尹華 李兆申

海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200433

【提要】 胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤(IPMN)可能是復(fù)發(fā)性急性胰腺炎(RAP)發(fā)作的病因。當(dāng)IPMN患者出現(xiàn)RAP時(shí)，應(yīng)早期個(gè)體化干預(yù)，減輕患者痛苦，提高患者生活質(zhì)量。

AP患者中有10%～30%為復(fù)發(fā)性急性胰腺炎(recurrent acute pancreatitis, RAP)[1-3]，約10%的AP患者和26%的RAP患者可發(fā)展為慢性胰腺炎[4]。因此，明確RAP病因?qū)χ委熤陵P(guān)重要。RAP最常見(jiàn)的病因包括飲酒、膽總管結(jié)石或淤泥和微結(jié)石、oddi括約肌功能障礙、胰管系統(tǒng)解剖變異、基因突變、吸煙等。越來(lái)越多的研究提示胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤(intraductal papillary mucinous tumor,IPMN)可能與RAP有關(guān)。明確兩者關(guān)系，減少RAP復(fù)發(fā)，對(duì)患者的進(jìn)一步治療及改善預(yù)后有很大幫助。本文就RAP與IPMN的相關(guān)性做一綜述。

一、RAP的概念及其在IPMN中的發(fā)病率

1963年的馬賽會(huì)議第1次提出了RAP這一概念，明確區(qū)分了RAP與慢性胰腺炎急性復(fù)發(fā)[5]。RAP被定義為經(jīng)歷過(guò)2次或2次以上的AP發(fā)作且2次發(fā)作之間至少間隔3個(gè)月，是一種起源于胰腺，由遺傳、環(huán)境、創(chuàng)傷、形態(tài)學(xué)、代謝或其他危險(xiǎn)因素共同作用的急性炎性反應(yīng)綜合征[6]。定義中把兩次AP發(fā)作間隔時(shí)間劃定為3個(gè)月，是因?yàn)榕R床上AP的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸通常需要至少3個(gè)月。如果在AP發(fā)作后3個(gè)月內(nèi)患者再次出現(xiàn)腹痛伴淀粉酶升高，應(yīng)歸因于前次AP尚未痊愈。如果患者在恢復(fù)飲食過(guò)程中發(fā)生腹痛，則可能是恢復(fù)飲食過(guò)快導(dǎo)致AP再發(fā)，而非RAP。值得注意的是，RAP的定義不包括形態(tài)學(xué)特征，因?yàn)樾螒B(tài)學(xué)不是診斷RAP的基本條件。RAP的確切發(fā)病率和流行率尚不清楚，但可通過(guò)首次AP的發(fā)病率和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)來(lái)估算一般人群中RAP的發(fā)病率和患病率[7-8]。在美國(guó)，RAP的發(fā)病率每年為8～10/10萬(wàn)人，患病率為110～140/10萬(wàn)人(35～50萬(wàn)例)[9]，我國(guó)尚缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)。大多數(shù)研究表明，RAP患者以男性為主，發(fā)病年齡多在40～50歲，這可能與飲酒所致的酒精性AP比例較高有關(guān)[10-11]。

研究表明，IPMN患者中RAP的發(fā)病率為1.6%～23.7%[12-18]，所報(bào)道的IPMN患者RAP的發(fā)病率差異較大，究其原因可能與納入的研究對(duì)象有關(guān)。Pelletier等[12]回顧性分析了185例IPMN并行手術(shù)切除的患者，其中首發(fā)AP患者20例，RAP患者44例，RAP發(fā)病率為23.7%。近期Muniraj等[17]報(bào)道，行手術(shù)切除的101例IPMN患者中RAP患者23例，RAP發(fā)病率為22.7%。IPMN并發(fā)AP或RAP是手術(shù)切除的指征[19]，因此以手術(shù)切除的IPMN患者為研究對(duì)象來(lái)計(jì)算RAP發(fā)病率，可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果偏高。Jang等[18]研究中納入了489例符合IPMN診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，其中首發(fā)AP患者26例，RAP患者8例，RAP發(fā)病率為1.6%。該研究所納入的IPMN患者排除了合并慢性胰腺炎和其他原因所致RAP的患者，因此可能使RAP在IPMN患者中的發(fā)病率偏低。但以上研究結(jié)果表明RAP可能是IPMN的一種臨床表現(xiàn)，RAP在IPMN患者中發(fā)病率不低。

