袁夢(mèng)琪 李東富 楊慧君 龍春歡

急性肺栓塞(acute pulmonary embolism，APE)是由各種栓子阻塞肺動(dòng)脈或其分支而引發(fā)肺循環(huán)障礙的臨床病理生理綜合征[1，2]，在我國具有較高的發(fā)病率、較高的病死率及較高的致殘率[3]。當(dāng)前確診APE的主要方法是放射學(xué)檢查[4]，而這些檢查費(fèi)用較貴且需要專業(yè)人員操作，由于基層醫(yī)院條件有限，難以在臨床中普遍應(yīng)用[5]。血管內(nèi)皮損傷、血流狀態(tài)改變、血液凝固性的增加是血栓形成的基本條件。目前研究表明靜脈血栓的形成與炎癥有關(guān)，炎癥不僅會(huì)引起內(nèi)皮的損傷，而且可以通過增加促凝劑、抑制抗凝途徑及纖維蛋白溶解活性影響血液的血流狀態(tài)和凝固性[6]。因此炎性標(biāo)志物對(duì)血栓相關(guān)性疾病的診治和預(yù)后評(píng)估具有重要意義。已有的研究表明，淋巴-單核細(xì)胞比值(lymphocyte-monocyte ratio，LMR)是炎性反應(yīng)及內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的標(biāo)志物，并且單核細(xì)胞計(jì)數(shù)升高和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低對(duì)各種疾病的預(yù)后有著負(fù)面影響[7]。但筆者發(fā)現(xiàn)對(duì)于LMR在APE患者預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值研究較少，故本文旨在探索NLR、PLR、LMR與APE患者預(yù)后的相關(guān)性及LMR對(duì)APE患者住院死亡率的預(yù)后價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年1月至2019年12月于我院住院治療的APE患者252例，其中男135例，女117例。其中既往因骨折等創(chuàng)傷行手術(shù)治療而臥床76例(30.2%)，吸煙35例(13.9%)，肥胖28例(11.1%)，惡性腫瘤23例(9.1%)。入院時(shí)表現(xiàn)為呼吸困難及呼吸急促226例(89.68%)，胸痛134例(53.17%)，心悸和心動(dòng)過速79例(31.34%)，發(fā)紺64例(25.39%)，咳嗽58例(23.01%)，暈厥46例(18.25%)，Homans征39例(15.47%)，煩躁不安/驚恐/瀕死感18例(7.14%)，咯血16例(6.34%)，發(fā)熱13例(5.15%)；入院前臨床癥狀平均持續(xù)時(shí)間(5.26±7.32)d。根據(jù)肺栓塞患者預(yù)后將其分為幸存組(n=220)及死亡組(n=32)。倫理委員會(huì)批準(zhǔn)了這項(xiàng)研究，由于該研究屬于回顧性研究，故未獲得患者的知情同意。

1.2 入選與排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2015年由中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制定的《急性肺栓塞診斷與治療中國專家共識(shí)》。(2)具備2010年1月1日至2019年12月1日CTPA 確診影像學(xué)資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有肺栓塞病史；(2)因肺栓塞二次入院且發(fā)病時(shí)間>1 周；(3)病史資料不全；(4)患者潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、血管炎、惡性腫瘤等慢性疾病患者；(5)有活動(dòng)性感染癥狀和體征的患者；(6)未經(jīng)石家莊市人民醫(yī)院 CTPA 檢查的肺栓塞患者。

