劉磊 向中正 李一 郭偉 楊凱 王軍 孫志軍 任國欣 張建國 孫沫逸 冉偉 黃桂林 唐瞻貴0 李龍江

1.四川大學(xué)華西醫(yī)院頭頸腫瘤科，成都 610041；2.口腔疾病研究國家重點實驗室 國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院頭頸腫瘤外科，成都 610041；3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院口腔頜面頭頸腫瘤外科，上海 200011；4.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院口腔頜面外科，重慶 400016；5.武漢大學(xué)口腔醫(yī)院口腔頜面外科，武漢 430079；6.北京大學(xué)口腔醫(yī)院口腔頜面外科，北京 100081；7.空軍醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)院口腔頜面外科，西安 710032；8.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院口腔頜面外科，廣州 510080；9.遵義醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)院口腔頜面外科，遵義 563000；10.中南大學(xué)湘雅口腔醫(yī)院口腔頜面外科，長沙 410000

頭頸部腫瘤是全球范圍內(nèi)第七大常見的惡性腫瘤，在我國頭頸部腫瘤占全身腫瘤的5%[1-2]。其中，頭頸部鱗癌占所有頭頸部惡性腫瘤的90%[3]，包括唇和口腔癌、喉癌、鼻腔癌、副鼻竇癌、鼻咽癌、口咽癌以及下咽癌等。由于頭頸部復(fù)雜的解剖生理結(jié)構(gòu)，使得頭頸部鱗癌成為一組極具異質(zhì)性的惡性腫瘤。

在所有頭頸部鱗癌中，超過60%的患者初診時為局部晚期（Ⅲ～Ⅳ期，除外M1），在經(jīng)過綜合治療之后，仍有40%～60%的患者最終會出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移[4-5]，5年生存率不到50%[6-8]。近些年廣泛應(yīng)用的EXTREME方案為患者提供了新的治療手段，成為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移頭頸部鱗癌標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案[5]。然而EXTREME方案獲益仍然有限，較單純化療僅提高2.7個月的總生存（overall surviv‐al，OS），且需要每周進行治療，同時伴隨著輸液反應(yīng)和皮膚反應(yīng)等不良反應(yīng)，嚴(yán)重降低了患者生活質(zhì)量。免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的出現(xiàn)，打破了復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移頭頸部鱗癌的治療瓶頸。2019年，KEYNOTE-048研究結(jié)果改變了復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移頭頸部鱗癌的治療模式，奠定了帕博利珠單抗在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移頭頸部鱗癌一線治療中的地位。受KEYNOTE-048研究結(jié)果的鼓舞，ICIs在局部晚期頭頸部鱗癌新輔助治療的研究也在進一步開展。以ICIs為基礎(chǔ)的綜合治療已然成為頭頸部鱗癌治療的新模式。然而，隨著ICIs在臨床中的廣泛應(yīng)用及相關(guān)研究的深入開展，許多潛在不可忽視的問題也開始顯現(xiàn)，比如如何確定ICIs單藥和聯(lián)合化療（鉑類+氟尿嘧啶）對應(yīng)的優(yōu)勢人群，如何找到有效的生物標(biāo)記物來預(yù)測ICIs在頭頸部鱗癌中的療效，人乳頭瘤病毒（human papillo‐mavirus，HPV）的狀態(tài)是否會影響ICIs的療效，ICIs治療過程中應(yīng)當(dāng)如何進行療效評價[9]，如何應(yīng)對免疫超進展，如何更好地將ICIs應(yīng)用于我國的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移頭頸部鱗癌患者，以及如何識別并處理ICIs相關(guān)不良事件（immune-related adverse events，irAEs）等，這些問題都需要進一步地研究與探討。

因此，本共識基于當(dāng)前國內(nèi)外權(quán)威指南，包括美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehen‐sive Cancer Network，NCCN）、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（European Society for Medical Oncology，ESMO)、中國臨床腫瘤學(xué)會（Chinese Society of Clinical On‐cology，CSCO）等針對頭頸部鱗癌免疫治療的推薦，結(jié)合中國頭頸部鱗癌的診療現(xiàn)狀和當(dāng)前臨床現(xiàn)有的循證依據(jù)，對臨床上關(guān)注的熱點問題進行深入探討，整合頭頸部腫瘤各專業(yè)領(lǐng)域?qū)＜业呐R床工作經(jīng)驗而形成相對規(guī)范統(tǒng)一的認(rèn)識。