二、IPMN相關(guān)RAP的臨床特征

IPMN患者中RAP發(fā)作次數(shù)為2～32次，平均2～3.4次[12-17]。Pelletier等[12]研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)作2～5次患者占總RAP患者91%。雖然各項(xiàng)研究評(píng)判AP嚴(yán)重程度的標(biāo)準(zhǔn)不一，但大多數(shù)研究表明RAP患者以MAP為主。有6項(xiàng)研究共納入RAP患者173例，其中MAP患者161例，SAP患者12例，MAP占93%[12-13,15-18]。

根據(jù)影像學(xué)或組織學(xué)特征，IPMN可分為主胰管型(main duct IPMN，MD-IPMN)、分支胰管型(branch duct，BD-IPMN)和混合型(mixed type IPMN，MT-IPMN)[20]。MD-IPMN特點(diǎn)是主胰管部分或彌散性擴(kuò)張，直徑>5 mm，并排除其他原因所致梗阻；BD-IPMN表現(xiàn)為分支胰管囊性擴(kuò)張且與主胰管相通，直徑>5 mm。RAP在MD-IPMN和BD-IPMN中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)報(bào)道結(jié)果不一。先前的研究報(bào)道[18,21]顯示，RAP更易發(fā)生在MD-IPMN患者中。Jang等[18]研究發(fā)現(xiàn)，MD-IPMN中RAP發(fā)病率高于BD-IPMN(14%比5%，P=0.002)；Tsutsumi等[13]研究顯示IPMN伴AP組的主胰管平均直徑明顯大于不伴AP的IPMN組；而Muniraj等[17]研究發(fā)現(xiàn)，BD-IPMN患者RAP發(fā)病率高于MD-IPMN患者(65%比35%)。Hata等[16]研究顯示，MD-IPMN和BD-IPMN之間的AP發(fā)病率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有AP病史與沒(méi)有AP病史的IPMN患者主胰管直徑差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。造成上述不同結(jié)果的原因可能是由于IPMN產(chǎn)生黏蛋白引起的主胰管阻塞是一個(gè)短暫的、可逆的過(guò)程。鑒于這些不同的研究結(jié)果，RAP的發(fā)病率與IPMN胰管類型、直徑之間的關(guān)系有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

IPMN早期多為良性或低度惡性病變，晚期有一定惡性進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。Kirkeg?rd等[22]和Liu等[23]研究提示，AP與胰腺癌的發(fā)生相關(guān)。一些研究對(duì)IPMN合并RAP的惡性潛能進(jìn)行了調(diào)查和分析，但結(jié)果不一，RAP病史與惡性IPMN的相關(guān)性尚不明確。Morales-Oyarvide等[14]研究發(fā)現(xiàn),與沒(méi)有RAP病史的IPMN患者相比，伴有RAP的IPMN患者發(fā)展為惡性腫瘤的概率高(55%比40%，OR=1.82，95%CI1.07～3.11，P=0.027)。Pelletier等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在伴有或不伴有RAP的患者中，良性和惡性IPMN的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(45.3%比56.2%、54.7%比43.8%，P>0.05)，另外2項(xiàng)研究也是類似結(jié)果[16-17]。但多個(gè)研究表明，RAP病史與腸型IPMN相關(guān)[13-16]，這一結(jié)論與IPMN所致RAP的發(fā)病機(jī)制吻合。盡管RAP病史與IPMN惡變的相關(guān)性不明確，但胰腺IPMN管理國(guó)際共識(shí)指南[24]認(rèn)為AP發(fā)作是提示BD-IPMN惡變的報(bào)警特征。