1.3 方法 研究對(duì)象252例中無典型肺栓塞三聯(lián)征(呼吸困難、胸痛、咯血)且無法確定具體發(fā)病時(shí)間的患者。采集其入院后第一時(shí)間血細(xì)胞水平、D-二聚體、血?dú)夥治?；有典型癥狀的患者，采集其發(fā)病24 h內(nèi)血標(biāo)本進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)。血液樣本被提取到標(biāo)準(zhǔn)的含有EDTA的試管中。為了避免EDTA隨時(shí)間引起的血小板腫脹，測量均在采血后1 h內(nèi)完成。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)和血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)分別用絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)除以絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)計(jì)算。淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞的比值(LMR)值用絕對(duì)淋巴細(xì)胞數(shù)除以絕對(duì)單核細(xì)胞數(shù)計(jì)算。出現(xiàn)休克或者持續(xù)性低血壓患者接受溶栓和普通肝素治療，無休克或者持續(xù)性低血壓給予低分子肝素和華法林治療。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床資料比較 2組患者性別比、年齡及入院時(shí)血紅蛋白水平、pH值和血小板計(jì)數(shù)等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組收縮壓、舒張壓、心率、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、D-二聚體水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。死亡組NLR值明顯高于幸存組(P<0.001)。死亡組的PLR值高于幸存組(P<0.05)。研究的主要終點(diǎn)參數(shù)而言，死亡組的LMR值明顯低于幸存組(P<0.001)。 見表1。

表1 幸存組和死亡組臨床資料比較

2.2 2組患者治療方式 2組總體治療方式差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但溶栓+普通肝素在死亡組的使用高于幸存組(P<0.05)。見表2。

2.3 2組合并癥比較 2組患者入院時(shí)高血壓、慢性阻塞性肺疾病、心力衰竭、深靜脈血栓形成情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表2 2組患者治療方式 例(%)

2.4 2組評(píng)分比較 2組Wells和Geneva評(píng)分死亡組顯著高于幸存組(P<0.001)。見表4。

表3 2組患者合并癥比較 例(%)

2.5 住院死亡率的單變量和多變量Cox回歸分析 多變量Cox回歸分析表明，低LMR水平和sPESI>2與住院死亡率增加相關(guān)。([HR]:0.201; 95% CI:0.113～0.386;P:0.001，[HR]:0.221; 95% CI:0.019～3.234;P:0.007)。見表5。

表4 2組評(píng)分比較 例(%)

表5 住院死亡率的單變量和多變量Cox回歸分析

2.6 2組患者住院病死率的Logistic多因素回歸分析 sPESI、NLR、LMR是APE患者住院死亡率的獨(dú)立預(yù)測因素，納入多因素分析后PLR不再是急性肺栓塞患者住院死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子。見表6。

表6 住院死亡率logistic非條件多因素回歸分析

3 討論

APE是心肺系統(tǒng)中常見的、死亡率較高的疾病，雖然診斷和治療方法在不斷改進(jìn)，但APE的死亡率仍然較高(8%～30%)[7]。及時(shí)準(zhǔn)確的診斷、評(píng)估和治療對(duì)APE患者的良好預(yù)后至關(guān)重要。然而有一部分患者由于血栓的位置和負(fù)荷的原因在疾病初期沒有癥狀[8]，導(dǎo)致在早期診斷中出現(xiàn)漏診。此外，目前診斷PE的主要方法是放射學(xué)檢查，費(fèi)用較貴、耗時(shí)且需要專業(yè)人員操作，并可能導(dǎo)致延誤診斷。因此，研究易于應(yīng)用且廉價(jià)可靠的預(yù)后評(píng)估指標(biāo)非常必要。新的生物標(biāo)志物能夠快速簡單獲得，成為近年來研究的熱點(diǎn)。

炎癥和內(nèi)皮損傷在肺栓塞的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)在APE患者的肺組織內(nèi)可見氧化應(yīng)激、再灌注損傷和氧自由基的增加[9]。Billie等[10]發(fā)現(xiàn)在APE患者中髓過氧化物酶和氧自由基水平均升高。Keyu等[11]觀察到IL-6水平的升高與APE患者的死亡率相關(guān)。此外，Efstathios等[12]研究表明，在對(duì)患者和醫(yī)院相關(guān)混雜因素進(jìn)行調(diào)整后，白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高(>9.83×109/L)的APE患者30 d死亡率顯著升高。Kaya等[13]還發(fā)現(xiàn)，可溶性CD40的配體在APE患者中升高，而CD40的配體是血管血栓形成以及炎性反應(yīng)的重要指標(biāo)，由此說明急性炎癥在APE發(fā)生過程中發(fā)揮著作用。Kundi等[14]的研究表明，高水平的PLR與APE患者的高死亡率具有獨(dú)立相關(guān)性。