1 免疫檢查點及ICIs的抗癌作用及機制

免疫檢查點是機體免疫系統(tǒng)用于減少不必要的自我免疫反應(yīng)的遺傳抑制性途徑，在調(diào)節(jié)機體免疫應(yīng)答平衡狀態(tài)中發(fā)揮重要作用，其廣泛表達于免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的表面[10]。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞是介導(dǎo)抗腫瘤免疫應(yīng)答的核心角色，它能識別腫瘤細(xì)胞表達的腫瘤特異性抗原，從而殺傷腫瘤[11]?；罨腡淋巴細(xì)胞表面表達有細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA-4）和程序性死亡蛋白1（pro‐grammed cell death protein 1，PD-1）等免疫檢查點，它們與配體結(jié)合后，會向T細(xì)胞傳遞“停止”信號而抑制T細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)[12]。許多腫瘤細(xì)胞可通過過表達程序性死亡蛋白配體1（pro‐grammed cell death protein ligand 1，PD-L1） 等逃避T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫殺傷作用而形成免疫逃逸[10]。ICIs則可通過與免疫檢查點結(jié)合以解除腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞之間的受體-配體相互作用，使T細(xì)胞能被有效活化，從而恢復(fù)機體免疫功能以達到抗腫瘤的效果。

2 ICIs在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移頭頸部鱗癌（非鼻咽癌）中的治療

基于CheckMate-141、KEYNOTE-040和KEY‐NOTE-012等研究[13-18]的結(jié)果，NCCN頭頸部腫瘤指南推薦納武單抗和帕博利珠單抗作為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移頭頸部鱗癌的二線治療方案。在大型Ⅲ期對照研究KEYNOTE-048中，對比標(biāo)準(zhǔn)的EXTREME方案，帕博利珠單抗單藥或聯(lián)合含鉑化療方案均能顯著延長綜合陽性評分（combined positive score，CPS）>20和CPS>1復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移頭頸部鱗癌患者的OS和中位緩解時間，但免疫單藥的客觀緩解率（ob‐jective response rate，ORR）較EXTREME方案更低，免疫聯(lián)合化療組則相似。在不良反應(yīng)方面，免疫聯(lián)合化療組與EXTREME方案相當(dāng)，免疫單藥組顯著低于EXTREME組[9]。4年的延長隨訪結(jié)果顯示，帕博利珠單抗單藥或聯(lián)合化療方案仍能夠改善CPS>1和CPS>20的患者的長期生存率[19]?；贙EYNOTE-048的結(jié)果，NCCN和CSCO頭頸部腫瘤診療指南將帕博利珠單抗單藥（用于CPS>1的患者）及帕博利珠單抗聯(lián)合鉑類和氟尿嘧啶以1類級別證據(jù)推薦為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移頭頸部鱗癌的一線治療方案。但KEYNOTE-048研究中針對亞裔人群的分析結(jié)果顯示，帕博利珠單抗單藥僅能使CPS>20的人群獲益，而聯(lián)合化療無論PD-L1狀態(tài)，均不能獲益，這可能與納入的亞裔人群數(shù)量較少相關(guān)[20]。因此ICIs在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移頭頸癌亞裔人群中的治療仍然需要更多真實世界的數(shù)據(jù)結(jié)果來進一步探索。

2.1 復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移頭頸部鱗癌（非鼻咽癌）ICIs一線治療的推薦

對于無局部治療適應(yīng)證的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移頭頸部鱗癌患者，推薦進行系統(tǒng)性的全身治療方案。

1）對于CPS>1，臨床癥狀較輕，且腫瘤進展較慢的患者，推薦帕博利珠單抗單藥治療方案：即帕博利珠單抗200 mg靜脈滴注，第1天，21 d為一個周期，維持治療至疾病進展或發(fā)生不可耐受的不良反應(yīng)。

