[NT-proBNP＞20 000 pg/mL者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增高3.92倍（HR=3.92，95%CI為1.42～10.82）]一致。B型鈉尿肽（B-type natriuretic peptide，BNP）可有效評(píng)估正常人群全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)，但在ESRD這一特定人群中，BNP水平往往會(huì)超過(guò)參考區(qū)間上限的20倍[28]，BNP對(duì)ESRD這一特定人群的全因死亡的預(yù)測(cè)或可通過(guò)調(diào)高其基線水平來(lái)實(shí)現(xiàn)。本研究結(jié)果還顯示，高TG水平是MHD患者全因死亡的保護(hù)因素，這可能與MHD患者存在的“逆流行病學(xué)”現(xiàn)象[29]有關(guān)，即高BMI、高血壓、高脂血癥等患者反而具有更好的生存優(yōu)勢(shì)。

本研究尚存在不足之處：（1）由于本研究屬于回顧性隊(duì)列研究，所以不能說(shuō)明PCT與MHD的因果關(guān)系，只能說(shuō)明高PCT水平與全因死亡發(fā)生有關(guān)；（2）本研究納入較多全因死亡的相關(guān)變量，但Cox回歸分析未發(fā)現(xiàn)變量的共線性和交互作用，可能還存在未知的混雜變量；（3）血清 PCT水平在預(yù)測(cè)MHD患者全因死亡中的價(jià)值及其影響因素仍需多中心、大樣本、前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證，以明確其與MHD患者預(yù)后之間的關(guān)系。

綜上所述，高PCT水平可能是MHD患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并與高M(jìn)O#、高NT-proBNP和低Alb水平有關(guān)，或可作為ESRD預(yù)后評(píng)估的指標(biāo)之一。后續(xù)研究將著重于不同透析方式下PCT在MHD患者預(yù)后判斷中的作用等方面。