目前的研究已經(jīng)證實(shí)炎癥是肺栓塞與血液學(xué)參數(shù)之間關(guān)聯(lián)的主要機(jī)制。炎癥在血栓形成和PE的病理生理過程中起非常關(guān)鍵作用[15]，不同血液學(xué)參數(shù)的預(yù)后價(jià)值與PE患者的炎癥狀態(tài)相關(guān)。Marula等[16]發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板是PE患者有用的預(yù)后評(píng)估指標(biāo)。不同的白細(xì)胞類型(包括中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞)都與炎癥相關(guān)，而LMR、NLR和PLR結(jié)合了兩種獨(dú)立的炎性標(biāo)志物，所以在PE預(yù)后評(píng)估中更加準(zhǔn)確。此外，有研究表明出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)升高和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低的患者心血管死亡率更高[17]。Karata等[18]研究203例PE患者入院時(shí)血細(xì)胞參數(shù)的預(yù)后價(jià)值，發(fā)現(xiàn)NLR和PLR是PE患者短期和長期死亡的獨(dú)立預(yù)后因素，表明NLR具有更好的預(yù)測價(jià)值。Ma等[19]研究表明NLR可以作為APE患者30 d死亡率的預(yù)測因子。在最近的另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)NLR和平均血小板體積(MPV)在急性靜脈血栓栓塞的早期診斷中有著重要作用[20]。Telo等[21]研究顯示PE高危患者PLR和NLR升高，PLR可能對(duì)預(yù)測3個(gè)月的死亡率有預(yù)后價(jià)值，而NLR可能對(duì)住院和3個(gè)月的總死亡率有預(yù)后價(jià)值。本研究中，PLR在死亡組升高，但是多因素分析后其相關(guān)性降低，說明在單變量分析中的預(yù)后因素可能不能夠作為住院死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子。

目前關(guān)于APE患者入院時(shí)LMR水平與住院死亡率之間關(guān)系的研究國內(nèi)外報(bào)道較少。最近，LMR作為一種新的炎性標(biāo)志物，可以很容易地從血細(xì)胞計(jì)數(shù)中計(jì)算出來。Hutterer等[22]研究表明，LMR是全身炎性反應(yīng)的指標(biāo)，并且是多種類型惡性腫瘤潛在的預(yù)后因素。LMR還與周圍動(dòng)脈疾病、冠狀動(dòng)脈性疾病等血管疾病有關(guān)[23]。淋巴細(xì)胞減少與急性心肌梗死后的不良預(yù)后和并發(fā)癥有關(guān)[24]。單核細(xì)胞作為白細(xì)胞的一個(gè)亞群在炎癥過程中起著重要作用[25]。細(xì)胞因子和一些蛋白分子，如單核細(xì)胞趨化蛋白-1、干擾素誘導(dǎo)蛋白、白介素-8可促使單核細(xì)胞向血管壁遷移，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，影響一氧化氮、內(nèi)皮素-1和平滑肌細(xì)胞增殖[26]。根據(jù)這些研究，LMR可能與炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化過程密切相關(guān)[26]。本研究旨在確定LMR在預(yù)測APE患者住院死亡率方面的效用。

綜上所述，NLR、PLR、LMR與APE患者預(yù)后相關(guān)，較低的LMR與APE患者住院死亡率相關(guān)，基于目前的研究結(jié)果，我們認(rèn)為LMR可以作為APE患者住院死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子，在臨床常規(guī)中作為一種容易獲得且廉價(jià)的標(biāo)志物。