2）對于CPS>1，臨床癥狀明顯，且腫瘤進展較快的患者，在體力狀態(tài)良好（體力活動狀態(tài)評分≤1）且鉑耐受的情況下，推薦帕博利珠單抗聯(lián)合鉑類和氟尿嘧啶作為一線治療方案：順鉑100 mg·m?2靜脈滴注，第1天（或卡鉑AUC=5靜脈滴注，第1天），氟尿嘧啶1 000 mg·m?2靜脈滴注，第1～4天，21 d為一個周期，4～6周期后，帕博利珠單抗單藥繼續(xù)維持治療至疾病進展或發(fā)生不可耐受的不良反應(yīng)。

3）對于PD-L1陰性的患者，可選擇EX‐TREME方案或帕博利珠單抗聯(lián)合鉑類和氟尿嘧啶作為一線治療方案。EXTREME方案：西妥昔單抗400 mg·m?2（第1周），250 mg·m?2（后續(xù)每周），靜脈滴注，每周1次，鉑類藥物及氟尿嘧啶用法同前，4～6周期，化療結(jié)束后繼續(xù)給予西妥昔單抗維持治療，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。

2.2 復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移頭頸部鱗癌ICIs后線治療推薦

1）優(yōu)先推薦參加最新的前瞻性臨床試驗。

2）對于經(jīng)鉑治療后再次進展的患者，若未接受過ICIs治療且無相關(guān)禁忌證，推薦納武單抗或帕博利珠單抗單藥治療。帕博利珠單抗用法同前。納武單抗240 mg靜脈滴注，第1天，14 d為一個周期，維持治療至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)；若已接受過ICIs治療，則推薦行化療或西妥昔單抗靶向治療作為后線治療?；煼桨福憾辔魉悾?5 mg·m?2第1、8、15天，28 d為一個周期）、紫杉醇 （80 mg·m?2第1、8、15天，28 d為一個周期）、甲氨蝶呤（40 mg·m?2第1、8、15天，21 d為一個周期）、阿法替尼（40 mg，每天一次，21 d為一個周期）。

3 ICIs在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移鼻咽癌中的治療

目前ICIs在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移鼻咽癌中的療效已經(jīng)比較確切。KEYNOTE-028和NCI-9742研究是最早探索ICIs在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移鼻咽癌二線治療價值的研究，結(jié)果顯示帕博利珠單抗和納武利尤單抗單藥治療的ORR分別為26.3%和20.5%，且總體安全性良好[21-22]。此外，樣本量較大的CAPTAIN研究和PO‐LARIS-02研究分別評估了國產(chǎn)ICIs卡瑞利珠單抗和特瑞普利單抗單藥在二線及以上治療后進展的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的價值，結(jié)果顯示兩藥均表現(xiàn)出較好的ORR，中位無進展生存期（median pro‐gression-free survival，mPFS） 及 中 位 總 生 存 期（median overall survival，mOS）， 且 安 全 性 可控[23-24]。CAPTAIN研究和POLARIS-02研究分別使得卡瑞利珠單抗單藥和特瑞普利單抗獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Ad‐ministration，NMPA）批準(zhǔn)用于既往接受過二線及以上系統(tǒng)治療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的治療。ICIs在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移鼻咽癌一線治療中也顯示出較好的療效。兩項大型Ⅲ期隨機對照研究CAP‐TAIN-1ST和JUPITER-02分別探索了卡瑞利珠單抗和特瑞普利單抗聯(lián)合吉西他濱+順鉑方案一線治療治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移鼻咽癌的價值，結(jié)果顯示卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療和特瑞普利單抗聯(lián)合化療較單純化療分別提高了3.9個月和3.7個月的mPFS，且總體安全性可控[25-26]。CAPTAIN-1ST研究和JUPITER-02研究使得卡瑞利珠單抗和特瑞普利單抗聯(lián)合吉西他濱和順鉑方案獲NMPA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移鼻咽癌的一線治療。這標(biāo)志著復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移鼻咽癌的一線治療由化療進入了免疫治療的時代。

3.1 復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移鼻咽癌后線治療方案推薦

1）對于無局部治療適應(yīng)證的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者，若無ICIs禁忌，推薦卡瑞利珠單抗聯(lián)合吉西他濱和順鉑，或特瑞普利單抗聯(lián)合吉西他濱和順鉑，具體用藥方案如下：吉西他濱1 000 mg·m?2靜脈滴注，第1、8天，順鉑或卡鉑用法同前，期間聯(lián)合卡瑞利珠單抗或特瑞普利單抗（200 mg靜脈滴注第1天），21 d為一個周期，4～6周期后，繼續(xù)給予卡瑞利珠單抗或特瑞普利單抗維持治療，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。

