李柯臻，車雨柔，楊曼，方曾怡，吳川，吳自飛，羅麗萍，賴昕，高明權，羅成，王衛(wèi)東

646000 四川 瀘州，西南醫(yī)科大學 臨床醫(yī)學院(李柯臻、方曾怡、王衛(wèi)東)；610041 成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學醫(yī)學院 放射治療中心(車雨柔、楊曼、吳川、吳自飛、賴昕、高明權、羅成、王衛(wèi)東),放射腫瘤學四川省重點實驗室(羅麗萍)

鼻咽癌是起源于鼻咽上皮的惡性腫瘤，在我國發(fā)病率為20/10萬～50/10萬[1]。隨著分子生物研究的不斷推進，現(xiàn)靶向治療成為腫瘤治療領域的研究熱點。據(jù)報道，表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)在鼻咽癌中的表達高于其他惡性腫瘤且與鼻咽癌的預后關系密切[2]。尼妥珠單抗(nimotuzumab,NTZ)和西妥昔單抗(cetuximab,CTX)都是經批準的抗EGFR單抗藥物。Mazorra Z等[3-5]研究表明EGFR單抗可提高患者近期療效及生活質量，但針對遠期療效，各研究報道不一致且存在爭議。因此，我們通過Meta分析研究現(xiàn)有文獻中，EGFR單抗聯(lián)合放化療在中晚期鼻咽癌患者中的遠期預后，系統(tǒng)性評價療效，為臨床診治提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入及排除標準

考慮到臨床中影響因素較多，很難做到完全隨機研究，故本次研究類型為隨機對照試驗(randomized controlled trail,RCT)、半隨機對照研究(controlled clinical trail,CCT)或回顧性研究，無論是否采取盲法和分配隱藏，語種不限。

研究對象：1)病理和影像證實為鼻咽鱗狀細胞癌的初診患者；2)經AJCC標準或UICC分期標準分為 II-IVb 期，性別及年齡不限；3)血液學檢查、肝腎功能指標基本正常且無合并嚴重心肺疾病；4)隨訪時間≥3年且為計數(shù)資料。

排除標準：1)曾行手術、放化療或靶向治療；2)肝腎功、血常規(guī)明顯異常者或存在嚴重并發(fā)癥；3)無隨訪時間或隨訪時間<3年；4)研究數(shù)據(jù)不完整；5)綜述、會議報道及病案報道。

1.2 檢索策略

1.2.1 資料來源 通過計算機檢索 Pubmed、the Cochrane Library、Embase、CNKI、萬方、CBM及VIP數(shù)據(jù)庫。此外，借助手工檢索收集未正式發(fā)表的學位論文、專題論文及相關的報告等。檢索時限為從建庫至2021年1月。

1.2.2 檢索方式 中文檢索詞為鼻咽癌、鼻咽腫瘤、鼻癌，靶向(泰欣生、尼妥珠單抗、西妥昔單抗、愛必妥)，放化療；英文檢索詞為nasopharyngeal carcinoma、carcinoma of nasopharynx、nasopharyngeal carcinomas、nasopharynx carcinoma、target、nimotuzumab、cetuximab、c225、h-R3、chemoradiotherapy。以Embase為例，檢索策略見圖1。

圖1 檢索策略

1.3 文獻篩選

所檢索到的文獻，由多名研究者通過閱讀題錄及摘要，初步篩選出符合標準的文獻。若遇到無法通過題錄和摘要判斷是否符合納入標準的文獻，行全文閱讀，決定最終納入文獻。若存在意見不合，由多方探討定奪。提取內容包括：作者、發(fā)表時間、研究類型、疾病分期、病例組和對照組的樣本量、性別比、治療方案、結局指標的觀察時長等。

1.4 納入文獻的質量評價

本次納入文獻類型為RCT和回顧性研究。RCT研究可根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊RCT偏倚風險評估工具對納入研究的偏倚風險進行評價。回顧性研究的方法學質量評價可采用the Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表進行評價。

1.5 統(tǒng)計學分析

本研究采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.4版軟件對納入指標進行Meta分析。各研究異質性采用卡方檢驗，檢驗水準α=0.1。當P>0.10且I2<50%時，說明同質性較好，采用固定效應模型；當P<0.10且I2>50%時，說明異質性較大，采用隨機效應模型并分析異質性來源。通過“漏洞圖”分析潛在的偏移風險。

2 結 果

2.1 納入文獻基本信息及偏倚風險評價

按上述檢索策略共獲得文獻624篇。其中，Pubmed 檢索到53篇、Embase檢索到73篇、The Cochrane Library檢索到17篇、CNKI檢索到188篇、萬方檢索到140篇、維普檢索到74篇及CBM檢索到79篇，去重后得文獻334篇，經逐層篩選，共23篇文獻符合要求[6-28]。其中，F(xiàn)u等[19]未提及鼻咽癌分期標準，但樣本量較大且為隨機對照研究，故納入本次研究；最終共有23文獻納入本研究，文獻篩選流程及結果見圖2。