三、IPMN所致RAP的發(fā)病機(jī)制

IPMN中RAP的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。現(xiàn)有證據(jù)表明IPMN產(chǎn)生的黏蛋白可能在其中起重要作用，具體機(jī)制可能是由于黏蛋白阻塞主胰管，導(dǎo)致導(dǎo)管壓力增加，提前激活和釋放胰酶，產(chǎn)生胰腺炎，類似于壺腹部其他病因所致阻塞性胰腺炎[25-26]。BD-IPMN并發(fā)AP也被認(rèn)為主要是由于黏蛋白從分支胰管遷移而阻塞主胰管[27]。黏蛋白是上皮細(xì)胞產(chǎn)生的一個(gè)高糖基化細(xì)胞外蛋白家族，在生理和病理過(guò)程中起著重要作用，其中MUC1、MUC3、MUC4是膜蛋白，而MUC2、MUC5AC、MUC5B、MUC6是具有成膠特性的分泌性蛋白[28-30]。組織學(xué)上，IPMN分為胰膽管型、胃型、腸型和嗜酸性細(xì)胞型，胰膽管型、胃型IPMN優(yōu)先表達(dá)MUC1和(或)MUC5AC[31]，腸型IPMN中廣泛表達(dá)MUC2，MUC2通過(guò)二硫鍵形成長(zhǎng)聚合物，在水中具有高黏度[29,32]，這種高黏度蛋白功能性地阻塞腸型IPMN中的胰腺導(dǎo)管而誘發(fā)RAP。最近一項(xiàng)來(lái)自Tanaka等[15]的研究納入182例IPMN并行手術(shù)治療的患者，其中腸型49例，胃型116例，胰膽管型14例，嗜酸性細(xì)胞型3例，根據(jù)組織學(xué)類型分組比較AP的發(fā)生率，AP在腸型IPMN患者中更常見(jiàn)(22.4%比3.4%，P=0.003)，這一結(jié)果支持上述理論，但I(xiàn)PMN與RAP關(guān)系復(fù)雜，可能有多種致病機(jī)制起作用，需更深一步的研究。

四、IPMN相關(guān)RAP的治療

RAP的治療包括AP發(fā)作時(shí)的常規(guī)治療和針對(duì)病因治療兩部分。AP發(fā)作時(shí)的常規(guī)治療包括禁食、靜脈補(bǔ)液、糾正水電解質(zhì)紊亂和控制并發(fā)癥。對(duì)于IPMN相關(guān)RAP的病因治療，胰腺IPMN管理國(guó)際共識(shí)指南建議不論囊腫類型均行手術(shù)切除[24]。在5項(xiàng)研究中[12,14-15,17-18]，共188例IPMN合并RAP患者行手術(shù)治療，術(shù)后隨訪僅8例復(fù)發(fā)，而Jang等[18]研究發(fā)現(xiàn)，IPMN合并RAP未行手術(shù)切除患者有50% AP復(fù)發(fā)，接受手術(shù)切除的患者未觀察到復(fù)發(fā)，進(jìn)一步證實(shí)IPMN是RAP的病因。基于IPMN分泌黏蛋白，后者脫落、堵塞主胰管導(dǎo)致AP這一理論假說(shuō)，對(duì)于不適合手術(shù)或拒絕手術(shù)的IPMN相關(guān)RAP患者，胰管括約肌切開術(shù)可能會(huì)減少IPMN相關(guān)RAP的發(fā)作。Bernardoni等[33]回顧性分析了16例IPMN合并RAP行胰管括約肌切開術(shù)患者，其中主胰管或混合型IPMN患者7例，分支胰管型9例，平均隨訪27.4個(gè)月，比較胰管括約肌切開術(shù)前后胰腺炎發(fā)作的次數(shù)(3.5±2.32比0.56±1.03)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0001)，但該項(xiàng)研究為回顧性，樣本量少，且無(wú)對(duì)照組，后期可能需要大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，IPMN是RAP發(fā)作的一個(gè)病因，RAP是IPMN的一種臨床表現(xiàn)，但考慮到相關(guān)研究質(zhì)量參差不齊，要明確RAP對(duì)IPMN的影響需要進(jìn)一步深入研究。雖然RAP是否增加IPMN惡變尚不確定，但I(xiàn)PMN患者出現(xiàn)RAP時(shí)，提示應(yīng)早期個(gè)體化干預(yù)，減輕患者痛苦，提高患者生活質(zhì)量。

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