2）若有ICIs禁忌，則推薦順鉑或卡鉑聯(lián)合吉西他濱方案，用藥方案同前。

3.2 復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移鼻咽癌后線治療方案推薦

1）優(yōu)先推薦參加最新的前瞻性臨床試驗。

2）對于接受系統(tǒng)性化療后進展或不可耐受化療的患者，可推薦卡瑞利珠單抗或特瑞普單抗單藥治療方案，具體用藥同前。若有ICIs禁忌證，可推薦多西他賽或卡培他濱（1 000～1 250 mg·m?2口服，1 d 2次，第1～14天，21 d為一個周期）等作為后線挽救治療方案。

4 如何選擇有效的預(yù)測因子來預(yù)測免疫治療的療效

PD-L1表達水平、免疫細(xì)胞浸潤程度以及腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutational burden，TMB）等是頭頸部鱗癌免疫治療療效的預(yù)測因素[15,27-29]。其中，研究最多，臨床應(yīng)用最廣泛的是PD-L1表達水平。PD-L1表達水平有兩種不同的表達方法，即腫瘤細(xì)胞陽性比例分?jǐn)?shù)（tumor proportion score，TPS，僅關(guān)注腫瘤細(xì)胞的PD-L1表達水平）和CPS（同時關(guān)注腫瘤細(xì)胞和相關(guān)免疫細(xì)胞PD-L1的表達水平）。一項基于KEYNOTE-040研究的事后分析對比了TPS和CPS在預(yù)測帕博利珠單抗治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移頭頸部鱗癌患者的療效，結(jié)果顯示在CPS≥50和TPS≥50%時，兩者預(yù)測ORR、OS和無進展生存期（progression-free survival，PFS）的能力相似；而CPS≤20和TPS≤20%，CPS顯示出更高的敏感性和更大的約登指數(shù)[30]。而在KEYNOTE-012研究中，CPS>1的群體有更高的ORR，而在TPS≥1%的患者中未能有ORR改善[16]。因此，在較低的臨界值范圍內(nèi)，CPS似乎比TPS更能夠預(yù)測帕博利珠單抗在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移頭頸部鱗癌的療效。也有研究探索了免疫基因表達譜（gene expression profile，GEP）預(yù)測ICIs療效的價值，基于KEYNOTE-012和KEYNOTE-055研究的分析指出，更高的GEP評分與更好的ORR、更長的PFS和OS顯著相關(guān)[29]。此外，TMB也已被證實在多種惡性腫瘤治療中能有效地評價ICIs的療效[31-32]。目前關(guān)于GEP和TMB預(yù)測免疫治療價值的研究尚較少，未來仍需要進一步的探索。

CPS和TPS均可以作為預(yù)測ICIs治療價值的預(yù)測因素。CPS>1可以作為帕博利珠單抗治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移頭頸部鱗癌的預(yù)測因子，即CPS>1的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移頭頸癌患者能夠從帕博利珠單抗治療中獲益；而對于其他ICIs，CPS>1或TPS>1%均可作為預(yù)后指標(biāo)。

5 如何應(yīng)對ICIs治療過程中的腫瘤超進展

腫瘤超進展是ICIs治療惡性腫瘤過程中較為棘手的問題，指經(jīng)免疫治療后腫瘤體積不減反增，較治療前發(fā)展更快，在治療后第一次評估時腫瘤生長速度的變化較治療前超過50%。無論哪種類型的腫瘤，在接受ICIs治療過程中，均有可能出現(xiàn)超進展。頭頸部鱗癌的超進展發(fā)生率相對較高，可達29%，腫瘤超進展的發(fā)生與較差預(yù)后顯著相關(guān)，中位生存時間不超過3個月[33-36]。研究[34-36]發(fā)現(xiàn)，老年患者、基線評估時遠處轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目>2個、局部區(qū)域復(fù)發(fā)等容易發(fā)生超進展，在頭頸部腫瘤中，前期接受過放療的局部區(qū)域復(fù)發(fā)患者更容易發(fā)生超進展。此外鼠雙微體2（murine double minute，MDM2）擴增、表皮生長因子受體（epi‐dermal growth factor receptor，EGFR）突變和初期治療失敗時間小于2個月也與超進展的發(fā)生相關(guān)[35]。腫瘤超進展可能與腫瘤相關(guān)抗原表達水平降低、抗原呈遞能力減弱、腫瘤微環(huán)境中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T，Treg）、T淋巴細(xì)胞的耗竭、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-10分泌增多及M2型巨噬細(xì)胞、骨髓來源的抑制性細(xì)胞、致癌基因通路的激活等相關(guān)[37-39]。就當(dāng)前的研究而言，區(qū)分ICIs導(dǎo)致的腫瘤超進展與腫瘤本身的生物學(xué)特性導(dǎo)致的腫瘤進展仍是一大難題，目前是根據(jù)治療前后影像學(xué)檢查的腫瘤生長動力學(xué)情況來進行區(qū)分[37,40-41]。一種方法是從三維角度評估腫瘤體積的變化，即腫瘤的生長速率；另一種是從二維角度評估靶病灶最大徑的變化，即靶病變最長直徑的變化，評估腫瘤體積變化的準(zhǔn)確性要優(yōu)于評估腫瘤最長直徑的變化。