圖2 文獻篩選流程

23篇文獻中，RCT研究為8篇，病例對照為15篇。納入文獻基本信息見表1，偏倚風險條圖和NOS質量評價結果分別見圖3和表2。

表1 納入文獻的基本信息

表2 回顧性研究質量評價結果

圖3 納入文獻的偏移風險條圖

2.2 Mata分析結果

2.2.1 3年總生存率(overall survival,OS) 納入文獻16篇[7、9-12、15-21、23、26-28]，共計2 958名患者，各研究間同質性較好，采取固定效應模型分析。其結果提示：在3年OS上，兩組有統(tǒng)計學差異[OR=2.07, 95%CI(1.53～2.81),P<0.001](圖4)。按化學治療方式不同，將3年OS分為2個亞組進行分析，A組為誘導化療(IC)±同步放化療(concurrent chemoradiotherapy,CCRT)；B組為IC。結果提示，A組有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，而B組P值為0.29(圖5)。

圖4 3年OS森林圖

圖5 3年OS亞組森林圖

2.2.2 3年無進展生存率(progression free survival,PFS) 納入文獻9篇[7、9、11、14、15、20、21、24、26]，共計1 207名患者，各研究間異質性無統(tǒng)計學意義(P=0.67,I2=0%)，采取固定效應模型分析。其結果提示：在3年PFS上，兩組無統(tǒng)計學差異[OR=1.25, 95%CI(0.90～1.75),P=0.18](圖6)。

2.2.3 3年無遠處轉移生存率(distant metastasis free survival,DMFS) 納入文獻10篇[7、10、12-14、17-19、21、28]，共計2 440名患者，各研究間異質性無統(tǒng)計學意義(P=0.81,I2=0%)，采取固定效應模型分析。其結果提示，在3年DMFS上，兩組有統(tǒng)計學差異[OR=1.60, 95%CI(1.19～2.14),P=0.002](圖6)。

圖6 3年預后觀察指標的森林圖

2.2.4 5年OS 納入文獻7篇[6、8、13、22、24-26]，共計1657名患者，各研究間異質性有統(tǒng)計學意義(P=0.004,I2=69%)，異質性較大，采取隨機效應模型分析。其結果提示，在5年OS上，兩組無統(tǒng)計學差異[OR=1.56, 95%CI(0.80～3.05),P=0.19](圖7)。按化學治療方式不同，5年OS分為2個亞組進行分析，A組化療模式為IC±CCRT；B組為IC。結果提示，A組P值為0.009。而B組無統(tǒng)計學意義，P值為0.68(圖8)。

圖7 5年OS森林圖

圖8 5年OS亞組森林圖

2.2.5 5年PFS 納入文獻5篇[6、8、22、25、26]，共計1 279名患者，各研究間異質性無統(tǒng)計學意義(P=0.05,I2=59%)，采取固定效應模型分析。其結果提示，在5年PFS上，兩組無統(tǒng)計學差異[OR=1.07, 95%CI(0.80～1.44),P=0.63](圖9)。

2.2.6 5年DMFS 納入文獻4篇[6、8、13、22]，共計1 255名患者，各研究間異質性無統(tǒng)計學意義(P=0.63,I2=0%)，采取固定效應模型分析。其結果提示，在5年DMFS上，兩組有統(tǒng)計學差異[OR=3.22, 95%CI(2.00～5.17),P<0.001](圖9)。

圖9 5年預后觀察指標的森林圖

2.3 敏感性分析

逐一剔除各研究，觀察其研究的合并效應量后發(fā)現(xiàn)，在5年總生存率分析中，將Li HM[25]的研究剔除后，各研究間無統(tǒng)計學異質性(P=0.11,I2=45%)，采用固定效應模型，其結果有統(tǒng)計學意義[OR=1.97, 95%CI(1.14～3.43),P=0.02]。在5年無進展生存率分析中，將Li等[25]的研究剔除后，各研究間無統(tǒng)計學異質性(P=0.65,I2=0%)，其結果仍無統(tǒng)計學意義[OR=1.26, 95%CI(0.92～1.72),P=0.15]。Li等[25]的研究其異質性較大的原因可能與該研究為回顧性研究，樣本量較少，治療方式上采用放療聯(lián)合靶向治療。余下研究剔除某項研究后的合并效應量和未剔除時的合并效應量相近。