5.1 如何評估ICIs治療過程中腫瘤超進展發(fā)生的風(fēng)險

1）局部區(qū)域復(fù)發(fā)頭頸癌、有EGFR突變或MDM2擴增的患者是發(fā)生超進展的高危因素。腫瘤微環(huán)境中的腫瘤表面抗原水平、抗原提呈細(xì)胞、CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤水平，Treg細(xì)胞水平等也可以輔助評估超進展發(fā)生的可能性。

2）推薦使用腫瘤生長速率的變化來判斷超進展的發(fā)生，評判標(biāo)準(zhǔn)為：治療過程中腫瘤生長速率為基線評估時的2倍或以上；治療開始后的2個月內(nèi)疾病出現(xiàn)進展，且與基線評估相比，腫瘤增大50%以上，腫瘤進展速度增大2倍以上；腫瘤生長動力學(xué)增大2倍以上。

3）推薦在治療之前就評估腫瘤生長動力學(xué)情況，且在接受ICIs后的2～3個月進行第一次影像學(xué)評估；對于腫瘤生長快速的患者，推薦在開始治療后的第6周進行第一次影像學(xué)評估，以便進行早期監(jiān)測。

5.2 如何處理ICIs治療過程中的腫瘤超進展

1）在ICIs治療前，需向患者說明發(fā)生超進展的風(fēng)險，以及預(yù)防、監(jiān)測和處理的方法，做到讓患者心中有數(shù)。

2）在ICIs治療中確定發(fā)生腫瘤超進展后，立即轉(zhuǎn)為解救治療，治療方案包括化療和靶向治療等，具體治療方案見復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移頭頸部鱗癌后線治療方案推薦。

6 如何評價ICIs治療過程中的療效

目前臨床上評價ICIs療效的標(biāo)準(zhǔn)已從2009年的免疫相關(guān)評價標(biāo)準(zhǔn)（immune-related response cri‐teria，irRC）更新為2013年的腫瘤免疫治療相關(guān)評價標(biāo)準(zhǔn)（immune-related response evaluation crite‐ria in solid tumors，irRECIST），再到2017年為了統(tǒng)一臨床研究中免疫治療療效的評價而更新的標(biāo)準(zhǔn)（modified response evaluation criteria in solid tu‐mours，iRECIST）[42-43]。但值得注意的是，最新的iRECIST仍然將RECIST 1.1作為主要的評價標(biāo)準(zhǔn)，而iRECIST僅作為RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)上發(fā)生疾病進展后用于區(qū)分是否為假性進展而進行的探索性評估標(biāo)準(zhǔn)，即是說，除了對ICIs治療過程中出現(xiàn)新病灶的管理和疾病進展原因的確認(rèn)外，其他iRE‐CIST的評估原則仍緊密地遵循RECIST 1.1。而如何根據(jù)RECIST 1.1或iRECIST的評價標(biāo)準(zhǔn)來更好地指導(dǎo)ICIs在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移頭頸部鱗癌中治療策略的制定仍然沒有統(tǒng)一的定論。雖然大部分對ICIs有效的患者表現(xiàn)為腫瘤消退，但也有少部分患者表現(xiàn)為假性進展。假性進展是指靶病灶在首次免疫治療后影像學(xué)評估時呈增長趨勢（或伴隨新發(fā)病灶出現(xiàn)），但在隨后的評估中靶病灶保持穩(wěn)定、縮小或消失的現(xiàn)象。研究[41-42]表明，1%～5%頭頸部鱗癌患者接受ICIs治療后會發(fā)生假性進展。因此，評估腫瘤病灶對ICIs的療效反應(yīng)，不能完全依據(jù)常規(guī)的RECIST評價標(biāo)準(zhǔn)進行，而應(yīng)該結(jié)合腫瘤病灶在ICIs治療過程中具體的生物學(xué)行為進行綜合評價。特別是在區(qū)分假性進展和超進展時，全面而準(zhǔn)確的評價顯得尤為重要。

1）推薦采用RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)作為療效評價依據(jù)，而iRECIST可作為鑒定腫瘤是否為確定性進展時的補充。

2）推薦ICIs治療期間，每3個月進行一次療效評價。頭頸部腫瘤患者需行血液學(xué)檢查（血常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)、心肌酶譜、甲狀腺功能等）及影像學(xué)評檢查［頭頸部增強核磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）、胸部平掃薄層計算機斷層掃描（computed tomography，CT）和腹部彩超等］，尤其需要重視首次基線評價，有條件或者必要時可行正電子發(fā)射計算機斷層顯像檢查，以作為后續(xù)療效評價的參考。

3）如ICIs治療過程中出現(xiàn)明確的病灶進展或嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)立即停止ICIs并及時處理；若出現(xiàn)臨床完全緩解，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，建議繼續(xù)接受治療至滿2年或出現(xiàn)進展；當(dāng)影像學(xué)檢查提示疾病為穩(wěn)定，但有向進展?fàn)顟B(tài)發(fā)展的跡象時，可繼續(xù)進行治療，直至下次評估證實為確定性進展時停止。

7 如何處理ICIs治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移頭頸部鱗癌的irAEs

相較于化療，ICIs導(dǎo)致的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險相對較低，但在各項臨床研究中均有報道，目前發(fā)現(xiàn)的irAEs包括免疫性肺炎、腸炎、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退、心肌炎、腎炎、肝炎等[9,13-14,16,18]。目前的研究表明，絕大多數(shù)irAEs發(fā)生在ICIs治療期間，但也有一些研究[18,29]發(fā)現(xiàn)免疫治療后的數(shù)月甚至數(shù)年內(nèi)，依然會有irAEs的發(fā)生。目前irAEs的評價標(biāo)準(zhǔn)采用的是2017年美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部公布的最新常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)5.0版本（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE-Version 5.0）。本共識就ICIs治療過程中常見的一些irAEs，如免疫性結(jié)腸炎、肝炎、肺炎、垂體炎、甲狀腺功能減退/亢進等的處理做出推薦。

推薦在開始ICIs治療后，每個月評估患者對治療的耐受性和不良反應(yīng)發(fā)生的情況，若患者有明顯不良反應(yīng)發(fā)生傾向，則需每周進行評價。常見的irAEs的具體處理推薦如下。

7.1 結(jié)腸炎

1級：腹瀉次數(shù)≤4次·d?1或無癥狀。處理措施；繼續(xù)使用ICIs；24～48 h內(nèi)密切隨訪，觀察病情變化；如果癥狀持續(xù)，可行糞便常規(guī)和血液學(xué)檢查；在急性腹瀉期間宜清淡飲食，可選用止瀉藥物，但如果感染性指標(biāo)呈陰性時，不建議使用。

2級：腹痛，大便有黏液或便血，腹瀉次數(shù)4～6次·d?1。處理措施：暫停使用ICIs；糞便常規(guī)和血液學(xué)檢查，可選擇C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率、糞便鈣蛋白、乳鐵蛋白、內(nèi)鏡檢查；如果僅出現(xiàn)腹瀉，先觀察2～3 d，如無改善，則使用強的松1 mg/kg/d（或等量的甲基強的松龍）；不建議使用止瀉藥物；如果出現(xiàn)腹瀉和結(jié)腸炎癥狀（中腹痛±便血），立即使用強的松1 mg/kg/d（或等量的甲基強的松龍），若48 h后仍無改善，則加量至2 mg/kg/d，若有改善，4～6周內(nèi)逐漸減少皮質(zhì)醇用量，當(dāng)減至10 mg·d-1且癥狀恢復(fù)≤1級恢復(fù)使用ICIs，如果恢復(fù)使用ICIs后出現(xiàn)2級結(jié)腸炎，則暫時停止ICIs，如出現(xiàn)3級結(jié)腸炎則永久停止ICIs。