2.4 發(fā)表偏倚分析

基于5年預后觀察指標，對納入文獻進行發(fā)表偏倚性分析。由圖可知，圖形基本呈對稱狀分布，表明該研究結果存在發(fā)表偏倚的可能性較小(圖10)。

3 討 論

鼻咽癌常伴有頸部淋巴結和其他部位轉移，通常采用化療聯(lián)合放療的綜合治療。Arnaud等[29]納入1 206位患者行數(shù)據(jù)薈萃分析后,表明誘導化療聯(lián)合同步放化療可提高局部晚期鼻咽癌患者OS和PFS。EGFR在促進細胞增殖、保護細胞、凋亡介導分化等方面具有重要作用。有研究認為，EGFR可作為預測遠處轉移風險的生物標志物[30]。有學者認為，對EGFR過度表達的治療可調節(jié)細胞對輻射的抵抗力，提高腫瘤對輻射的反應[31]。彭月等[32]通過文獻匯總分析后，表明同步放化療聯(lián)合尼妥珠單抗與放化療相比，療效顯著且毒性作用小。呂志倩等[33]進行的隨機對照研究表明，與放化療相比，同步放化療聯(lián)合EGFR單抗總有效率為93.9%，提高了23.3%(P<0.05)；相關不良反應發(fā)生率為26.7%，降低了3.6%(P>0.05)；病死率為6.7%，降低了16.6%(P<0.05)。EGFR單抗聯(lián)合同步放化療治療晚期鼻咽癌近期療效顯著且副作用較輕。但這些研究的樣本量較小，各研究預后指標選取不同，因此本研究采用Meta分析研究EGFR單抗聯(lián)合放化療相比于同步放化療治療中晚期鼻咽癌遠期療效是否有差異。

目前已有許多研究評估了西妥昔單抗在治療局部晚期鼻咽癌的毒性及療效，但結果不一致。Iqbal等[34]通過文獻分析對西妥昔單抗在治療鼻咽癌上進行系統(tǒng)性評價，認為西妥昔單抗聯(lián)合放化療與傳統(tǒng)標準治療方案相比無差異，并且有毒性增加風險。Ma等[35]在一項II期臨床試驗中指出西妥昔單抗聯(lián)合放化療的副作用發(fā)生率高但可逆，其提高了遠期預后。關于尼妥珠單抗的報道眾多，其結論不一致，You等人[12]通過文獻回顧后，認為尼妥珠單抗嚴重血液毒性反應更常見，在遠期生存率及無轉移生存率上未見明顯差異。He[27]等人通過隨機對照研究后，認為尼妥珠單抗聯(lián)合同步放化療治療中晚期鼻咽癌與同步放化療的療效相近，但可以降低副作用的發(fā)生率。

本研究共納入23篇隨機對照和病例對照研究，所納入文獻進行嚴格篩選，納入文獻資料完整，無回憶性偏倚存在，本次研究主要對3、5年OS、PFS及其DMFS進行分析。其結果顯示，EGFR單抗聯(lián)合放化療在3年OS、3年DMFS、5年DMFS上顯著優(yōu)于放化療(P<0.05)；但在3年PFS、5年OS、5年PFS無明顯差異(P>0.05)。在3、5年OS中，考慮到化療方式的不同影響分析結果，于是按是否同步放化療，分為2組進行分析得出EGFR單抗聯(lián)合CCRT±IC在3年、5年OS上顯著優(yōu)于放化療；EGFR聯(lián)合IC在3年、5年OS上與放化療相比未見明顯差異。納入文獻所用靶向藥時間均為放療同步時開始使用，故未進行靶向藥用藥時間分析。在鼻咽癌治療方式上II期與III～IVB期差別較大，部分文獻[12、24、25、28]中包含II期，在3、5年OS中剔除此文獻進行分析，3年OS的P值<0.001,5年OS的P值為0.007，表明III-IVB期放化療時應用靶向治療可明顯提高患者生存率。由于所納入文獻部分未描述藥物遠期不良反應對生活質量的影響，故不進行單獨分析。此次研究的創(chuàng)新性在于文獻納入較多并對異質性進行亞組分析和敏感性分析，減少異質性來源，增加結果可靠性。

本研究仍有一定的局限性：1)納入文獻類型不一，部分為非隨機對照研究，文獻總體質量不高，個別文獻未提及盲法和分配隱藏；2)無法得到每個研究個體的具體數(shù)據(jù)，個別數(shù)據(jù)可能存在發(fā)表偏倚；3)僅從遠期生存率分析預后，未提及遠期不良反應對生活質量的影響；4)各研究之間化療方案不同及放射劑量的差異。由于納入研究中各化療方式和方案的選擇不同導致異質性差異大。本研究進行了異質性分析，剔除1篇影響誘導化療聯(lián)合EGFR單抗的文獻后，其I2值明顯減少，可見EGFR療效與放化療治療模式不同有關，故將納入文獻按治療方式不同進行分析，其結果表明同步放化療聯(lián)合EGFR單抗或誘導+同步放化療聯(lián)合EGFR單抗可提高總生存率，而誘導化療聯(lián)合EGFR單抗未能提高總生存率。

綜上所述，EGFR聯(lián)合誘導±同步放化療可提高II～IVb期鼻咽癌遠期預后，EGFR單抗聯(lián)合放療雖未能提高遠期預后，但與同步放化療療效無明顯差異，可作為不能耐受化療患者的新選擇。上述結論仍需要更多前瞻性，多中心，大樣本的隨機對照試驗和更長的隨訪來論證。

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