3級/4級：排便習(xí)慣的改變，嚴(yán)重的腹痛，腹膜刺激征，腹瀉≥7次·d?1，可能危及生命。處理措施：3級：暫停使用ICIs，考慮住院治療，當(dāng)皮質(zhì)醇減至10 mg·d?1且癥狀恢復(fù)≤1級恢復(fù)使用ICIs；4級：永久停用ICIs。血液和糞便常規(guī)檢查、炎癥標(biāo)志物、影像學(xué)和內(nèi)鏡檢查；立即靜脈滴注強的松1～2 mg/kg/d（或等量的甲基強的松龍），如無改善，則加量至2 mg/kg/d；考慮其他抗炎藥，如英夫利昔單抗5 mg·kg?1。

7.2 肝炎

1級：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transami‐nase，AST）， 丙 氨 酸 轉(zhuǎn) 氨 酶 （alanine transami‐nase，ALT）>1～3 ULN，總膽紅素>1～1.5 ULN。處理措施：繼續(xù)使用ICIs；每周進行一次肝功能檢查，如穩(wěn)定，可減少檢查次數(shù)。

2級：AST，ALT>3和≤5 ULN，總膽紅素>1.5和≤3 ULN。處理措施：暫停使用ICIs；排除病毒性肝炎、自身免疫性疾病、膽道梗阻、新的轉(zhuǎn)移或血栓形成因素；開始使用強的松0.5～1 mg/kg/d（或等量的甲基強的松龍），4周內(nèi)逐漸減量，當(dāng)減至10 mg·d-1且癥狀恢復(fù)≤1級恢復(fù)使用ICIs。

3級/4級：AST，ALT>5 ULN，總膽紅素>3 ULN。處理措施：永久暫停ICIs；復(fù)查肝功能1～2 d 1次；開始使用強的松1～2 mg/kg/d（或等量的甲基強的松龍），如不好轉(zhuǎn)，加用麥考酚酯，如肝功能改善，4周內(nèi)逐漸減量；可考慮行肝臟活檢。

7.3 肺炎

1級：無癥狀。處理：繼續(xù)使用ICIs，每2～3 d自我監(jiān)測癥狀和氧飽和度，每3周復(fù)查一次CT。

2級：有發(fā)熱、咳嗽、胸痛或呼吸困難，日常勞作受限，需行干預(yù)。處理：暫停使用ICIs，考慮行支氣管鏡或支氣管肺泡灌洗檢查；開始使用激素，初始甲基強的松龍劑量1 mg/kg/d，持續(xù)使用2～3 d，如癥狀改善，則4周后緩慢減量。

3級/4級：上述癥狀嚴(yán)重，自理能力受限，需吸氧，甚至危及生命。處理：永久停用ICIs；重癥監(jiān)護室會診；行支氣管鏡或支氣管肺泡灌洗檢查；開始使用激素，初始時甲基強的松龍的使用劑量1～2 mg/kg/d，2～3 d后如有改善，則激素減量至1 mg/kg/d，并在8周后開始逐漸減量，如無改善，則加入英夫利昔單抗，環(huán)磷酰胺或霉酚酸酯。

7.4 垂體炎

分級：1級：無癥狀或癥狀輕微；2級：中度癥狀，需局部或非侵入性干預(yù)，日常勞作受限；3級：癥狀嚴(yán)重但不會立即危及生命，自理能力受限，需住院治療；4級：危及生命，急需干預(yù)。

處理措施：如果≥2級，則暫停使用ICIs，并開始激素替代治療，如中樞性腎上腺功能不全，氫化可的松10 mg·m?2，定期監(jiān)測激素水平以評估恢復(fù)情況；中樞性甲狀腺功能減退：甲狀腺激素（左旋甲狀腺素1 μg·kg?1），在開始使用甲狀腺激素后6～8周重復(fù)檢測甲狀腺功能，然后定期（3～6個月）評估恢復(fù)情況；中樞性性腺功能減退：2～3個月內(nèi)復(fù)查激素水平，并考慮雄激素或雌激素替代治療。對于嚴(yán)重或危及生命的癥狀，如腎上腺危象、嚴(yán)重頭痛、視野缺損，急性期使用大劑量激素（強的松1 mg/kg/d）（或等量的甲基強的松龍），4周后逐漸減量。

7.5 甲狀腺功能減退/亢進

分級：1級：無癥狀或癥狀輕微，不需干預(yù)；2級：中度癥狀，日常勞作受限，需行干預(yù)；3級：癥狀嚴(yán)重，自理能力受限，需住院治療；4級：危及生命，急需干預(yù)。

處理措施：如果≥3級，則暫停使用ICIs，癥狀緩解至2級及以下后可繼續(xù)使用ICIs。對于甲減患者，如≥2級，則需甲狀腺替代治療，年輕健康患者的初始劑量可為全劑量 （1.6 μg·kg?1），有心血管疾病的老年患者初始劑量應(yīng)減少至25～50 μg；6～8周重復(fù)監(jiān)測促甲狀腺激素（thyrotropin，TSH）和游離T4，以便調(diào)整TSH劑量，若TSH高于參考范圍，則增加12.5～25 μg。對于甲亢患者：一般有自限性，如果有癥狀，在血壓允許的情況可選用β受體阻滯劑 （如阿替洛爾25～50 mg·d?1），且密切監(jiān)測游離T4。

7.6 其他癥狀

1）類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎：發(fā)生率4%～10%，常見癥狀為關(guān)節(jié)疼痛，腫脹，晨僵持續(xù)約0.5 h，診斷免疫性關(guān)節(jié)炎比較困難，治療包括局部關(guān)節(jié)內(nèi)使用低劑量激素以及免疫抑制劑（如甲氨蝶呤和英夫利西單抗），中度以上患者需轉(zhuǎn)風(fēng)濕科治療。

2）心肌炎：發(fā)生率約1.14%，免疫性心肌炎存在高死亡風(fēng)險，致死率高達50%，臨床表現(xiàn)主要為胸痛、心律不齊、急性呼吸困難和（或）急性循環(huán)衰竭，接受ICIs治療的患者出現(xiàn)任何心功能不全或胸部不適的跡象都應(yīng)進行全面的心臟評估。此外，在開始使用ICIs治療前，建議進行基線心電圖檢查、血清肌鈣蛋白測定以及心臟超聲等檢查。確診為心肌炎的患者應(yīng)該盡早接受大劑量激素治療，并立刻終止ICIs治療。

3）神經(jīng)系統(tǒng)毒性：發(fā)生率3.8%～6.1%，常發(fā)生于開始治療的6周內(nèi)，主要表現(xiàn)為重癥肌無力、無菌性腦膜炎/腦炎、吉蘭-巴雷綜合征等，診斷時應(yīng)進行廣泛的診斷檢查，以排除感染性、代謝性、毒性并發(fā)癥、副腫瘤現(xiàn)象以及中樞神經(jīng)轉(zhuǎn)移的可能性。

4）血液系統(tǒng)毒性：較少見，主要表現(xiàn)為溶血性貧血、血栓性血小板減少性紫癜、獲得性血友病A、自身免疫性中性粒細(xì)胞減少癥和自身免疫性血小板減少癥等，需應(yīng)進行全面的臨床檢查，包括骨髓活檢、骨髓細(xì)胞學(xué)等檢查排除其他疾病。

8 總結(jié)

KEYNOTE-048研究結(jié)果奠定了帕博利珠單抗單藥或聯(lián)合化療方案在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移頭頸部鱗癌一線治療中的地位，以ICIs為基礎(chǔ)的綜合治療策略已經(jīng)成為復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移頭頸部鱗癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，而在亞洲人群中，復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移頭頸部鱗癌患者的ICIs治療策略仍需進一步探索。選擇理想的生物標(biāo)記物，如PD-L1表達水平、GEP、TMB、HPV狀態(tài)等，是篩選ICIs獲益患者的關(guān)鍵。區(qū)分ICIs治療過程中的假性進展和超進展是保證ICIs治療方案正確實施的重要因素。而在保證ICIs療效的同時，降低irAEs的發(fā)生并進行妥善處理是臨床醫(yī)生需要重視的問題。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。